Donne in gravidanza

Allo studio hanno partecipato 13 donne in gravidanza, di età compresa tra i 25 e 39 anni ed età mediana di 33 anni; la vaccinazione pandemica è stata somministrata dalla 15° alla 36° settimana di gravidanza, l’età gestazionale mediana era di 24 settimane; 11 su 13 avevano anche effettuato la vaccinazione stagionale: 5 in concomitanza alla vaccinazione pandemica mentre 6 in precedenza (almeno 3 settimane prima). In questa piccola popolazione sono stati registrati 11 eventi avversi così distribuiti: 4 donne hanno riportato dolore in sede d’iniezione in 2 casi accompagnato da cefalea, sono stati riferiti altri 2 eventi isolati di cefalea, 2 di affaticamento e 1 d’infezione al tratto respiratorio. Tutti gli eventi si sono risolti in breve tempo (nell’arco di 1-5 giorni), solo un caso di cefalea si è protratto per 4 mesi, quest’evento avverso è insorto dopo 12 giorni dalla vaccinazione pandemica, in una donna di 29 anni alla 17° settimana gestazionale, senza una particolare storia clinica e senza che stesse assumendo farmaci concomitanti. L’evento è stato riferito dalla paziente stessa e descritto come cefalea a ricorrenza settimanale. Le donne in gravidanza sono state monitorate sino a parto avvenuto; tutte e 13 le gestanti hanno portato a termine la gravidanza; è stato segnalato un parto prematuro alla 35esima

37

settimana di gestazione in una donna di 39 anni ipertesa in terapia con metildopa 250 mg/die che aveva ricevuto anche la vaccinazione stagionale 28 giorni prima della pandemica e un caso di ittero neonatale risoltosi in 4 giorni. In quest’ultimo caso la madre non aveva nessun dato anamnestico rilevante, non era in terapia con nessun tipo di farmaco al momento della somministrazione del vaccino pandemico, aveva effettuato in precedenza anche la vaccinazione stagionale. All’ultimo follow-up entrambi i neonati stavano bene e non mostravano nessun tipo di conseguenza connessa agli eventi sopradescritti.

38

7 DISCUSSIONE

Dai risultati ottenuti da questo studio e dalla loro analisi si evidenzia che il vaccino H1N1 adiuvato con MF59, Focetria®, è stato generalmente ben tollerato quando somministrato in adulti, bambini o anziani.

Gli eventi avversi registrati sono stati generalmente transitori, di breve durata e d’intensità lieve o moderata. Sono stati classificati come gravi solo 2 eventi: i 2 casi di ictus ischemico, già discussi tra i risultati. Non ci sono state differenze significative tra coloro che effettuarono la vaccinazione stagionale in concomitanza alla pandemica rispetto a coloro che la ricevettero in tempi diversi.

Per quanto concerne le particolari categorie di popolazione per le quali le agenzie regolatorie raccomandavano un’attenta sorveglianza, Focetria® è stato generalmente ben tollerato dai bambini e dalle donne in gravidanza, inoltre non sono stati registrati nello studio eventi gravi e inaspettati nei neonati di madri vaccinate, infatti nessun bambino ha riportato anomalie congenite o deficit alla nascita. Anche in letteratura, benché non vi siano al riguardo molti studi pubblicati, i dati che troviamo sono rassicuranti e confermano la sicurezza del vaccino H1N1 di tipo non adiuvato (non ci sono studi su vaccini adiuvati) nei bambini [45] e nelle donne in gravidanza. [46]. L’ultima popolazione da

sorvegliare con particolare interesse era rappresenta da soggetti

immunodepressi: hanno partecipato allo studio un piccolo numero di pazienti trapiantati d’organo che come già precedentemente esposto hanno riportato 6

39

eventi avversi di cui 1 grave di ictus ischemico. Anche in letteratura sono scarsi gli studi relativi alla tollerabilità della vaccinazione in questa particolare categoria di persone.

Il rapporto del tasso d’incidenza corretto per età degli eventi classificati nella

categoria SOC, patologie dell’apparato nervoso, registrati nel gruppo H1N1

only rispetto al gruppio H1N1+seasonal è risultato significativo, ciò significa

che in caso di somministrazione di 2 vaccini (pandemico e stagionale) si ha un leggero ma significativo aumento degli eventi avversi a carico del sistema nervoso. Come mostrato in tabella 7, sono stati segnalati 54 eventi di tipo neurologico riferiti a 50 soggetti, generalmente si trattava di eventi lievi e di breve durata. Tra questi quelli di maggior interesse sono stati 4 casi di cefalea in corso al termine del follow-up che si aggiungono al caso già discusso manifestatosi in una donna in gravidanza e conclusosi dopo 4 mesi; 6 casi di parestesia: 3 durati circa 1 mese, 2 durati meno di 2 settimane, mentre 1 si è risolto dopo 3 mesi dalla comparsa della sintomatologia, quest’ultimo caso si è verificato in un paziente di sesso maschile, di 53 anni che aveva effettuato la sola vaccinazione pandemica e che ha riferito parestesie sia agli arti inferiori sia superiori insorte 23 giorni dopo la vaccinazione. Nella popolazione in studio non è stato segnalato nessun caso di GBS, evento di particolare interesse

per le agenzie regolatorie. [47, 48]Anche i dati preliminari registrati durante la

campagna di vaccinazione pandemica negli Stati Uniti [49], dove però vennero somministrati solo vaccini non adiuvati, hanno evidenziato che il rischio di

40

GBS nei soggetti che hanno effettuato la vaccinazione H1N1 era stimato a circa 1 caso per milione, valore sovrapponibile a quello dei soggetti che avevano ricevuto la classica vaccinazione stagionale, confermando che la comparsa di quest’evento è veramente rara. In letteratura si trovano studi relativi all’incidenza di GBS in soggetti che hanno effettuato la profilassi sia con vaccini influenzali stagionali sia con altri tipi di vaccini. In due studi clinici sono stati analizzati i database sanitari della provincia dell’Ontario dal periodo 1 aprile 1992 a 31 marzo 2004 contenenti tra l’altro i dati relativi alla vaccinazione influenzale e alle ospedalizzazioni: l’endpoint era rappresentato dalla verifica dell’esistenza di un’associazione temporale tra vaccinazione antinfluenzale e successiva ospedalizzazione a causa della sindrome di GBS, nel primo studio, di tipo caso-controllo, venivano analizzati i dati già presenti nel database relativi al periodo 1992-2004, nel secondo studio veniva valutata la relazione tra vaccinazione e ospedalizzazione per GBS nel mese di Ottobre del 2000. I risultati ottenuti sembrano indicare un piccolo, ma statisticamente significativo aumento del rischio di ospedalizzazione per sindrome di GBS, dopo vaccinazione antinfluenzale. [50]

L’FDA (Food and Drug Administration) ed i CDC (Centers for Disease Control and Prevention) hanno aggiornato al 2005 i dati riguardo ai casi di GBS dopo somministrazione del vaccino coniugato meningococcico A, C, Y e W135, prodotto da Sanofi-Pasteur (Menactra®). I casi riportati hanno indicato un piccolo aumento statisticamente significativo del rischio di GBS dopo

41

immunizzazione con Menactra®, ma né l’FDA né i CDC sono in grado di stabilire con certezza la relazione tra somministrazione di Menactra® e l’aumentato rischio di GBS nelle persone che si sono sottoposte a vaccinazione

e ne consigliano ancora l’utilizzo.[51]

Tutti i dati sino ad oggi a disposizione confermano generalmente un buon profilo di sicurezza anche dal punto di vista neurologico in quanto i rischi statisticamente significativi sono di lieve entità, resta comunque importante un monitoraggio per continuare a valutare la sicurezza dei vaccini in particolare se adiuvati e se vengono somministrati ad altri tipi di vaccinazioni in tempi ravvicinati.

Un aspetto non trascurabile, trattando l’argomento vaccino pandemico, riguarda la bassa adesione alla campagna di vaccinazione, nel nostro studio solo l’8% degli individui per i quali era prevista la profilassi si sono effettivamente vaccinati. Inoltre solo il 35% della popolazione che ha partecipato allo studio per la quale era prevista la dose di richiamo ha concretamente ricevuto la seconda dose. Questa scarsa compliance al programma di vaccinazione verificatasi nell’ASL 5 “spezzino” riflette una situazione diffusa sul territorio italiano e analoga a quella di altri paesi occidentali. In Italia il programma di vaccinazione prevedeva la profilassi per 20 921 580 individui, si avevano addirittura a disposizione 48 milioni di dosi di vaccino, alla fine di dicembre 2009 erano state distribuite 10 milioni di dosi che però furono somministrate a meno di 1 milione di persone (871 277 prime

42

dosi e 52780 dosi di richiamo), con una copertura vaccinale del 4.4% su tutta la popolazione. [52] A tal proposito, si possono fare alcune considerazioni, in modo da tentare di spiegare il fallimento della campagna di vaccinazione. In primo luogo, i dati provenienti dall’emisfero australe, dove il picco dell’influenza pandemica si è verificato nell’estate del 2009, suggerivano che l’influenza H1N1 e le relative complicanze fossero meno gravi e pericolose rispetto alle aspettative, contribuendo a disincentivare il ricorso alla profilassi nell’emisfero settentrionale. In Australia, in una popolazione di 22 milioni di persone, ci sono stati 172 morti confermati per infezione H1N1 e poco più di 4600 ricoveri in ospedale.[53] I dati pubblicati successivamente dal sistema nazionale italiano di sorveglianza della sindrome influenzale (Influnet) hanno confermato un analogo andamento dell’influenza H1N1. In Italia ci sono stati 241 morti correlati all’influenza pandemica, nell’80% dei casi i soggetti avevano gravi patologie concomitanti, in una popolazione di quasi 60 milioni di abitanti.[54] In secondo luogo in Italia la campagna di vaccinazione ebbe inizio solo qualche giorno prima che la curva dell’epidemia raggiungesse il picco. Questo ritardo nell’aver disponibile il vaccino ha ridotto le adesioni alla campagna vaccinale in quanto per molte categorie la somministrazione del vaccino avvenne in un periodo successivo al picco pandemico o addirittura nella fase finale della epidemia.[55] In terzo luogo, molti dubbi sono stati sollevati dai media riguardo ad una vaccinazione di massa, con un vaccino prodotto in tempi brevi senza che fossero completati tutti i trial clinici e con

43

quindi limitate conoscenze sul profilo della sicurezza. In particolare fece molto discutere l’adozione per la campagna vaccinale di un vaccino adiuvato con MF59 contenente un’alta concentrazione di squalene.[56] L’adiuvante MF59 non ha ottenuto l’approvazione della FDA e non può essere utilizzato negli Stati Uniti. Questo fattore potrebbe aver generato timori nei confronti della vaccinazione e ridotto il numero di adesioni.

Lo studio presenta alcune limitazioni in particolare una relativa al numero dei partecipanti che non fu così elevato da consentire la rilevazioni di eventi rari con un’incidenza di 1 su 1000. Trattandosi di uno studio osservazionale esplorativo non è stato possibile calcolare la potenza del campione, mancando in letteratura dati relativi alle stime delle frequenze di eventi avversi attesi. Un altro limite da sottolineare è riconducibile al metodo adottato per l’arruolamento delle persone nello studio che ha seguito l’ordine prestabilito dal programma di vaccinazione che iniziava dalle fasce a maggiore priorità e si concludeva con quelle a minore priorità, con il rischio di ottenere una popolazione finale non rappresentativa dell’intera la popolazione perché costituita in larga misura da coloro che rientravano nel primo step del programma di vaccinazione.

44

8 CONCLUSIONI

I risultati ottenuti in questo studio confermano che il vaccino Focetria® adiuvato con MF59 è stato ben tollerato nella popolazione esposta, supportando così la validità della strategia mock-up per lo sviluppo di un vaccino in tempi rapidi in caso di emergenza pandemica. Un buon profilo di sicurezza è stato riscontrato anche nella popolazione che ha ricevuto la vaccinazione sia stagionale sia pandemica, con l’unica eccezione di un lieve aumento seppur significativo delle reazioni di tipo neurologico. Sebbene questi risultati siano stati ottenuti in una popolazione di piccole dimensioni, essi sono in linea con i risultati di altri studi. Dal momento che un aspetto non trascurabile è stata la scarsa adesione alla profilassi pandemica, i risultati ottenuti potrebbero essere utili in futuro a sostegno di altre eventuali campagne di vaccinazione contro i pregiudizi sollevati dai media circa la scarsa sicurezza dei vaccini prodotti in condizioni di emergenza in tempi ridotti.

45

Bibliografia

[1] Hay A, Gregory V, Douglas AR, Lin YP. The evolution of human influenza viruses. Biol Sci, 2009 356 (1416): 1861–70.

[2] Webster RG, Laver WG, Air GM, Schild GC et al. Molecular mechanisms of variation in influenza viruses. Nature 1982; 296 (5853):115.

[3] Klenk et al. Avian Influenza: Molecular Mechanisms of Pathogenesis and Host Range in Animal Viruses: Molecular Biology, Caister Academic Press, 2008; 6: 236-45

[4] Osterhaus AD, Rimmelzwaan GF, Martina BE, Bestebroer TM, Fouchier RA. Influenza B virus in seals. Science 2000; 288 (5468): 1051–3.

[5] Nobusawa E, Sato K. Comparison of the mutation rates of human influenza A and B viruse. J Virol 2006; 80 (7): 3675–8

[6] Zambon MC. Epidemiology and pathogenesis of influenza. J Antimicrob Chemother 1999; 44 Suppl B: 3–9. .

[7] Wolf YI, Viboud C, Holmes EC, Koonin EV, Lipman DJ. Long intervals of stasis punctuated by bursts of positive selection in the seasonal evolution of influenza A virus. Biol Direct 2006; 1 (1): 34.

[8] Chowell G, Echevarría-Zuno S, Viboud C, Simonsen L, Tamerius J, Miller MA et al. Characterizing the Epidemiology of the 2009 Influenza A/H1N1 Pandemic in Mexico. PLoS Med. 2011; 8 (5):e1000436.

[9] Taubenberger J, Morens DM. 1918 Influenza: the mother of all pandemics. Emerg Infect Dis 2006; 12 (1): 15–22.

[10] Pappas C, Viswanathan K, Chandrasekaran A, Raman R, Katz JM, Sasisekharan R et al. Receptor specificity and transmission of H2N2 subtype viruses isolated from the pandemic of 1957. PLoS One 2010;5(6):e11158.

46

[11] Guan Y, Vijaykrishna D, Bahl J, Zhu H, Wang J, Smith GJ. The emergence of pandemic influenza viruses. Protein Cell. 2010;1(1):9-13

[12] Smith GJ, Bahl J, Vijaykrishna D, Zhang J, Poon LL, Chen H et al. Dating the emergence of pandemic influenza viruses. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009;106(28):11709- 12.

[13] Chan PK. A review on human influenza A H5N1 infections in Hong Kong. Sci China C Life Sci. 2009; 52(5):412-8

[14] Uyeki TM, Chong YH, Katz JM, Lim W, Ho YY, Wang SS et al. Lack of evidence for human-to-human transmission of avian influenza A (H9N2) viruses in Hong Kong, China 1999. Emerg Infect Dis. 2002;8(2):154-9.

[15] Dawood FS, Jain S, Finelli L, Shaw MW, Lindstrom S, Garten RJ, et al. Emergence of a novel swine-origin influenza A (H1N1) virus in Humans. N Engl J Med 2009; 360:2605- 15

[16] Gatherer D. The 2009 H1N1 influenza outbreak in its historical context. J Clin Virol 2009; 45: 174–8.

[17] Peiris JS, Poon LL, Guan Y. Emergence of a novel swine-origin influenza A virus (S- OIV) H1N1 virus in humans. J Clin Virol 2009; 45:169–73.

[18] New influenza A (H1N1) virus: global epidemiological situation, June 2009. Wkly Epidemiol Rec 2009; 84:249–57.

[19] Lum ME, McMillan AJ, Brook CW, Lester R, Piers LS. Impact of pandemic (H1N1) 2009 influenza on critical care capacity in Victoria. Med J Aust. 2009;191(9):502-6.

[20]Wilson N, Baker M G. The emerging influenza pandemic: estimating the case fatality ratio Eurosurveillance 2009; 14:26

[21] http://www.epicentro.iss.it/focus/h1n1/aggiornamenti.asp (accessed April 10, 2011) [22] Beyer WE, Nauta JJ, Palache AM, Giezeman KM, Osterhaus AD. Immunogenicity and safety of inactivated influenza vaccines in primed populations: A systematic literature review and meta-analysis. Vaccine 2011 Epub ahead of print.

47

[23] Fiore AE, Shay DK, Haber P, Iskander JK, Uyeki TM, Mootrey G et al. Prevention and control of influenza. Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP), 2007. MMWR Recomm Rep. 2007 ;56(RR-6):1-54.

[24] Govaert TM, Thijs CT, Masurel N, Sprenger MJ, Dinant GJ, Knottnerus JA. The efficacy of influenza vaccination in elderly individuals.A randomized double-blind placebo- controlled trial. Jama 2004; 272:1661-5

[25] Nichol KL, Margolis KL, Wuorenma J, Von Sternberg T. The efficacy and cost effectiveness of vaccination against influenza among elderly persons living in the community. N Engl J Med 1994, 331:778-84

[26] O'Hagan DT. MF59 is a safe and potent vaccine adjuvant that enhances protection against influenza virus infection. Expert Rev Vaccines. 2007;6(5):699-710.

[27]Gasparini R, Pozzi T, Montomoli E, Fragapane E, Senatore F, Minutello M et al. Increased immunogenicity of the MF59-adjuvanted influenza vaccine compared to a conventional subunit vaccine in elderly subjects. Eur J Epidemiol. 2001;17(2):135-40. [28] Frey S, Poland G, Percell S, Podda A.Comparison of the safety, tolerability, and immunogenicity of MF59-adjuvanted influenza vaccine and a non-adjuvanted influenza vaccine in non-elderly adults. Vaccine 2003; 21(27-30):4234-7.

[29]http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Medicine_QA/2009/11/WC5 00014641.pdf (accessed April 10, 2011)

[30] Lasky T, Terracciano GJ, Magder L, Koski CL, Ballesteros M, Nasch D, et al. The Guillain-Barré syndrome and the 1992-1993 and 1993-1994 influenza vaccines. N Engl J Med 1998; 339:1797-802

[31]http://www.emea.europa.eu/docs/it_IT/document_library/EPAR_-

_Product_Information/human/000710/WC500023749.pdf (accessed April 10, 2011)

[32]http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/0007 10/human_med_000796.jsp&murl=menus/medicines/medicines.jsp&jsenabled=true

48

[33] http://preventdisease.com/news/pdf/Focetria_H1N1_EMEA_2009.pdf (accessed April 10, 2011)

[34] Cristiani C, Tuccori M, Pepe P, Sarteschi A, Maddalo FBlandizzi C et al. Safety of MF- 59 adjuvanted vaccine for pandemic influenza: results of the vaccination campaign in an Italian health district. Vaccine 2011; 29(18):3443-8.

[35] Use of influenza A (H1N1) 2009 monovalent vaccines: recommendation of the Advisory Committee of Immunization Practices (ACIP) 2009. MMWR 2009; 58 :1–8. http://www.cdc.gov/mmwr/pdf/rr/rr58e0821.pdf (accessed April 10, 2011)

[36] Wu j, Fang HH, Chen JT, Zhou JC, Feng ZJ, Li CG, et al. immunogenicity, safety, and cross-reactivated, adjuvanted, prototype pandemic influenza (H5N1) vaccine: a phase II, double-blind, randomized trial. Clin Infect Dis. 2009; 48:1087-95

[37] Banzhoff A, Gasparini R, Laghi-Pasini F, Staniscia T, Durando P, Montomoli E, et al. MF59-adjuvanted H5N1 vaccine induces immunologic memory and heterotypic antibody responses in non-elderly and elderly adults. PLoS One.2009 4:e4384

[38]http://www.emea.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Report/2010/01/WC500044 933.pdf (accessed April 10, 2011)

[39] Strategic Advisory Group of Experts on Immunization-report of the extraordinary meeting on the influenza A (H1N1) 2009 pandemic, 7 July 2009. Wkly Epidemiol Rec 2009;

84 :301-8. http:/www.who.int/wer/2009/wer8430.pdf (accessed January 29th, 2011)

[40] Availability of a candidate reassortant vaccine virus for the novel Influenza A (H1N1) vaccine development X-179A.

http://www.who.int/csr/resources/publications/swineflu/2009_05_27_X179Aa.pdf (accessed April 10, 2011)

[41] Recommendation for the composition of influenza virus vaccines for use in the 2009/2010 season in the northern hemisphere. Weekly Epidemiological Record 2009;

49

[42] Use of influenza A (H1N1) 2009 monovalent vaccines: recommendation of the Advisory Committee of Immunization Practices (ACIP) 2009. MMWR 2009; 58 :1–8. http://www.cdc.gov/mmwr/pdf/rr/rr58e0821.pdf (accessed April 10, 2011)

[43] http://www.farmacovigilanza.org/legislazione/DLgs_N219.pdf (accessed April 10, 2011)

[44] Lima C. Clinical trials: vulnerability and ethical relativism. Acta Med Port 2005; 18 (3): 221-6

[45] Lu CY, Shao PL, Chang LY, Huang YC, Chiu CH, Hsieh YC, et al. Immunogenicity and safety of a monovalent vaccine for the 2009 pandemic influenza virus A(H1N1) in children and adolescents. Vaccine 2010, 28 :5864-70

[46] Lim SH, Lee JH, Kim BC, Jung SU, Park YB, Lee CS. Adverse reaction of influenza A (H1N1) 2009 virus vaccination in pregnant women and its effect on newborns. Vaccine 2010; 28 :7455-6.

[47] Lasky T, Terracciano GJ, Magder L, Koski CL, Ballesteros M, Nasch D, et al. The Guillain-Barré syndrome and the 1992-1993 and 1993-1994 influenza vaccines. N Engl J Med 1998; 339:1797-802

[48] Juurlink DN, Stukel TA, Kwong J, Kopp A, McGeer A, Upshur DG, et al. Guillan- Barré syndrome after influenza vaccination in adults: a population-based study. Arch Intern Med 2006; 166 :2217-21

[49] Preliminary Results: Surveillance for Guillain-Barré Syndrome After Receipt of Influenza A (H1N1) 2009 Monovalent Vaccine, United States, 2009—2010.

http:www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/mm59e0602a1.htm (accessed April 10, 2011) [50] Juurlink DN, Stukel TA, Kwong J, Kopp A, McGeer A, Upshur RE et al. Guillain- Barré syndrome after influenza vaccination in adults: a population-based study..

Arch Intern Med. 2006;166(20):2217-21.

[51] Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Update: Guillain-Barré syndrome among recipients of Menactra meningococcal conjugate vaccine--United States, June 2005- September 2006. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2006; 55(41):1120-4.

50

[52] Ministero della Salute: comunicato n. 618. Influenza A/H1N1 Il punto della situazione

alla settimana 52 (21-27 dicembre

)http://www.salute.gov.it/imgs/C_17_comunicati_2684_testo.rtf (accessed April 10, 2011)

[53] Australian Government, Department of Health and Ageing. Australian Surveillance Influenza Summary Report, N. 19, 2009

http://www.healthemergency.gov.au/internet/healthemergency/publishing.nsf/Content/18D0 6BAC4644C98DCA25763E00823442/$File/ozflu-no19-2009.pdf (accessed April 10, 2011) [54]http://www.epicentro.iss.it/focus/h1n1/pdf/flunews/FluNews_19.pdf (accessed April 10, 2011)

[55] http://www.epicentro.iss.it/focus/h1n1/pdf/flunews/FluNews_4.pdf (accessed October 18, 2010) (accessed April 10, 2011)

[56] Lippi G, Targher G, Franchini M. Vaccination, squalene and anti-squalene antibodies: facts or fiction? Eur J Intern Med 2010; 21 :70-3