Il nostro studio ha avuto come obiettivo la valutazione dell’eterogeneità clinica nella coorte di pazienti osservati. Nel grafico 7 sono riportate le manifestazioni cliniche riscontrate nei pazienti. Nel 90 % dei pazienti è stata riscontrata un’ aumentata morbilità di superficie riferita alle prime vie aeree, in particolar modo si è riscontrata la presenza di riniti e faringiti; nel 50 % dei pazienti sono state riscontrate otiti ricorrenti e nel 50% si sono verificati episodi di broncopolmonite. L’interessamento del tratto gastroenterico è presente nel 10% dei casi; così come il 10 % dei pazienti presenta una patologia autoimmune e il 60% di essi ha effettuato almeno un ricovero. In tutti i pazienti, la diagnosi di infezione ha richiesto la necessità di intraprendere una terapia antibiotica per ottenere la risoluzione del quadro clinico. . 0,0% 10,0% 20,0% 30,0% 40,0% 50,0% 60,0% 70,0% 80,0% 90,0% 50% 90% 50% 10% 10% 60% 60%
ASPETTI CLINICI DEI PAZIENTI
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Discussione e conclusioni
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La CVID è un’ immunodeficienza primitiva che interessa il compartimento umorale dell’immunità adattativa; nei pazienti si osserva una riduzione maggiore uguale a due deviazioni standard di almeno due classi di immunoglobuline, associata ad un numero di linfociti B nella norma e ad un’aumentata suscettibilità alle infezioni. Sebbene la patogenesi sia sconosciuta, le ipotesi più accreditate riguardano la presenza di alterazione a livello della maturazione dei linfociti B. Nel 10-15% dei casi sono state riscontrate mutazioni genetiche, mentre la restante percentuale di presenta la patologia in modo sporadico.
La diagnosi della CVID è una diagnosi di probabilità e necessita di escludere tutte le possibili cause di ipogammaglobulinemia, ed è basata sui dati clinici del paziente e sulla valutazione della riduzione dei livelli di immunoglobuline sieriche secondo i criteri ESID/PAGID 2015.
La sintomatologia insorge in genere fra la prima e la seconda decade, ma può anche insorgere nella prima infanzia. Questi pazienti manifestano una maggiore suscettibilità alle infezioni batteriche, alle polmoniti, allo sviluppo di patologie gastrointestinali e granulomi. Questa immunodeficienza può anche portare ad un’aumentata predisposizione allo sviluppo di neoplasie, in particolare linfomi; e alo sviluppo di malattie autoimmuni.
La terapia è sostitutiva e prevede la somministrazione di immunoglobuline per via endovenosa al dosaggio di 400mg/kg/dose ad intervalli di 3 o 4 settimane o per via sottocutanea al dosaggio di 100 mg/kg/dose a cadenza settimanale.
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L’analisi epidemiologica dei risulati ottenuti ci ha permesso di stabilire che l’incidenza della patologia nella provincia di Pisa è in linea con quella riportata in letteratura (1 su 10000 nati vivi), sebbene non coincida il rapporto maschio- femmina; infatti in letteratura è riportata la stessa incidenza in ambo i sessi, mentre nel nostro studio si ha una maggior numero di maschi affetti (8 vs 2)69 7071 ; tuttavia non sono state riscontrate differenze nell’età di insorgenza e nella sintomatologia nei due sessi. Tale discrepanza può essere legata alla diverse aree di provenienza dei pazienti, che ci rendono difficile calcolare l’incidenza nei due sessi. L’età media alla diagnosi è di 10,8 anni, dato in accordo con i risultati ottenuti in letteratura, che riportano una maggior incidenza fra la prima e la seconda decade. Sebbene questo dato sia coerente con la letteratura, in alcuni pazienti dello studio la sintomatologia è stata riscontrata già nei primi anni di vita; questo ci fa pensare alla sussistenza di un ritardo diagnostico.69 13 Come dimostrano alcuni studi, esiste una familiarità, ma solo un 10-15% dei pazienti presenta un difetto genetico responsabile della CVID; nel nostro caso il paziente ha mostrato la mutazione del gene che codifica per il linfocita T CD19+, mentre nel 60% dei casi è stata riscontrata una familiatità per patologia del sistema immunitario. 3
Nei pazienti con CVID la clinica è estremamente eterogenea e spesso l’esordio è subdolo e si presenta con morbilità di superficie frequente.In particolare gli episodi infettivi riguardano le alte e le basse vie aeree e il sistema digerente e spesso necessitano di terapia antibiotica. L’esordio della malatia nel 90% dei pazienti studiati è stato caratterizzato dalla presenza di infezioni ricorrenti di origine batterica, mentre solo nel 10 % dei casi l’esordio è avvenuto in seguito a una neutropenia autoimmune.
Le indagini di laboratorio mostrano un valore medio di immunoglobuline di IgG 483,9 mg/dl, IgM 78,75 mg/dl e IgA 44 mg/dl e nei singoli pazienti si osservava : una riduzione di IgG da 1,5 a 4 deviazioni standard, una riduzione di IgA da 1 a 3 deviazioni standard e una riduzione di IgM da 1,5 a 2 deviazioni standard ( corrette per l’età dei pazienti usando i valori tratti da Clinical Chemistry). In seguito a terapia sostitutiva si osserva un miglioramento dei livelli di IgG sieriche, nello specifico: i pazienti 1 e 2 sono passati da una riduzione di 2,5 deviazioni standard a
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livelli normali di IgG, i pazienti 3 e 4 da 3 a 2 deviazioni standard, il paziente 10 è passato da 3,5 a 1,5; mentre il paziente 5 ha mostrato un peggioramento all’ultimo follow up a causa della sospensione della terapia per eseguire la vaccinazione antimeningococcica (da -3a -3,5 deviazioni standard). I risultati ottenuti sono in linea con quelli che si ritrovano in letteratura e confermano l’efficacia della terapia sostitutiva.69
I pazienti 8 e 9 non hanno effettuato terapia sostitutiva, nel paziente 8 è stato riscontrato un lieve miglioramento dei livelli di IgG (da -2 a -1,5 ) a fronte di una riduzione dei livelli di IgM da valori normali a – 2 DS; mentre nel paziente 9 c’è stata una riduzione dei livelli di IgG da -1,5 a -2 DS.
A livello delle sottopopolazioni linfocitarie si può avere una riduzione dei CD8 che, come dimostrato in lettarura, predispone alle infezioni recidivanti delle vie aeree superiori, infezioni virali e maggior probabilità di progressione tumorale ; ciò supporta la necessità di seguire i pazienti con uno stretto follow up al fine di individuare precocemente infezioni virali (HIV, HBV e altri virus epatotropi principali, poliovirus) e l’eventuale progressione verso forme tumorali. 72 In tutti i nostri pazienti sono stati riportati episodi infettivi annuali a livello delle vie aeree superiori. In particolare,nei pazienti 2 e 5 sono state riscontrate faringiti ricorrenti da parte di batteri capsulati come lo streptococco di gruppo A. Altri batteri coinvolti nell’infezione sono Haemophilus Influenzae e Streptococcus Pneumoniae.73
In letteratura sono riportati casi con alterazioni del compartimento dei linfociti T CD4+ , in cui si dimostra che il ridotto numero di T CD4+ aumenta la probabilità di sviluppo di malattia autoimmune e malattia granulomatosa; nel paziente 5 è stata riscontrata una neutropenia autoimmune associata a splenomegalia e ad una riduzione dei T CD4+ a conferma di tale correlazione.43
Tra gli esami di secondo livello è stato valutato il compartimento delle cellule B della memoria importanti per il mantenimento della risposta immunitaria nel tempo e per il mantenimento della tolleranza nei confronti degli antigeni self. 11, 74
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Gli studi effettuati mediante citofluorimetria sulle cellule B della memoria hanno dimostrato che la riduzione, sia delle B switched che delle B non switched, è associato ad un alto rischio di sviluppo di bronchiectasie , splenomegalia e patologia autoimmune.75 Nel nostro caso, nel paziente 5 è stat riscontrata una neutropenia cronica autoimmune associata a splenomegalia in accordo con i casi riportati in letteratura. Nei pazienti 2,3,4 e 10 è stata osservata una riduzione del compartimento delle cellule B della memoria, ma non una patologia autoimmunitaria, sebbene questi pazienti abbiano una familiarità per malattia autoimmune. In tali pazienti è importante effettuare un’attenta sorveglianza immunologica per il possibile sviluppo di patologia autoimmune.
Nei pazienti si osserva una ridotta o assente risposta vaccinale, che , seppur rimossa dai nuovi criteri diagnostici come parametro, è importante per definire la clinica del paziente. 184
Tutti i pazienti presi in considerazione hanno completato il calendario vaccinale, eccetto il paziente 9 che non ha effettuato il richiamo del vaccino antitetanico; sono stati ricercati gli anticorpi diretti contro gli antigeni della poliomielite, dell’HBV e del tetano: in nessun paziente sono stati riscontrati livelli protettivi diretti contro tutti e tre i vaccini e la maggior parte dei pazienti, il 56%; ha risposto ad un solo vaccino. I nostri risultati hanno quindi confermato la presenza di una ridotta o assente risposta umorale specifica.
La revisione dei dati della più importante casistica di pazienti affetti da CVID dimostra che la diagnosi viene posta con un ritardo medio di 5-6 anni dall’esordio clinico. In alcuni pazienti, in cui la diagnosi è stata formulata solo dopo una lunga storia clinica di infezioni batteriche recidivanti, già alla prima osservazione clinica è possibile dimostrare esiti permanenti quali la presenza di bronchiectasie, un quadro di broncopneumopatia cronica fino a quadri di insufficienza respiratoria, o di malassorbimento che rendono più difficile il successivo controllo clinico e terapeutico. Per questo motivo è stata istituita la settimana Mondiale delle PI (WPIW), iniziativa che ha lo scopo di sensibilizzare la comunità scientifica sia sui sintomi del paziente sia sulla prevenzione delle complicanze. In passato le
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immunodeficienze primitive erano ritenute un gruppo di malattie rare, che interessavano 1 individuo ogni 10.000, oggi sappiamo che questo non è così ma che le PI (Immunodeficienze Primitive) sono molto più frequenti e possono verificarsi a qualsiasi età, anche negli adulti.
In sostanza quasi tutti i pazienti ricoverati in ospedale in pericolo di vita a causa di infezioni, ed i pazienti con infezioni meno gravi, ma ricorrenti, hanno una risposta immunitaria anomala. Sebbene in molti casi siamo ormai in grado di trovare il difetto in modo preciso, in altri il deficit immunitario primario risulta sconosciuto. In tutti i pazienti il miglioramento più importante da raggiungere è la diagnosi precoce delle molte manifestazioni cliniche di immunodeficienza primitiva.
E’ bene ricordare che il ritardo diagnostico incide pesantemente anche sui costi a carico del SSN: un paziente che non ha diagnosi non può ricevere la corretta terapia. Quindi il paziente ricorre persistentemente alle cure mediche e spesso esegue terapie inutili, quando non dannose, con consequenziale e progressiva compromissione di organi anche grave e con esiti fatali, come nel caso di serio danno bronchiale per infezioni ripetute. E’ fondamentale che la patologia sia diagnosticata subito e che il paziente abbia a disposizione tutti gli strumenti terapeutici affinché gli sia garantita una migliore qualità della vita. L’obiettivo dello studio può quindi estendere i suoi confini ad una maggiore sensibilizzazione degli addetti ai lavori al riconoscimento e valutazione precoce dell’eterogeneità dei sintomi che presentano i pazienti affetti da CVID. La nostra casistica rappresenta quindi un censimento dell’area vasta, poiché il nostro centro ha in carico tutti i pazienti con immunodeficienze pediatriche. Tale studio si inserisce in un network più complesso che considera nella sua globalità l’intera casistica italiana dei pazienti affetti da immunodeficienza comune variabile, con lo scopo di contribuire ad un progressivo miglioramento dell’offerta assistenziale.
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