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CAPITOLO 3 – FARMACOCINETICA DELLA NICOTINA

3.3 Distribuzione della nicotina nei tessuti corporei

Dopo il processo di assorbimento la nicotina entra nel flusso sanguigno dove, al pH di 7.4, è per circa il 69% ionizzata e per il 31% non ionizzata. Il legame con le proteine plasmatiche è inferiore al 5%9. La sostanza è distribuita estensivamente nei tessuti del corpo con un volume di distribuzione allo stato stazionario che si aggira in media a 2,6 L/Kg (rispetto al peso del corpo). In base ad autopsie effettuate su fumatori l’affinità più alta per la nicotina risiede nel fegato, rene, milza e polmoni mentre l’affinità più bassa si registra nel tessuto adiposo10. La concentrazione di cotinina (principale metabolita della nicotina) è maggiore nel fegato. Nel muscolo scheletrico le concentrazioni di nicotina e cotinina sono vicine a quelle rilevate nel sangue intero.

La nicotina si lega con grande affinità ai tessuti del cervello e la capacità di legame dei recettori è superiore nei fumatori rispetto ai non

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fumatori. L’aumento del legame è causato dall’alto numero di recettori colinergici nicotinici presenti nel cervello del fumatore. La nicotina si accumula nel succo gastrico e nella saliva. I rapporti di concentrazione tra succo gastrico/plasma e saliva/plasma sono rispettivamente di 61 e 11 con la somministrazione transdermica della nicotina e di 53 e 87

mediante il fumo11. L’accumulo della sostanza è causato

dall’intrappolamento degli ioni nicotinici nel succo gastrico e nella saliva. La nicotina si accumula anche nel latte materno (rapporto latte/plasma di 2.9). Essa attraversa la barriera placentare molto facilmente, ed esistono prove che attestano concentrazioni più alte della sostanza nel siero fetale e nel liquido amniotico rispetto a quella nel siero materno12.

Il fumo di una sigaretta distribuisce rapidamente la nicotina alla circolazione venosa polmonare, dalla quale si sposta rapidamente al ventricolo sinistro del cuore, alla circolazione arteriosa sistemica e quindi al cervello. Il lasso di tempo che intercorre fra un tiro di sigaretta e la nicotina che raggiunge il cervello varia circa dai 10 ai 20 secondi. Anche se la distribuzione di nicotina all’encefalo è molto rapida, è presente un significativo up-take polmonare (quindi un rilascio ritardato di nicotina) ed un lento decremento della concentrazione della sostanza nelle arterie fra un tiro e l’altro, come dimostrato dai dati ottenuti con la tomografia polmonare a emissione di positroni13. La concentrazione di nicotina nel sangue arterioso, dopo aver fumato una sigaretta, potrebbe essere abbastanza alta raggiungendo circa 100 ng/ml, ma spesso varia da 20-60 ng/ml14. Di solito il picco di concentrazione arteriosa di nicotina dopo il primo tiro è più basso, mediamente 7 ng/ml. Sono stati misurati rapporti di concentrazioni di nicotina

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arterie/vene fino a 10 volte superiori, ma il rapporto medio è tipicamente circa 2.3-2.813. La rapida velocità di distribuzione di nicotina attraverso il fumo (oppure iniezione intravenosa, che presenta una dinamica di distribuzione simile) risulta in alti livelli di nicotina nel sistema nervoso centrale lasciando poco tempo per sviluppare la tolleranza. Il risultato è un’azione farmacologica intensiva15.

Come già detto precedentemente, i livelli ematici di nicotina raggiungono il loro picco verso la fine della fumata di una sigaretta e diminuiscono rapidamente nei successivi 20 minuti a causa della distribuzione ai tessuti. La durata media di distribuzione è di circa 8 minuti. L’emivita plasmatica della nicotina, dopo infusione endovenosa o fumo di sigaretta, ha una media di circa 2 ore. Tuttavia quando l’emivita viene stabilita basandosi sul tempo di escrezione urinaria di nicotina, che è più sensibile nel rilevare i livelli più bassi della sostanza nel corpo, l’emivita finale ha una media di 11 ore16. L’emivita più lunga, rilevata a concentrazioni più basse di nicotina, è molto probabile che sia conseguenza del rilascio lento di nicotina dai tessuti del corpo. In base all’emivita di 2 ore, per la nicotina, si potrebbe prevedere un suo accumulo nell’organismo sulla base di un’ assunzione di fumo regolare di oltre 6-8 ore (da tre a quattro emivite) ed una persistenza di livelli significativi di questa per 6-8 ore dopo la cessazione del fumo. Se un fumatore fumasse fino all’ora in cui va a letto, i livelli significativi dovrebbero persistere per tutta la notte. Studi sui livelli ematici nei fumatori abituali confermano queste previsioni (figura 3.1).

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Figura 3.1 (Hukkanen, J., et al., Metabolism and Disposition Kinetics of Nicotine., Pharmacol. Rev.;

57: pp 79-115 2005).

L’andamento caratterizzato da livelli alti e bassi di nicotina nel sangue è caratteristico di ogni sigaretta, ma nel corso della giornata, i livelli bassi (minimi) aumentano e l’influenza dei livelli di picco diventa meno importante. Quindi la nicotina non è una droga alla quale i fumatori sono esposti a intermittenza e che è eliminata rapidamente dal corpo. Al contrario, il fumo rappresenta una situazione di dosaggio multiplo con accumulo notevole e livelli persistenti nelle 24 ore giornaliere4. La cotinina è presente nel sangue del fumatore in più alte concentrazioni rispetto a quelle della nicotina. Tali concentrazioni sono

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in media di 250-300 ng/ml in gruppi di fumatori di sigarette. Si sono registrati inoltre livelli di concentrazione, fra gli utilizzatori di tabacco, che variano fino a 900 ng/ml. Dopo aver smesso di fumare il livello di concentrazione si riduce in modo lineare con una durata media di circa 16 ore. L’emivita della cotinina che deriva dal metabolismo della nicotina è superiore a quella della cotinina somministrata come tale17. Ciò è dovuto al lento rilascio di nicotina dai tessuti corporei. A causa della lunga emivita vi è una minore oscillazione nel livello di concentrazione della cotinina durante l’arco della giornata rispetto al livello di concentrazione della nicotina. Come previsto, possiamo notare un graduale aumento del livello di cotinina nelle 24 ore, raggiungendo il picco al termine dello smoking process e persistendo in alte concentrazioni durante la notte. Grazie alla lunga emivita della cotinina, questa viene utilizzata come biomarcatore per misurare l’immissione giornaliera sia per i fumatori di sigaretta che per coloro i quali sono esposti al fumo di tabacco passivo18. Sussiste un’elevata correlazione tra le concentrazioni di cotinina misurate nel plasma, saliva e urina e, i valori registrati in ognuno dei fluidi di cui sopra possono essere utilizzati come segnali del grado di assunzione giornaliera della nicotina4.

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