L’evidenza clinica ha dimostrato come gli anestetici locali a lunga durata d’azione ed in particolare la bupivacaina siano più cardiotossici di quelli a breve durata d’azione [29].
Al contrario degli agenti racemici, gli anestetici locali chirali ad un singolo enantiomero offrono il vantaggio di una ridotta tossicità [30].
Per tali motivi l’anestesia regionale moderna ha sviluppato la produzione dei singoli enantiomeri degli anestetici locali amidici come ropivacaina e levobupivacaina.
Definiamo come isomeri due composti che contengono lo stesso numero di atomi degli stessi elementi, ma in differenti arrangiamenti strutturali. Gli enantiomeri sono due composti aventi fra loro relazione di immagine speculare. Una molecola si dice chirale quando non è sovrapponibile alla sua immagine speculare. Per convenzione il segno (+) definisce un enantiomero che ruota il piano della luce polarizzata a destra (senso orario o destrorotatorio); il segno (-) definisce un enantiomero che ruota il piano della luce polarizzata a sinistra (senso antiorario o levorotatorio). Le dizioni “Destrorso” e “Sinistrorso” definiscono la configurazione di 4 ligandi intorno all’atomo di carbonio stereogenico. Se il numero atomico conta dall’alto verso il basso intorno all’atomo di carbonio in direzione oraria è usato il termine (R). Se al contrario conta dall’alto verso il basso in direzione antioraria è usato il termine (S).
L’anello lipofilico xilidinico della lidocaina, combinato con l’anello piperidinico idrofilico della cocaina, produce i derivati della pipecolil- xilidina che hanno una natura chirale: ropivacaina e bupivacaina.
La sostituzione del gruppo propile dell’anello piperidinico dà la propivacaina, il cui enantiomero (s)-, l’unica forma disponibile, è la ropivacaina, omologo propilico della bupivacaina di recente introdotto.
La sostituzione con un gruppo butile dà la bupivacaina, la cui chiralità è rappresentata da dex e levo bupivacaina, gli enantiomeri R(-) ed S(-).
Più di recente è stata prodotta la levobupivacaina, l’enantiomero S-(-)- puro della bupivacaina.
4.1. Ropivacaina
Caratteristiche generali
La ropivacaina cloridrato è un nuovo anestetico locale di tipo amidico a lunga durata di azione, preparato come s-isomero anziché come mistura racemica come la bupivacaina; l’uso di s-isomeri piuttosto che di miscele racemiche, in genere, riduce la tossicità sistemica di una molecola.
La sua liposolubilità è intermedia tra quella della lidocaina e della bupivacaina, mentre il legame proteico è simile a quello della bupivacaina. Si caratterizza da tutti gli altri AL per essere un s-enantiomero in soluzione al 99%, caratteristica che conferisce, quindi, solo le specifiche proprietà farmacodinamiche e farmacocinetiche di questa forma chimica.
Proprietà
La sua solubilità nella forma commerciale è intorno a valori di pH 6. La sua clearance plasmatica totale è di 440ml/min, la renale di 1ml/min, il suo volume di distribuzione è di 47l, che determinano una emivita di 1.8 ore. Il farmaco iniettato per via peridurale mostra un assorbimento bifasico con una emivita delle due fasi rispettivamente di 14 minuti e 4 ore.
Il suo legame proteico nel plasma è con la alfa-1-glicoproteina acida.
Viene metabolizzata in maniera predominante con idrolisi aromatica ed escreta per l'86% con le urine (v.tab.3)
Figura 6: Struttura chimica Ropivacaina
Clearance Plasmatica (ml/min) 440
Vol. distrib.(l) 47
Emivita (h) 1.8
Frazione libera (%) 0.06
Metabolita maggiore 3-idrossi-ropivacaina
Tabella 3: Profilo farmacologico della Ropivacaina
Effetti clinici
I suoi effetti clinici sono sovrapponibili a quelli della bupivacaina, ma ha il vantaggio di un blocco motorio meno profondo e di minor durata, caratteristica che probabilmente la rende un farmaco di scelta per l'anestesia peridurale [31].
A carico delle fibre nervose la sua azione sembra essere, a bassi dosaggi, sovrapponibile a quello della bupivacaina, mentre aumentando la concentrazione la ropivacaina sembra avere un effetto più selettivo per le fibre sensitive, con l’effetto clinico di un ridotto blocco motorio.
Paragonata alla bupivacaina, la ropivacaina, infatti, possiede per la medesima concentrazione sierica: minore blocco motorio quando utilizzata a basse concentrazioni; minore tossicità cardiaca; minore liposolubilità; simile blocco sensitivo; onset lievemente inferiore.
La ropivacaina, quindi, sarebbe dotata di un blocco differenziale (blocco sensitivo > blocco motorio) maggiore della bupivacaina.
Il suo tempo di latenza è sovrapponibile a quello rilevato per la bupivacaina e non sembra essere modificato dall’aggiunta di adrenalina [32]. Una proprietà interessante della ropivacaina, infatti, diversamente da altri anestetici locali, è la scarsa tendenza alla vasodilatazione per cui l’aggiunta di adrenalina non influenza significativamente la durata e la qualità del blocco e non incide sul livello plasmatico del farmaco quando usato in anestesia regionale.
in anestesia peridurale nel travaglio di parto: entrambi i farmaci hanno prodotto un effetto analgesico efficace e comparabile senza effetti negativi sull'out-come fetale. Nel taglio cesareo condotto in anestesia peridurale, bupivacaina e ropivacaina alla concentrazione di 0,50% hanno prodotto un’adeguata ed equivalente anestesia chirurgica, anche se la ropivacaina ha mostrato un onset e una durata minore del blocco motorio.
Effetti collaterali
Gli effetti collaterali sono gli stessi delle altre amidi a lunga durata, ma in particolare, si è rilevata una ridotta tossicità cardiaca rispetto alla bupivacaina [33].
I risultati di uno studio condotto su un preparato muscolare di fibre di Purkinje, hanno mostrato che la bupivacaina causa la maggiore depressione sull’eccitabilità e sulla conduzione cardiaca, la lidocaina ha il minore effetto depressivo, mentre la ropivacaina occupa una posizione intermedia tra i due anestetici.
Analogo comportamento si verifica sull’attività elettrica cerebrale in seguito alla somministrazione endovenosa in ratti, cani e conigli, di bupivacaina, lidocaina e ropivacaina. La dose convulsivante della ropivacaina era maggiore della bupivacaina, ma inferiore a quella della lidocaina.
Gli effetti collaterali minori, quali nausea e vomito, nelle pazienti gravide sembrano essere di minore rilevanza clinica, sempre in comparazione alla bupivacaina. La ropivacaina attraversa rapidamente la placenta: il minore legame proteico dell’anestetico nel feto è dovuto alla fisiologica carenza di alfa-1-globuline sieriche, determinando una concentrazione plasmatica fetale minore di quella materna.
Sovradosaggio
Il sovradosaggio è dato dalla somministrazione endovenosa accidentale. Si manifesta con segni e sintomi a carico del sistema nervoso e cardio- vascolare. Il primo segno di sovradosaggio rimane a carico del SNC: si manifesta gradualmente con sintomi e segni di severità crescente.
Inizialmente si rilevano sintomi quali: disturbi visivi o uditivi, ipoestesia periorale, vertigini, leggera euforia, ronzio e parestesia.
Gli effetti più severi sono disartria, rigidità muscolare e spasmo muscolare e possono precedere l'instaurarsi di convulsioni generalizzate. Possono seguire incoscienza e crisi convulsive che possono durare da pochi secondi ad alcuni minuti. Durante le convulsioni a causa dell'aumentata attività muscolare e di una interferenza con la respirazione, possono rapidamente insorgere ipossia e ipercapnia. Nei casi gravi si può manifestare anche apnea. L'acidosi respiratoria e metabolica aumenta e prolunga gli effetti tossici degli anestetici locali. Il ritorno del paziente alle condizioni cliniche iniziali è conseguente alla ridistribuzione degli anestetici locali nel sistema nervoso centrale e al successivo metabolismo ed escrezione. Il recupero può essere rapido se non sono state somministrate grandi quantità di farmaco.
La tossicità cardiovascolare è indice di una situazione più grave. Come risultato di elevate concentrazioni sistemiche di anestetici locali, si possono generare ipotensione, bradicardia, aritmia ed anche arresto cardiaco. Nei volontari, l'infusione intravenosa di ropivacaina ha indotto una diminuzione della conduttività e della contrattilità. Gli effetti tossici cardiovascolari sono generalmente preceduti da segni di tossicità del sistema nervoso centrale, a meno che il paziente non abbia ricevuto un anestetico generale o sia stato sedato con benzodiazepine o barbiturici.
4.2. Levobupivacaina
Caratteristiche generali
La Levobupivacaina [34] è un enantiomero della bupivacaina, l’anestetico locale amidico a lunga durata d’azione più largamente usato. Al contrario della bupivacaina, che è una miscela di levo e di destro-isomeri, la levobupivacaina è un levo-isomero puro. È stata recentemente approvata per l'uso clinico anche in Italia.
Proprietà
La levobupivacaina, come le altre pipecolil-xilidine è un sale di acido idrocloridico; tali composti sono basi deboli, dunque la loro alcalinizzazione produce un aumento della forma indissociata e velocizza l’onset del blocco nervoso [35].
La levobupivacaina è formulata come sale idrato e la sua preparazione allo 0,25% contiene 2,5 mg/mL di base libera. Un’ampolla di levobupivacaina ha l’11% di moli attive in più di un’ampolla di bupivacaina racemica; per tale differenza, nell’espressione molecolare, la levobupivacaina è del 13% meno potente della bupivacaina racemica [36].
Sono state osservate differenze stereoselettive tra i 2 enantiomeri e fra questi e la mistura racemica: la levobupivacaina ha mostrato una percentuale leggermente maggiore di legame alle proteine plasmatiche, un volume di distribuzione inferiore, una clearance plasmatica maggiore, ed un t1/2 beta
Illustrazione 7: Levobupivacaina: struttura chimica
inferiore rispetto all’R-(+)-enantiomero [37]. In uno studio australiano del 1998 non si sono riscontrate differenze nella farmacocinetica sistemica della S(-)-bupivacaina se somministrata da sola o come componente della bupivacaina [38].
Effetti clinici
Studi clinici hanno dimostrato che la levobupivacaina, per via epidurale, produce un blocco sensitivo e motorio clinicamente simile a quello della bupivacaina, in pazienti sottoposti a chirurgia [39].
L’onset della levobupivacaina è minore o uguale a 15 minuti con le varie tecniche anestetiche [40]. In pazienti adulti, la levobupivacaina ha prodotto blocco sensitivo per più di 9 ore dopo somministrazione epidurale di quantità minore o uguale a 202.5mg, per più di 6.5 ore dopo 15 mg, intratecali e per più di 17 ore dopo blocco del plesso brachiale con 2 mg/kg.
Ulteriori studi clinici randomizzati in doppio cieco hanno stabilito che gli effetti anestetici e analgesici della levobupivacaina sono molto simili a quelli della bupivacaina alle stesse dosi. Il blocco sensitivo tende ad essere più lungo con la levobupivacaina che con la bupivacaina, per una differenza da 23 a 45 minuti con la somministrazione epidurale ed approssimatvamente di 2 ore con il blocco nervoso periferico. Comunque, la durata del blocco sensitivo è stata significativamente più lunga con la levobupivacaina allo 0.75% che con la levobupivacaina allo 0.5% o con la bupivacaina allo 0.5% ed allo 0.75% [39].
Somministrata per via epidurale, la levobupivacaina produce un blocco motorio meno prolungato di quello sensitivo. Questa differenza non è osservata con il blocco nervoso periferico. Con l’uso dell’infiltrazione locale o con la somministrazione peribulbare di levobupivacaina sono state raggiunte condizioni soddisfacenti per la chirurgia ed un buon controllo del dolore.
La levobupivacaina si è mostrata in generale di efficacia pari a quella della bupivacaina per il controllo del dolore durante il travaglio, ed efficace per il
management del dolore postoperatorio specialmente se in combinazione con la clonidina, la morfina od il fentanyl. La levobupivacaina allo 0.25% è stata di pari efficacia della bupivacaina allo 0.25% in partorienti sottoposte ad anestesia epidurale in relazione al tempo di onset della analgesia, alla qualità della analgesia, alla estensione del blocco sensitivo ed al numero di pazienti con blocco motorio [39]. Uno studio di Bader et al del 1999 compara l’efficacia ed i parametri farmacocinetici della levobupivacaina allo 0.5% con la bupivacaina allo 0.5% per l’anestesia epidurale di 60 partorienti sottoposte a TC elettivo [41], mostrando differenze non significative.
Uno studio sull’efficacia relativa della levobupivacaina allo 0,25% in combinazione con morfina 0,005% in ic a 4 mL/h rispetto ad entrambi i farmaci da soli per l’analgesia epidurale postoperatoria in seguito a chirurgia addominale maggiore mostra un significativo miglioramento nell’efficacia analgesica postoperatoria con la somministrazione toracica epidurale della combinazione dei due farmaci rispetto alla somministrazione di entrambi i farmaci da soli [42].
Il blocco sensitivo e motorio prodotto da levobupivacaina 0.75% per via epidurale è comparabile a quello della bupivacaina racemica allo 0.75%, ben tollerato ed efficace in pazienti sottoposti a chirurgia addominale bassa [43]. In uno studio randomizzato doppio cieco sull’analgesia nel travaglio di parto comparante la levobupivacaina 0.125% con la bupivacaina racemica 0.125% in combinazione con sufentanil 0.75 mgr/mL ed epinefrina 1.25 mgr/mL per via intratecale, l’unica differenza considerevole osservata fra i 2 gruppi è stata l’assenza di compromissione della funzione motoria nelle partorienti trattate on levobupivacaina rispetto al gruppo trattato con bupivacaina racemica, nel quale l’incidenza di un blocco motorio di grado 1 della scala di Bromage è stato del 34%. Dunque la levobupivacaina intratecale ha un profilo clinico simile a quello della bupivacaina racemica ma a dosi uguali produce minor blocco motorio. Ciò implicherebbe un minor blocco motorio anche per via epidurale [44].
In pazienti sottoposti a protesi d’anca, dopo anestesia epidurale con 15 mL di levobupivacaina pura allo 0.75%, l’aggiunta di clonidina (8.3 microg/mL) all’infusione postoperatoria epidurale (6 mL/h) di levobupivacaina allo 0.125% è ben tollerata e fornisce una migliore analgesia rispetto ai due farmaci da soli [45].
Riguardo agli effetti clinici della somministrazione subaracnoidea di levobupivacaina, in uno studio su 20 pazienti sottoposti a chirurgia elettiva dell’arto inferiore sono stati somministrati in posizione seduta 15 mg (3 mL) di una soluzione di levobupiacaina pura allo 0,5% attraverso lo spazio L2 o L3, e sono stati poi valutati lo spread dell’analgesia sensitiva, il grado di blocco motorio ed i parametri emodinamici. Un’anestesia chirurgica soddisfacente è stata ottenuta in 18 pazienti. Il tempo medio di onset dell’analgesia è stato di 2 minuti (range da 2 a 10 min) e la durata media dell’analgesia è stata di 388 minuti (range da 295 a 478 minuti).Questo gruppo di pazienti ha raggiunto blocco motorio completo, con un onset time mediano di 5 minuti e durata di 266 minuti. Tali risultati suggeriscono che la levobupivacaina fornisca un’anestesia chirurgica adeguata, ma che il grado di spread della soluzione pura sia inpredittibile [46].
In uno studio su 65 pazienti sottoposti a chirurgia ortopedica maggiore è stato dimostrato un significativo effetto additivo fra levobupivacaina 0.125% e fentanyl (4 microg/mL) somministrate tramite PCEA per il management del dolore postoperatorio rispetto ai 2 farmaci somministrati da soli [47].
Effetti collaterali
Da qualche anno c’è un particolare interesse per gli anestetici locali che mostrano lunga durata del blocco sensitivo ed effetti minori nel blocco motorio [48]. La bupivacaina racemica, anche se è al momento l’agente più largamente usato in chirurgia ed ostetricia, è associata a cardiotossicità potenzialmente fatale. Questa è frequentemente somministrata in i.c. per fornire un’analgesia postoperatoria prolungata. Il profilo farmacocinetico della bupivacaina in i.c. è stato solo di recente approfondito ed ha mostrato
un lento incremento della concentrazione plasmatica totale con l’aumentare della durata dell’infusione; questo effetto è mitigato da cambiamenti nella concentrazione delle proteine plasmatiche durante il periodo postoperatorio, per cui le complicanze legate alla tossicità sistemica sono raramente osservate con questa modalità di somministrazione. La somministrazione continua dei singoli enantiomeri può essere considerata una scelta più sicura per il futuro [40].
La levobupivacaina, come gli altri anestetici locali, può produrre sequele cardiotossiche con meccanismi diretti ed indiretti derivanti dal suo meccanismo d’azione, l’inibizione dei canali ionici voltaggio-dipendenti [49]. La maggior parte degli studi pre-clinici farmacodinamici sul blocco nervoso in vitro ed in vivo indica per la levobupivacaina potenza simile alla bupivacaina, ma minor rischio di tossicità cardiovascolare e sul SNC rispetto all’R-(+)-enantiomero; ciò è in parte spiegato dalla ridotta affinità al tessuto miocardico e cerebrale [37].
In volontari sani non sono stati osservati anormalità all'ECG clinicamente significative, effetti inotropi negativi o seri disturbi del SNC nell’ambito delle dosi usate. In una review [39], la levobupivacaina (da 75 a 122 mg), in studi su volontari sani, si è dimostrata meno aritmogenica della bupivacaina, producendo minor allungamento dell’intervallo QT rispetto alla bupivacaina, ed un prolungamento dell’effetto anestetico dose dipendente allo stesso range di dosi. Il suo effetto sulla durata del QRS è stato significaivamente più debole di quello della bupivacaina [50-51]. In uno studio su volontari sani è stato riportato, per la somministrazione di alte dosi di levobupivacaina, minori cambiamenti nell’ECG, minor diminuzione della contrattilità miocardia e dello stroke index rispetto alla bupivacaina racemica [52].
L’effetto depressivo sul SNC di 40 mg di levobupivacaina iv. si è mostrato minore di quello della stessa dose di bupivacaina, sia per l’entità dell’effetto, sia in termini di regioni della corteccia interessate [39]. Altri studi
confermano minori effetti convulsivanti da parte della levobupivacaina rispetto al composto racemico a parità di dosi somministrate [53]. In volontari sani la somministrazione endovenosa di levobupivacaina o di bupivacaina a 10 mg/min, fino alla comparsa di definiti sintomi neurologici o fino al raggiungimento di 150mg totali, ha mostrato simili dosi totali (56.1 mg e 47.9 mg per levobupivacaina e bupivacaina racemca rispettivamente) e simili concentrazioni plasmatiche finali (2.62 e 2.25 mcg/ml rispettivamente), ma una minor riduzione da parte della levobupivacaina dello stroke index (-5.14 vs -11.86 ml, P=0.001) e della frazione di eiezione (-2.50 vs -4.29%, P=0.024) ed, in conclusione, minor effetto inotropico negativo [54].
I profili di tollerabilità di levobupivacaina e bupivacaina sono risultati molto simili in trials clinici. La levobupivacaina è ben tollerata come la bupivacaina. In uno studio clinico coinvolgente 88 pazienti riceventi in modo randomizzato uno dei due farmaci, l‘ipotensione intraoperatoria è stato l’effetto indesiderato più comunemente riportato con la levobupivacaina. Anche nel lavoro di Burke [34] l’effetto collaterale più comunemente associato con la somministrazione di levobupivacaina è stato l’ipotensione (31%) e non sono state osservate aritmie significative. Tuttavia il vantaggio di un agente rispetto ad un altro in laboratorio non è necessariamente mantenuto nella pratica clinica in quanto è da considerarsi anche l’influenza della potenza, non si può quindi stabilire una gerarchia solo in termini di tossicità [41].
Sovradosaggio
La levobupivacaina è risultata essere meno cardiotossica della bupivacaina sulla base delle dosi tollerate dagli animali di laboratorio prima dell’inizio di carditossicità severa, in particolare dissociazione elettro-meccanica o aritmie ventricolari maligne.
La levobupivacaina è meno tossica sul SNC rispetto alla bupivacaina a giudicare dalla dose maggiore tollerata prima dell’inizio delle convulsioni.
Studi preclinici in vivo comparanti gli effetti tossici della levobupivacaina e della bupivacaina sugli ovini [55] e sui suini [56] hanno mostrato per la levobupivacaina minor cardiotossicità, più alta LD50 e quindi un più ampio margine di sicurezza clinica che per la bupivacaina.
Un recente studio giapponese ha concluso che la tossicità sistemica a concentrazioni equivalenti della levobupivacaina è intermedia tra quella della ropivacaina e della bupivacaina, se somministrata alla stessa velocità d’infusione, e che l’arresto cardiaco ropivacaina-indotto appare essere più sensibile al trattamento rianimatorio che quello indotto da bupivacaina o levobupivacaina [57].
4.3. Ropivacaina e Levobupivacaina a confronto
Gli anestetici locali a lunga durata d’azione come bupivacaina, ropivacaina o levobupivacaina sono i farmaci di prima scelta per applicazioni di lunga durata attraverso cateteri nervosi periferici per l’anestesia e l’analgesia perioperatorie. Con l’uso di basse concentrazioni di questi potenti farmaci anche per un periodo di tempo prolungato non sono osservati livelli plasmatici tossici con l’eccezione delle iniezioni intravascolari accidentali. Sia la ropivacaina che la levobupivacaina simili in efficacia ed a più ampio margine di sicurezza rispetto alla bupivacaina, sono tuttavia più costose; sono richieste pertanto delle analisi costo/beneficio per definire più chiaramente il loro ruolo in anestesia ostetrica [58].
Un recente studio sulla efficacia relativa degli S(-)-enantiomeri levobupivacaina e ropivacaina rispetto alla bupivacaina (rispettivamente 0,25% e 0,75%) dopo somministrazione epidurale ed intratecale nel ratto conclude per la levobupivacaina un’azione analgesica di durata maggiore rispetto alla ropivacaina a concentrazioni equivalenti ed un simile effetto di blocco motorio a concentrazioni inferiori. La possibilità di un blocco differenziale significativo con la levobupivacaina in confronto a quello ottenibile con la bupivacaina merita ulteriori approfondimenti [59].La levobupivacaina è simile alla bupivacaina ed alla ropivacaina non causando, dopo infusione continua di 1 h, importanti cambiamenti emodinamici nell’ovino gravido e nel feto. Non si riscontrano inoltre differenze significative fra i livelli fetali e tissutali del farmaco[60].
In uno studio su volontari sani si è dimostrato che levobupivacaina e ropivacaina producono simili effetti a livello del sistema nervoso centrale e cardiovascolare; entrambi i farmaci sono risultati meno cardiotossici di bupivacaina generando un minor effetto inotropo negativo. Nel lavoro di Camorcia è stato dimostrato che la minima dose analgesica per via
intratecale, valutata in 97 primipare, è risultata: 3,64 mg per ropivacaina, 2,94 per levobupivacaina e 2,37 per bupivacaina; questi risultati suggerirebbero la seguente gerarchia di potenza per via spinale: bupivacaina > levobupivacaina > ropivacaina [61].
In uno studio condotto su 328 pazienti sottoposti ad artroscopia della spalla, è stata valutata l'efficacia di levobupivacaina versus ropivacaina. La metà dei pazienti ha ricevuto 30 ml levobupivacaina 0,5% e l'altra metà 30 ml di ropivacaina 0,75%. 18 pazienti hanno richiesto approfondimento della sedazione, 16 nel gruppo della ropivacaina e 2 nel gruppo della levobupivacaina. 10 pazienti sono stati esclusi dallo studio in quanto non hanno raggiunto il livello di anestesia richiesto in meno di 30 minuti: 8 nel gruppo ropivacaina e 2 nel gruppo levobupivacaina. Levobupivacaina 0,5% rispetto a ropivacaina 0,75% presenta, quindi, con lo stesso volume utilizzato, un più rapido onset sensitivo, motorio e chirurgico [62].