DNA REPAIR COME BERSAGLIO FARMACOLOGICO: SYNTHETIC LETHALITY STRATEGY

La “synthetic lethality” si riferisce a quella condizione in cui due o più mutazioni non alleliche e non essenziali, quindi di per se non letali, lo diventano se presenti all’interno di una stessa cellula. Un esempio tipico di farmaci che possono funzionare in questo modo è rappresentato dagli inibitori di PARP-1 (Ashworth A, 2008). Gli enzimi PARP (PolyAdenosine diphosphate-Ribose Polymerase) costituiscono una famiglia di 17 enzimi nucleari coinvolta in una serie di processi cellulari quali la riparazione del DNA e l’apoptosi (Schreiber V et al., 2006). PARP-1 in particolare interviene nel riparo di danni al DNA (basi alchilate) che possono essere indotti dal trattamento con agenti chemioterapici alchilanti. L’attivazione di PARP è alla base del fenomeno della resistenza dei tumori alla chemioterapia. Inibendo PARP, si attenua nei tumori la capacità di resistere agli agenti alchilanti e si ripristina la loro sensibilità alla chemioterapia. Inattivando PARP in cellule con deficit di riparo come quelle BRCA-mutate, nel nucleo si accumulano frammenti danneggiati di DNA a singolo e doppio filamento, con arresto della crescita cellulare, della sua divisione fino alla morte delle cellule tumorali (Bryant et al. 2005; Farmer et al. 2005; Aly A et al., 2011) (Fig 42). Studi preclinici e clinici hanno dimostrato come la combinazione di inibitori di PARP-1 (olaparib) con agenti chemioterapici derivati dal platino, che inducono danni al DNA attraverso addotti e cross-linking, potenzia la loro citotossicità (Annunziata CM et al., 2010; Hastak K et al., 2010; Underhill C et al., 2011).

Di particolare interesse sono alcune evidenze precliniche che suggeriscono un potenziale più ampio di utilizzo degli inibitori PARP. È stato infatti osservato che oltre BRCA1/2, la perdita di funzione di varie proteine coinvolte nei meccanismi di riparo del DNA, generi sinteticamente un fenotipo letale quando PARP viene inibito. Ad esempio cellule con geni PTEN difettosi, sono più sensibili ai PARP inibitori rispetto alle cellule normali (Mendes-Pereira AM et al., 2009; Dededs KJ et al., 2011). Recenti studi hanno dimostrato come PTEN avrebbe un ruolo importante nel mantenimento dell’integrità cromosomica e nella riparazione dei danni al DNA (Meyn RE, 2009). L’inattivazione di questi geni è stata riportata in un gruppo di tumori umani e potrebbe quindi costituire un biomarker predittivo per selezionare pazienti da trattare con inibitori di PARP. Interessante è la possibile applicazione di inibitori di PARP in tumori tripli negativi della mammella (TNBC). Questi tumori non sono spesso mutati in BRCA1 (15-20%) ma presentano delle caratteristiche fenotipiche e cliniche che ricordano i tumori BRCA1 mutati; tale fenotipo viene definito BRCAness (Turner N et al., 2004; Anders CK et al., 2010; Kruse V et al., 2011). Questi tumori sono frequentemente di alto grado, mutati in p53, esprimono EGFR e sono sensibili alla chemioterapia. I possibili meccanismi responsabili del fenotipo BRCAness includono: la metilazione del promotore del gene

70 per BRCA1 (Turner N et al., 2004), la ridotta espressione dell’mRNA di BRCA1 (Natrajan R et al., 2010), l’iper-regolazione di soppressori trascrizionali di BRCA1 come ID4 (Turner NC et al., 2007) e HMG1 (Baldassarre G et al., 2003), l’iper-regolazione di miR-182 (Moskwa P et al., 2011), mutazioni in geni che codificano per proteine che interagiscono con BRCA1/2 o che agiscono nella stessa via di riparazione del DNA come CHK2 (checkpoint homolog kinase 2), PALB2 (Partner and localizer of BRCA2), BRIP1 (BRCA1 interacting protein C-terminal helicase), RAD50 e RAD51 e BARD1 (BRCA1-associated RING domain protein 1) (Kuusito KM et al., 2011; Wang XZ et al.,2011). Quindi la migliore comprensione della rete biologica e molecolare delle proteine del pathway di BRCA nella risposta al danno al DNA potrebbe aiutare nella identificazione di pazienti con TNBC da indirizzare a terapie non convenzionali maggiormente mirate a colpire cellule con deficit di riparo del DNA (Pal Sk et al., 2009; Carey LA et al., 2010; O'Shaughnessy J, et al., 2011; Weill MK et al., 2011).

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16. CONCLUSIONI

Il carcinoma della mammella rimane ad oggi la principale causa di morte per cancro nelle donne nonostante i notevoli progressi ottenuti sia nella diagnosi che nella terapia. Nonostante lo studio dei profili di espressione genica, che ha contribuito ad identificare le alterazioni molecolari caratteristiche dei tumori umani, abbia fornito la maggior parte dei nuovi bio-marcatori con possibili applicazioni nell’ambito diagnostico, di sviluppo di nuovi farmaci e di nuove terapie mirate, non ha ancora elucidato in modo esaustivo tutti i meccanismi all’origine dei tumori, incluso il tumore della mammella. Questo suggerisce come il processo di tumorigenesi possa avvenire attraverso meccanismi nuovi non ancora del tutto caratterizzati.

Il tumore della mammella è una malattia eterogenea caratterizzata da un ampio spettro di variabilità cliniche, patologiche e molecolari che può rendere conto delle diverse risposte alle terapie. Per molti anni la pratica clinica è stata guidata dai risultati delle metanalisi e da una classificazione esclusivamente morfologica del carcinoma della mammella.

Le pazienti affette da carcinoma mammario HER2 positivo hanno in genere una peggiore prognosi e un andamento della malattia maggiormente aggressivo rispetto alle pazienti i cui tumori non esprimono la proteina di membrana. Attualmente il trattamento con trastuzumab, in associazione con la chemioterapia, rappresenta il trattamento standard di prima linea nelle pazienti con carcinoma mammario metastatico che iperesprime HER2. Tuttavia il 40% delle pazienti con diagnosi di tumore metastatico HER2 positivo, trattate con trastuzumab, non presenta alcun beneficio per lo sviluppo di una resistenza primaria o secondaria al farmaco. Lapatinib in associazione alla capecitabina rappresenterebbe una valida opzione terapeutica nel caso di resistenza a trastuzumab. Ad oggi sono stati individuati diversi determinanti molecolari che sembrano essere implicati nei meccanismi di resistenza al trastuzumab, sebbene nessuno sia stato ancora validato nella pratica clinica. Analisi precliniche e retrospettive hanno dimostrato come la forma recettoriale tronca di HER2, la perdita di espressione di PTEN e lo stato mutazionale di PI3K/AKT risultino essere associate ad una resistenza al trastuzumab.

Ricerche di “gene espression profiling” hanno permesso di individuare alcuni sottogruppi molecolari di carcinoma della mammella con implicazioni clinico-prognostiche e terapeutiche. In particolari i tumori tripli negativi rappresentano un tipo particolarmente aggressivo di carcinoma della mammella, tipicamente caratterizzato da una prognosi infausta. Queste neoplasie rappresentano il 15-20% di tutti i tumori della mammella e si distinguono in quanto a differenza delle forme più comuni non esprimono il recettore per gli estrogeni, per il progesterone e non presentano amplificazione del gene codificante per il fattore di crescita epidermico. La loro crescita è pertanto guidata da meccanismi molecolari distinti e per questo sono resistenti ai trattamenti

72 standard. Questi tumori sono caratterizzati da un’estrema variabilità genotipica e presentano un carattere fortemente evolutivo legato principalmente ad una forte instabilità del loro genoma. L’unica arma oggi a disposizione per questo tipo di tumori rimane la chemioterapia. Numerosi target terapeutici stanno emergendo come potenziali opzioni nel trattamento di questo gruppo di neoplasie fra cui inibitori di EGFFR, PARP-inibitori, inibitori di c-KIT ed inibitori della via di segnale PI3K/AKT.

Recentemente una nuova classe di molecole di RNA non codificanti, noti come microRNA (miRNA), capaci di regolare l’espressione genica attraverso il legame con sequenze regolatorie (3’UTR) su mRNA, è stata associata a diverse malattie umane incluso il tumore della mammella. Un crescente numero di evidenze sperimentali ha mostrato come i miRNA abbiano un ruolo causale nel processo di tumorigenesi, agendo come una nuova classe di oncogeni od oncosoppressori. Dopo le iniziali osservazioni dell’associazione fra miRNA e tumori umani, questo campo di ricerca sta crescendo incredibilmente. Attualmente si sta cercando di elucidare i meccanismi molecolari in cui i miRNA sono coinvolti e di validare il loro potenziale ruolo sia come biomarcatori che come strumenti o bersagli di terapie innovative. Tra i miRNA potenzialmente rilevanti nel carcinoma della mammella è stato identificato miR-205 capace di interferire con la proliferazione cellulare mediata dai recettori della famiglia HER ed in grado di aumentare la responsività al trattamento con inibitori tirosin-chinasici (TKI). I miRNA potrebbero fornire informazioni biologiche necessarie per spiegare il comportamento dei tumori triplo negativi e rappresentare un possibile strumento o bersaglio per la terapia specifica.

Pertanto la caratterizzazione genotipica dei tumori della mammella è indispensabile per comprendere i meccanismi biologici che ne guidano la crescita e che determinano la risposta ai trattamenti. Tale procedura si rende ancora più necessaria per i tumori tipli negativi per i quali gli approcci terapeutici standard si rivelano spesso inefficaci e altre strategie devono essere sviluppate e sperimentate.

73 BIBLIOGRAFIA

- Ahmed I et al. Mouse mammary tumor virus: a cause of breast cancer in humans? Cancer

ther 6: 537-44, 2008.

AIMO. - www.aiom.it/Attività Scientifica/Linee guida/Neoplasie della mammella - AJCC. Cancer staging manual. 6. New York, Springer, 2002.

- Al-Hajj M et al. Prospective identification of tumorigenic breast cancer cells. Proc Natl Acad Sci

USA: 100, 3983-88, 2003

- Allain DC et al. Management options after prophylactic surgieries in women with BRCA

mutations: a review. Cancer Control 14: 330-37, 2007.

- Allen MG. Current issues in ER and HER testing by IHC in breast cancer. Mod Pathol 21: S8-

S15, 2008.

- Allred DC et al. Ductal carcinoma in situ and the emergence of diversity during breast cancer

evolution. Clin Cancer Res 14: 370, 2008.

- Alvi AJ et al. Functional and molecular characterisation of mammary side population cells.

Breast Cancer Res 5: R1-R8, 2003.

- Amundadottir LT et al. Signal transduction pathways activated and required for mammary

carcinogenesis in response to specific oncogenes. Oncogene 16: 737–46. 1998.

- Anders CK et al. Poly(ADP-Ribose) polymerase inhibition: “targeted therapy for triple negative breast cancer. Clin Cancer Res v16: 4702-10, 2010.

- Andreopoulou E et al. Prognostic factors in metastatic breast cancer: successes and challenges

toward individualized therapy. J Clin Oncol 26: 3660-62, 2008.

- Anguiano A. L’ibridazione in situ in fluorescenza (FISH); principi generali ed applicazioni

cliniche. Journal of Clinical Ligand Assay 23: 33-42, 2000.

- Anido J et al. Biosynthesis of tumorigenic HER-2 C-terminal fragments by alternative initiation

of translation. EMBO J 25: 3234-44, 2006.

- Annunziata CM et al. Poly(ADP-Ribose) polymerase as a novel therapeutic target in cancer. Clin

Cancer Res 16: 4517, 2010.

- Arizti P et al. Tumor suppressor p53 is required to modulate BRCA1 expression. Mol Cell Biol

20: 7450-59, 2000.

- Arnould L et al. Agreement between chromogenic in situ hybridisation (CISH) and FISH in the

determination of HER2 status in breast cancer. Br J Canc 88: 1587-91, 2003.

- Arpino G et al. Crosstaltk between the estrogen receptor and HER tyrosine kinase receptor

family: molecular mechanism and clinical implications for endocrine therapy resistence. Endocr Rev 29: 217-33, 2008.

74

- Ashworth A et al. A synthetic lethal therapeutic approach: Poly (ADP-ribose) polymerase

inhibitors for the treatment of cancer deficient in DNA double-strand break reapir. J Clin Oncol 26: 3785-90, 2008.

- Baan R et al. Carcinogenicity of alcoholic bever-ages. Lancet Oncol 8:292-93, 2007.

- Baldassarre G et al. Negative regulation of BRCA1 gene expression by HMGA1 proteins accounts for the reduced BRCA1 protein levels in sporadic breast carcinoma. Mol Cell Biol 23:2225-38, 2003.

- Bakshi RP et al. Functional and regulatory characteristics of eukaryotic type II DNA

topoisomerase. Crit Rev Biochem Mol Biol 36: 1-37, 2001.

- Barkhem T et al. Differential response to estrogen receptor alpha and estrogen receptor beta to

partial estrogen agonists/antagonists. Mol Pharmacol 54: 105-12, 1998.

- Baselga J et al. Recombinant humanized anti Her2 antibody (Herceptin™) enhances the

antitumor activity of paclitaxel and doxorubicin against Her2/neu overexpressing human breast cancer xenografts. Cancer Res 58: 2825-31, 1998.

- Baselga J et al. Mechanism of action of trastuzumab and scientific update. Semin Oncol 28: 4-11,

2001.

- Baselga J et al. Future options with Trastuzumab for Primary Systemic and Adjuvant Therapy.

Semin Oncol 31: 51-57, 2004.

- Baselga J et al. Critical update and emerging trends in epidermal growth factor receptor targeting

in cancer. J Clin Oncol 23: 2445-59, 2005.

- Baselga J et al.Lapatinib with trastuzumab for HER2-positive early breast cancer (NeoALTTO) : a randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial.Lancet 379: 633-40, 2012.

- Baselga J et al. Everollimus in postmenopausal hormnone receptor-positive advanced breast

cancer. N Engl J Med 366: 520-29, 2012.

- Bast RC et al. American Society of Clinical Oncology Tumor Markers Expert Panel 2000 update

of recommendations for the use of tumor markers in breast and colorectal cancer: clinical practice guidelines of the American Society of Clinical Oncology. J Clin Oncol 19: 1865-78, 2001.

- Beatson GT. On the treatment of inoperable cases of carcinoma of the mamma: suggestion for a

new method of treatment with illustrative cases. Lancet 2: 104-07, 1896.

- Bempt I et al. Polysomy 17 in breast cancer: clinicopathologic significance on HER-2 testing. J

Clin Oncol 26: 4869-74, 2008.

- Besere AR et al. HER-2, TOP2A and chromosome 17 alterations in breast cancer. Pathol Oncol

75 - Bhargava R et al. Insuline-like growth factor receptor-1 (IGF-1R) expression in normal breast , proliferative breast lesions, and breast carcinoma. Appl Immun Mol Morphol 19: 218-25, 2011.

- Bieche I et al. Molecular profiling of inflammatory breast cancer: identification of a poor-

prognosis gene expression signature. Clin Cancer Res 10: 6879-95, 2004.

- Bieche I et al. Molecular profiling of inflammatory breast cancer: a hyperproliferative phenotype.

Clin Cancer Res 12: 5047-54, 2006.

- Bittner JJ. Some possible effects of nursing on the mammary gland tumor incidence in mice.

Science 84: 162-68, 1936.

- Blenkiron C et al. MicroRNA expression profiling of human breast cancer identifies new

markers of tumor subtype. Genome Biol 8: R214, 2007.

- Bonadonna G et al. Medicina Oncologica. Vol 2: 800-64, 2007.

- Bonnet D et al. Human acute myeloid leukemia is organized as a hierarchy that originates from a

primitive hematopoietic cell. Nat Med 3: 730-37, 1997.

- Bombonati A et al. The molecular pathology of breast cancer. J Pathol 223: 307-17, 2011. - Bourguignon LY et al. Hyaluronan promotes CD44v3–2 interaction with Grb2-185(HER2)

and induces Rac1 and Ras signaling during ovarian tumor cell migration and growth. J Biol Chem 276: 48679–92, 2001.

- Boussen H et al. Inflammatory breast cancer in Tunisia: epidemiological and clinical trends.

Cancer 116: 2730-35, 2010.

- Brase JC et al. ERBB2 and TOP2A in Breast Cancer: A comprehensive analysis of gene

amplification, RNA levels, and protein expression and their influence on prognosis and prediction. Clin Cancer Res 16: 2391-401, 2010.

- Brinda A et al. Search for DNA of exogenous mouse mammary tumor virus-related virus in

human breast cancer samples. J Gen Virol 88: 1806-09, 2007.

- Brown AMC. Wnt signalling in breast cancer: have we come full circle? Breast Cancer Res

3: 351-55, 2001.

- Brüggemann M et al. The immunogenicity of chimeric antibodies. J Exp Med 170: 2153-57,

1989.

- Brunelli M et al. Gentotypic intratumoral heterogeneity in breast carcinoma with HER2/neu

amplification. Am J Patthol 131: 678-82, 2009.

- Jackisch C. Her2 positive metastatic breast cancer: optimizing Trastuzumab based therapy. The

Oncologist 11: 34-41, 2006.

- Burris HA. Trastuzumab emtansine a novel antibody-drug conjugate for HER2 positive breast

76

- Burness ML et al. Epidermal growth factor receptor in triple negative and basal like breast

cancer: promising clinical target on only marker? Cancer J 16: 23-32, 2010.

- Caballero-Garcia T et al. Determination of HER2 amplification in primary breast cancer using

dual-colour chromogenic in situ hybridization is comparable to fluorescence insitu hybridization:aEuropean multicentre study involving 168 specimens. Hystopatology 56: 472-80, 2010.

- Cain RJ et al. Phosphoinositide 3-kinases in cell migration. Biol Cell 101:13-29, 2009.

- Calabrese C et al. A perivascular niche for brain tumor stem cells. Cancer Cell 11: 69-82, 2007. - Callahan R et al. MMTV-induced mammary tumorigenesis: gene discovery, progression to

malignancy and cellular pathaways. Oncogene 19: 992-1001, 2001.

- Camirand A et al. Co-targeting HER2/ErbB2 and insulin-like growth factor-1 receptors causes

synergistic inhibition of growth in HER2-overexpressing breast cancer cells. Med Sci Monit 8: BR521-BR526, 2002.

- Campbell LL et al. Breast tumor heterogeneity. Cancer stem cells or clonal evolution? Cell Cycle

6: 2332, 2007.

- Carbone A et al. High interlaboratory reproducibility of the Silver in Situ Hybridization Assay

(SISH) for the detection of HER2 gene status in breast carcinoma: a study reporting results from five cancer institutes. USCAP Annual Meeting, Denver, March 1-7, 2008.

- Carey LA. Directed theraphy of subtypes of triple negative breast cancer. The Oncologist 15: 49-

56, 2010.

- Carlomagno F et al. Receptor tyrosine kinases as targets for anticancer therapeutics. Curr Med

Chem 12: 1773-81, 2005.

- Carter P et al. Humanization of an anti-p185 Her2 antibody for human cancer therapy. Proc Natl

Acad Sci USA 89: 4285-89, 1992.

- Chakraborty AK et al. Co-targeting Insuline Like Growth Factor I Receptor and HER2: dramatic

effects of HER2 inhibitors of nonoverexpressing breast cancer. Cancer Res 68: 1538-45, 2008.

- Challen GA et al. A side order of stem cells: the SP phenotype. Stem Cells 24: 3–12, 2006. - Chan S et al. Phase II study of temsirolimus (CCI-779), a novel inhibitor of mTOR, in heavily

pretreated patients with locally advanced or metastatic breast cancer. J Clin Oncol 23: 5314-22, 2005.

- Chan SK et al. The role of epidermal growth factor receptor in breast cancer. J Mamm Gland Biol

Neopl 11: 3-11, 2006.

- Chang JC et al. Induction apoptosis without change in cell proliferation in primary breast cancer

77

- Cheang MCU et al. Basal-Like breast carcinoma defined by five biomarkers has superior

prognostic value thar triple negative phenotype. Clin Cancer Res 14: 1368-76, 2008.

- Cheang MCU et al. HER2 status, and prognosi of patients with luminal B breast cancer. J Natl

Cancer Inst 101: 736-50, 2009.

- Chen S et al. Meta-analysis of BRCA1 and BRCA2 penetrance. J Clin Oncol 25: 1329-33,

2007.

- Chen X et al. Characterization of microRNAs in serum: a novel class of biomarkers for

diagnosis of cancer and other diseases. Cell Res 8: 997-1006, 2008.

- Chenevix-Trench G et al. Dominant negative ATM mutations in breast cancer families. J

Nat Cancer Inst 6: 205-215, 2002.

- Chivukula M et al. Clinical importance of HER2 immunohistologic heterogeneous expression in

core-needle biopsies vs resections pecimens for equivocal (immunohistochemicalscore 2+) cases. Mod Pathol 21: 363-68, 2008.

- Choi Y et al. PTEN, but not SHIP and SHIP2, suppresses the PI3K/Akt pathway and induces

growth inhibition and apoptosis of myeloma cells. Oncogene 21: 5289-300, 2002.

- Choo JR et al. Biomarkers for Basal-like Breast Cancer. Cancer 2: 1040-65, 2010.

- Christianson TA et al. NH2-terminally truncated HER-2/neu protein: relationship with shedding

of the extracellular domain and with prognostic factors in breast cancer. Cancer Res 58: 5123-29, 1998.

- Clark MF et al. Cancer stem cells perspective on current status and future directions: AACR

workshop on cancer stem cells. Cancer Res 66: 9339-44, 2006.

- Cnossen JA et al. Long term surviva lwith metastatic breast cancer (MBC): results of a

retrospective, single-centre analysis from 2000-2005. J Clin Oncol 26 (Suppl.): 1128, 2008.

- Codony-Servat J et al. Cleavage of the HER-2 ectodomain is a pervanadate-activable process

that is inhibited by the tissue inhibitor of metalloproteinases-1 in breast cancer cells. Cancer Res 59: 1196-201, 1999.

- Collins AT et al. Prospective identification of tumorigenic prostate cancer stem cells. Cancer Res

65: 10946-51, 2005.

- Cooley S et al. Natural killer cell cytotoxicity of breast cancer targets is enhanced by two distinct

mechanisms of antibody dependent cellular cytotoxicity against LFA-3 and HER-2/neu. Exp Hematol 27: 1533-41, 1999.

- Coussens L et al. Tyrosine kinase receptor with extensive homology to EGF receptor shares

78

- Croce CM. Causes and consequences of microRNA dysregulation in cancer. Nat Rev Genet. 10:

704-14, 2009.

- Crown J et al. Emerging target therapies in triple-negative breast cancer. Ann Oncol 23: 56-65, 2012.

- Cserni G. Complete sectioning of axillary sentinel lymph nodes in patients with breast. Analysis

of two different step sectioning and immunohistochemistry protocols in 246 patients. J Clin Pathol 55: 926-31, 2002.

- Cserni G et al. Pathological work-up of sentinel lymph nodes in breast cancer. Review of current

data to be considered for the formulation of guidelines. Eur J Cancer 39: 1654-67, 2003.

- Cserni G et al. Discrepancies in current practice of pathological evaluation of lymph nodes in

breast cancer. Results of questionnarie-based survey by the European Working Group for breast screening pathology. J Clin Pathol 57: 695-701, 2004.

- Cuatrecasas M et al. ATM gene espression is associated with differentiation and angiogenesis in

infiltrating breast carcinomas. Hist Histopathology 21: 149-56, 2006.

- Daniele L et al. Anti-HER2 Treatment and Breast Cancer: State of the Art, Recent Patents, and

New Strategies. Recent Patents on Anti-Cancer Drug Discovery 4: 9-18, 2009.

- D’Alessio A et al. Effects of the combined blockade of EGFR and ErbB-2 on signal transduction

and regulation of cell cycle regulatory proteins in breast cancer cells. Breast Cancer Res Treat 123: 387-89, 2010.

- Dati C et al. Inhibition of c-erbB-2 oncogene expression by estrogens in human breast cancer

cells. Oncogene 5: 1001-06, 1990.

- de Azambura E et al. Ki67 as prognostic marker in early breast cancer: a meta-analysis of

published studies involving 12,155 patients. Br J Cancer 96: 1504–13, 2007.

- Dean M et al. Tumour stem cells and drug resistance. Nature Rev Cancer 5: 275- 84, 2005.

- Dedes KJ et al. Synthetic lethality of PARP inhibition in cancer lacking BRCA1 and BRCA2

mutations. Cell Cycle 10: 1192-99, 2011.

- Diermeier S et al. Epidermal growth factor receptor coexpression modulates susceptibility to

herceptin in HER2/neu overexpressing breast cancer cells via specific erbB-receptor interaction and activation. Exp Cell Res 304: 604-19, 2005

- DiGiovanna MP et al. Combinations of HER2, estrogen receptor (ER) and IGF-I receptor

(IGF1R) inhibitors induce apoptosis in breast cancer cells: Dramatic effects of HER2 inhibitors on

Nel documento CARATTERIZZAZIONE BIOMOLECOLARE DEL CARCINOMA DELLA MAMMELLA (pagine 69-97)