DISCUSSIONE

Totale 21 (63,6) 43 (52,4) 0,2742 IX. DISCUSSIONE

54 Il tumore colorettale (CRC) rappresenta la terza neoplasia più diffusa nel sesso maschile (746.000 casi/ anno, 10.0% del totale) e la seconda in quello femminile (614.000 casi/ anno, 9.2% del totale) a livello mondiale¹³⁰. Circa il 4,7% della popolazione sarà destinata ad una diagnosi di CRC nel corso della propria vita: ad esempio, un sessantenne uomo ad oggi ha un rischio stimato di sviluppare CRC nei prossimi 10 anni di 1,26%, un settantenne di 1,96%¹³¹.

L’invecchiamento della popolazione costituisce una questione di primario interesse nella nostra società. In Italia, l’attesa di vita alla nascita è stata nel 2011 di 79,4 anni per gli uomini e 84,5 per le donne, mentre la speranza di vita a 65 anni, ovvero il numero di anni che in media una persona di quell’età ha ancora da vivere, è di 18,4 per gli uomini e 21,9 per le donne, senza sostanziali differenze geografiche¹³².

Da queste considerazioni si può dedurre come la quota di pazienti anziani affetti da CRC sia in continuo aumento, considerando altresì che le neoplasie colorettali toccano il loro picco di incidenza tra la settima e l’ottava decade di vita.

La chirurgia gioca un ruolo pivotale nel trattamento di CRC, ma l’età avanzata costutisce un indicatore indipendente di morbi-mortalità post-operatoria secondo diversi autori¹³³¹³⁴.

Il trattamento chirurgico rappresenta una sfida per questo gruppo di pazienti, in virtù della loro fragilità causata da ridotte riserve fisiologiche e frequenti comorbidit๳⁵¹³⁶.

La chirurgia laparoscopica colorettale ha dimostrato, con livelli di evidenza 1A, esiti a breve termine superiori rispetto alle tecniche tradizionali, in virtù di una sostanziale riduzione del trauma chirurgico e della conseguente risposta immuno-mediata post-operatoria. Ciò è da attribuirsi alla minore manipolazione ed esposizione atmosferica dei visceri che, unitamente a perdite ematiche intra-operatorie ridotte, caratterizzano la chirurgia mininvasiva¹³⁷.

L’espressione monocitaria del recettore DR dell’antigene leucocitario umano (HLA-DR) persiste elevato dopo chirurgia laparoscopica colorettale rispetto alla chirurgia tradizionale¹³⁸, così come i dosaggi seriati di proteina C-reattiva ed interleukina-6 risultano più bassi nelle 48 ore successive ad un intervento laparoscopico, indicando complessivamente una migliore risposta dell’organismo al trauma chirurgico.

55 L’analisi degli esiti a lungo termine dopo LCS ha poi evidenziato risultati oncologici sostanzialmente sovrapponibili alla chirurgia tradizionale, conferendo alla metodica una validazione definitiva per il trattamento mininvasivo dei tumori del colon e, più recentemente, di quello del retto^{62 63 64 66 92}.

Nonostante questi risultati, LCS nel paziente anziano risulta ancora meno diffusa che nel corrispettivo paziente giovane, in virtù di alcune considerazioni che ne limitano l’indicazione.

Il lay-out della chirurgia laparoscopica potrebbe influenzare, per tempi operatori prolungati, una riduzione dell’output cardiaco ed un aumento del rischio di atelettasia post-operatoria¹³⁹.

In realtà si è altresì dimostrato come lo pneumoperitoneo o i decubiti prolungati del lettino operatorio non determinino significative problematiche intra- o post-operatorie nei pazienti sopra 70 anni, a patto di un adeguato monitoraggio e gestione anestesiologica¹⁴⁰. Già 10 anni fa le raccomandazione dell’European Association for Endoscopic Surgery (EAES) sottolineavano come, nel paziente con funzione cardio-polmonare ridotta, l’intervento laparoscopico non fosse controindicato, se non per precise indicazioni anestesiologiche pre- o intra-operatorie, raccomandando di mantenere livelli di pneumoperitoneo non superiori a 12-mmHg per questa tipologia di pazienti (Grado di Raccomandazione B)¹⁴¹.

La percentuale di pazienti anziani inclusi nei trials ad oggi pubblicati su LCS risulta limitata. Su 52 protocolli di studio ad oggi disponibili, il 44% esclude il paziente anziano semplicemente in virtù dell’età o delle comorbidità. Nell’86% dei trials, l’età media dei partecipanti è ben al di sotto dei 70 anni, senza specifica di comorbidità concomitanti¹⁴².

Anche nella pratica clinica vi sono alcune limitazioni correlate all’anagrafe. Un’analisi population-based olandese su oltre 33.000 pazienti ha evidenziato come il tasso di interventi laparoscopici per tumore colorettale, pur essendo in netto aumento in quella nazione, tuttavia registri ancora differenze di diffusione statisticamente significative tra pazienti sopra e sotto i 75 anni (40,3 versus 49,2%)¹⁴³.

Da qui la necessità di chiarire l’efficacia di LCS nella popolazione anziana, i cui risultati sono riportati nelle Tabelle 18 e 19, rispettivamente come esiti di LCS nel paziente anziano versus giovane ed esiti di LCS versus chirurgia open nel paziente anziano.

56 Tabella 18: Chirurgia laparoscopica colorettale nel paziente anziano versus paziente giovane

Autore Anno N Età Morbidità (%) Mortalità (%)

Degenza (gg) Tipo di chirurgia Tasso di conversione (%) Reissman¹⁵⁷ 1996 LCS 36 <60 8,0 11,0 0 5,2 LCS 36 >60 11,0 14,0 0 6,5 Schwandner¹⁵⁶ 1999 LCS 65 <50 3,1 4,6 // 11,5 LCS 138 50-70 9,4 10,1 // 13,3 LCS 95 >70 7,4 9,5 // 17,2 Yamamoto¹⁵⁸ 2003 LCS 34 <60 0 23,5 0 9,0 LCS 17 >80 0 11,7 0 10,0 Chautard¹⁵⁹ 2008 LCS 103 <70 16,0 27,0 0 10±9 LCS 75 >70 21,0 32,0 0 11±8 Tan¹⁴⁴ 2011 LCS 379 <70 8,0 13,0 0,3 // LCS 91 >75 7,0 15,0 3,0 // Roscio¹⁴⁵ 2011 LCS 101 <70 2,0 3,8 0 8,1±2,8 LCS 58 >70 1,7 3,4 1,7 10,8±6,6 Jeong¹⁶¹ 2013 LCS 824 <75 // 6,2 0 // LCS 92 >75 // 12,0 0 // Keller¹⁶⁰ 2013 LCS 302 <70 // 12,6 0 // LCS 153 >70 // 16,9 0 //

LCS Chirurgia laparoscopica colorettale

Tabella 19: Chirurgia colorettale laparoscopica versus open nel paziente anziano

Autore Anno N Età Morbidità (%) Mortalità (%) Degenza (gg)

Tipo di chirurgia Tasso di conversione (%)

57 Steward¹⁶² 1999 LCS 42 >80 11,9 16,6 7,1 9,0 OCS 35 >80 42,8 11,4 17,0 Delgado¹⁴⁶ 2000 LCS 70 <70 11,4 11,4 0 5±2 OCS 59 <70 20,3 0 7±3 LCS 59 >70 16,9 10,0 1,6 6±2 OCS 67 >70 31,3 0 7±3 Stocchi¹⁴⁷ 2000 LCS 42 >75 14,3 14,3 0 6,5 OCS 42 >75 33,3 0 10,2 Law¹⁴⁸ 2002 LCS 65 >70 12,3 27,7 1,5 7,0 OCS 89 >70 37,0 5,6 9,0 Senagore¹⁴⁹ 2003 LCS 181 <60 // 10,5 3,9±5,9 OCS 122 <60 13,1 6,1±3,0 LCS 50 >70 // 16,0 4,2±3,0 OCS 123 >70 37,4 9,3±7,6 Sklow¹⁵⁰ 2003 LCS 38 <75 16,0 29,0 6,7 OCS 38 <75 37,0 7,7 LCS 39 >75 8,0 31,0 2,6 3,9 OCS 39 >75 31,0 4,9 Vignali¹⁵¹ 2005 LCS 61 >80 6,1 21,5 1,6 // OCS 61 >80 31,1 3,2 // Feng¹⁵² 2006 LCS 51 >70 3,9 17,6 0 // OCS 102 >70 37,3 1,9 // Lian¹⁶³ 2010 LCS 97 >80 14,4 // 5,2 6,0 OCS 97 >80 // 5,2 7,0 She¹⁵³ 2013 LCS 189 >75 4,8 20,6 0,5 5,0 OCS 245 >75 28,6 4,0 7,0 Mukai¹⁶⁴ 2014 LCS 44 >85 0 13,6 0 14,7 OCS 37 >85 27,0 0 21,7 Nakamura¹⁶⁵ 2014 LCS 34 >85 // 18,0 0 10,0 OCS 46 >85 // 30,0 0 19,0

LCS Chirurgia laparoscopica colorettale OCS Chirurgia open colorettale

Il concetto di paziente anziano è difficilmente definibile a livello globale, ed anche nei paesi sviluppati mostra sovente differenze marcate. Convenzionalmente la letteratura recente indica in

58 70 anni il cut-off anagrafico per determinare questo limite, sebbene non sia stata ancora raggiunta una definizione condivisa.

La maggior parte degli autori confrontano la chirurgia laparoscopica con quella tradizionale oltre un certo limite anagrafico, variabile tra i 65 e gli 85 anni. Tuttavia, questo tipo di comparazione può evidenziare bias di selezione, quando non sono ben esplicitati i criteri di scelta di una metodica rispetto all’altra¹⁵⁴, oppure quando la pregressa chirurgia addominale o una neoplasia localmente avanzata costituiscono criteri di esclusione dalla coorte laparoscopica¹⁵⁵.

Pochi lavori comparano gli esiti della LCS nel paziente giovane ed in quello anziano. Tuttavia nel studio di Schwandner et al le due coorti non risultano comparabili in termini di tipologia delle procedure chirurgiche¹⁵⁶, mentre Reissman et coll utilizzano un cut-off anagrafico troppo precoce a 60 anni¹⁵⁷.

Lo studio di Yamamoto et al risulta metodologicamente corretto, sebbene l’esiguità della popolazione considerata ne indebolisca la significatività statistica¹⁵⁸, Quelli da parte di Chautard et coll ¹⁵⁹ e Keller et al¹⁶⁰, con cut-off a 70 anni, dimostrano outcomes sostanzialmente sovrapponibili tra pazienti giovani ed anziani sottoposti a LCS, sebbene il secondo includa anche pazienti differiti ad intervento per patologia benigna per il 60% dei pazienti giovani ed il 40% di quelli anziani. La ricerca di Jeong et al invece, con limite anagrafico a 75 anni, mostra un tasso di complicanze significativamente maggiore nei pazienti anziani (12% versus 6,2%) e dunque conclude che l’età rappresenta un fattore predittivo indipendente di morbilità post-operatoria¹⁶¹.

Rari sono i contributi che prendono in considerazione il paziente grande anziano, ovvero quello sopra 80 anni di età. Steward et coll e Lian et al da una parte, Mukai et coll e Nakamura et al dall’altra, hanno comparato LCS e chirurgia open con cut-off rispettivamente a 80 ed 85 anni, evidenziando concordemente risultati significativi in termini di degenza e morbi-mortalità post-operatorie a favore della scelta laparoscopica^{162 163164165}.

In questo studio, abbiamo cercato di definire in maniera rigorosa la metodologia di selezione dei pazienti, valutando gli outcomes chirurgici di pazienti oltre gli 80 anni, che per uniformità di caratteristiche meglio rappresentano l’oggetto di un’analisi circa l’efficacia di LCS nel paziente anziano. Abbiamo considerato un gruppo di controlli anagraficamente limitato tra 60 e 69 anni di

59 età, periodo significativo dal punto di vista dell’impatto epidemiologico di CRC. Si tratta tuttavia di pazienti non troppo giovani nè anagraficamente troppo vicini al gruppo dei casi, così da minimizzare i limiti di analisi.

Le casistiche analizzate sono risultate uniformi sia per quanto riguarda il trattamento chirurgico che per la gestione perioperatoria. Tutti gli interventi sono stati eseguiti con tecnica mininvasiva, che per noi rappresenta l’approccio di scelta alla patologia oncologica colorettale, senza limiti di inclusione legati alla comorbidità o allo stadio di malattia.

Il Gruppo A ed il Gruppo B sono risultati statisticamente sovrapponibili in merito alla distribuzione per genere, al body mass index, al tasso di pregressa chirurgia addominale ed alla tipologia di intervento eseguito, tanto per il tumore del colon quanto per quello del retto.

Come atteso, hanno differito per quanto riguarda la valutazione anestesiologica secondo l’American Society of Anesthesiology (ASA) score e l’indice di comorbidità. Quest’ultimo aspetto è stato valutato mediante Charlson Comorbidity Index (CCI), attraverso 19 condizioni traccianti corrispondenti a diversi punteggi, integrate da una valutazione ulteriore per classi anagrafiche. Questo score di derivazione internistica costituisce un utile strumento per pesare la comorbidità dei diversi gruppi a confronto e stimare la morbi-mortalità post-operatoria. Infatti il rischio chirurgico è direttamente proporzionale alla comorbidità dei pazienti, e come ricordato da Charlson nel lavoro originale, un punteggio > 3 raddoppia il rischio di mortalità ad 1 anno rispetto ad un CCI < 3¹²⁶.

Riguardo allo stadio di malattia, i tumori del colon hanno mostrato una quantità significativamente maggiore di tumori in situ nel Gruppo B (0 versus 6,4%). I tumori del retto invece hanno evidenziato un numero più elevato di tumori T2 nel braccio tra 60 e 70 anni (18,2 versus 39,0%), mentre il Gruppo A ha evidenziato un maggiore quota di tumori T3 (60,6 versus 26,8%), verosimilmente anche in relazione al ridotto tasso di terapia neoadiuvante effettuata.

Il tumore del colon e quello del retto mostrano analogie anatomiche e fisiopatologiche, tuttavia vi sono differenze di carattere epidemiologico, clinico e terapeutico che ne suggeriscono un’analisi differenziata. Dal punti di vista chirurgico, il trattamento del tumore rettale risulta più impegnativo, specie in presenza di pazienti con pelvi strette e tumori voluminosi. Un’adeguata tecnica chirurgica è direttamente correlata agli esiti funzionali ed oncologici. Da una parte il

60 riconoscimento e rispetto del plesso nervoso ipogastrico e delle proprie diramazioni garantisce il mantenimento di una qualità di vita anche nella popolazione anziana, dall’altro risulta evidente come una condotta chirurgica oncologicamente corretta sia funzionale a buoni esiti a distanza in termini di recidiva locale e sistemica, sopravvivenza disease-free ed overall⁷⁰.

Per tale motivo grande attenzione è stata riposta nell’analisi degli specimens. Nella chirurgia del colon con la valutazione del numero di linfonodi asportati e la clearance da tumore dei margini di resezione, che ricordiamo dover essere rispettivamente di almeno 12 - 14 linfonodi e 2-cm secondo le indicazioni internazionali¹²⁵.

Per quanto riguarda le neoplasie del retto, attraverso l’analisi dei linfonodi asportati, la verifica della corretta integrità del mesoretto escisso, da noi condotta secondo la metodologia proposta dal gruppo belga PROCARE¹⁶⁶, la valutazione del margine di resezione circonferenziale (CRM). CRM è un predittore accurato di recidiva locale, con valore prognostico indipendente dalla classificazione TNM. La nostra analisi ha previsto un cut-off di positività inferiore a 2-mm per per il margine di resezione circonferenziale, che dovrebbe ridurre il rischio di recidiva locale (5,8% rispetto al 16,0% dopo CRM < 2-mm)¹⁶⁷, nonostante trials come MRC-CLASICC, COREAN e COLOR II applichino un cut-off più tollerante a 1-mm.

I risultati da noi riportati (6,1 versus 4,9; NS) sottolineano l’efficacia della resezione chirurgica retto-mesorettale eseguita, anche in comparazione con gli esiti dei maggiori studi pubblicati, con positività di CRM in MRC-CLASICC nel 15,1%, in COLOR II nel 9,9%, in COREAN trial in 3,5%^{47 78 79}.

I gruppi A e B non hanno mostrato differenze statisticamente significative in termini di tempo operatorio (178,0 ± 42,0 versus 185,3 ± 43,2 min; NS - 190,3 ± 52,5 versus 201,4 ± 54,9 min; NS), perdite ematiche intraoperatorie (59,9 ± 51,8 versus 63,3 ± 60,1 mL; NS - 78,3 ± 81,9 versus 61,0 ± 55,6 mL; NS) e tasso di conversione (2,1 versus 2,7%; NS – 3,0 versus 2,4%; NS), né per la patologia colica né per quella rettale.

I risultati a breve termine di LCS sono ormai ben noti e suffragati da livello di evidenza 1A.(REF COLOR, COST, CLASICC, LACY). Questo studio dimostra che tali esiti possono essere raggiunti anche nel paziente grande anziano oltre gli 80 anni di età.

61 Il timing di prima canalizzazione (3,1 ± 1,3 versus 3,5 ± 1,8 gg; NS - 3,3 ± 1,2 versus 3,3 ± 1,7 gg; NS), la degenza post-operatoria (7,4 ± 2,1 versus 7,2 ± 2,1 gg; NS - 8,5 ± 1,7 versus 8,5 ± 2,8 gg; NS) ed il tasso di riammissione entro 30 giorni dall’intervento (1,0 versus 0,45%; NS – 6,1 versus 1,2%; NS) appaiono in linea con la letteratura di riferimento, ed anche in questo caso non evidenziano significative differenze per gruppi di età.

Anche il tasso di morbidità e mortalità post-operatorie risulta statisticamente sovrapponibile per pazienti grandi anziani e pazienti tra 60 e 70 anni, tanto per tumori del colon (47,9 versus 43,6%; NS) quanto per quelli del retto (63,6 versus 52,4%; NS). L’alto tasso di complicanze è sostanzialmente dovuto alla scelta di analisi mediante il sistema di classificazione sec. Clavien-Dindo¹²⁷. Questo strumento stratifica le complicanze in cinque gradi di severità, in base al tipo di trattamento necessario per trattarle. Ciò minimizza il rischio di bias di interpretazione e consente un metodo di confronto rigoroso tra le varie casistiche in letteratura, altrimenti difficoltoso utilizzando la classica categorizzazione in complicanze minori e maggiori. I gradi I e II includono esclusiovamente minori deviazioni dal normale decorso post-operatorio, le quali possono essere tratte con terapia farmacologia, emotrasfusioni, nutrizione parenterale totale e posizionamento di presidi quali catetere vescicole e sondino naso-gastrico. I gradi III e IV contemplano invece complicanze severe, che necessitano di trattamento chirurgico, endoscopico o radiologico interventistico, piuttosto che di una gestione intensivistica. Si noti dunque come la quasi totalità della morbilità post-operatoria rientri nei gradi I e II del Clavien-Dindo classification system, con unica differenza significativa costituita dal numero più elevato di emotrasfusioni nel braccio oltre 80 anni sottoposto a chirurgia laparoscopica del colon, esclusivamente in virtù della maggiore comorbidità cardiologica.

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