3 MATERIALI E METOD
4.2 SLA E FUNZIONAMENTO COGNITIVO
4.2.3 Funzionamento cognitivo e parametri biochimic
Il funzionamento cognitivo è stato analizzato anche in relazione ai livelli plasmatici di alcuni metalli, alla concentrazione sierica di Vitamina B12, e a marcatori di stress ossidativo. Nessuno dei parametri biochimici presi in esame (Tab.4) è risultato essere correlato allo stato cognitivo dei nostri pazienti.
5 DISCUSSIONE
In questo lavoro di tesi sono stati presi in esame alcuni aspetti che spesso accompagnano la SLA; nello specifico, sono stati studiati lo stato depressivo, uno stato psicologico che spesso insorge dopo la comunicazione della diagnosi e perdura durante tutte le fasi della malattia, e il funzionamento cognitivo, che nel 20-50% dei pazienti risulta compromesso a causa della SLA. Inoltre si è cercato di capire come questi possano essere in relazione con variabili quali l’età, il genere, il tipo di
esordio della malattia, lo stato di funzionamento (ALSFRS), la concentrazione di alcuni metalli, folati e Vitamina B12 e con la presenza dell’enzima antiossidante SOD1 e delle specie reattive dell’ossigeno
(ROS).
Per quanto riguarda lo stato depressivo, dalle analisi statistiche effettuate, è emerso come esso correli in modo statisticamente significativo con il genere, infatti le donne sembrano avere una maggiore predisposizione rispetto agli uomini; con l’età, in quanto l’età media dei soggetti depressi è superiore a quella dei soggetti non depressi, e con lo stato di funzionamento (ALSFRS), in quanto all’aumentare della disabilità fisica corrisponde un
maggiore stato depressivo. Inoltre anche i livelli di Vitamina B12 differiscono in modo statisticamente significativo tra i soggetti depressi e quelli non depressi.
È inoltre stata osservata una tendenza alla correlazione tra lo stato depressivo e la concentrazione di alcuni metalli come Cu e Al.
Non sono infine state osservate correlazioni statisticamente significative tra lo stato depressivo e le altre variabili prese in esame.
Per quanto riguarda il funzionamento cognitivo, dalle analisi statistiche effettuate, è emerso come questo correli in modo statisticamente significativo con il genere, in quanto i maschi sembrano avere migliori prestazioni cognitive rispetto alle femmine.
È stata osservata ancora una tendenza alla correlazione tra il funzionamento cognitivo e il tipo di esordio della malattia e lo stato di funzionamento dei soggetti (ALSFRS).
Non sono infine state osservate correlazioni statisticamente significative tra il funzionamento cognitivo e le altre variabili esaminate.
La relazione esistente tra stato depressivo, genere ed età è stata ampiamente studiata in letteratura. In accordo al presente lavoro di tesi, alcuni studi epidemiologici mostrano una consistente disparità tra i sessi per quanto riguarda la prevalenza della depressione: le donne, infatti, sembrano essere affette dalla patologia in media il doppio rispetto agli uomini. Inoltre le differenze di genere in merito alla depressione emergono già durante l’adolescenza ed appaiono maggiormente evidenti durante gli anni della
riproduzione (25-45 anni) (Gutièrrez-Lobos et al., 2002; Gobinath et al., 2015). Tale differenza potrebbe essere associata a fluttuazioni degli ormoni
gonadici; i periodi più critici risultano quindi essere il periodo post-partum e quello della menopausa (Gobinath et al., 2015). A sostegno di ciò, un recente lavoro ha dimostrato come l’uso prolungato di terapie ormonali sia
associato ad un maggiore rischio di sviluppare la depressione dopo la menopausa. (Jae Jung et al., 2015). Queste evidenze potrebbero spiegare il perché anche nella nostra popolazione la frequenza di donne depresse è maggiore rispetto a quella degli uomini.
È emersa inoltre una differenza di età statisticamente significativa tra i soggetti depressi e i soggetti non depressi. In letteratura, l’incidenza di
depressione è maggiore in giovane età, tuttavia è necessario sottolineare che in età più avanzata spesso la depressione si osserva in comorbidità con altre condizioni mediche ed è associata ad una più alta incidenza della mortalità (Gobinath et al., 2015).
Anche la relazione tra la depressione e la SLA è stata oggetto di vari studi. Nella nostra popolazione è emerso che il 70% dei pazienti affetti da SLA mostra anche segni di depressione. Alcuni studi hanno trovato che la percentuale dei pazienti che presenta sintomi depressivi è molto più bassa rispetto a quella trovata nella nostra popolazione e, in questi studi, si conclude che sebbene la depressione rappresenti un problema rilevante nella SLA, non ne è una conseguenza inevitabile (Lulè et al., 2008; Grehl et al., 2011). Altri studi, invece, hanno trovato delle correlazioni tra lo stato di depressione e la malattia: in particolare Jelsone-Swain e colleghi hanno
osservato delle differenze statisticamente significative nelle medie di valori ottenute con i test psicologici tra pazienti affetti da SLA e controlli sani, tuttavia tali valori non sono all’interno del range clinico per la depressione
(Jelsone-Swain et al., 2012).
Numerosi studi si sono focalizzati sulla relazione tra la disabilità fisica dei soggetti e lo stato di depressione, ma i risultati sono spesso contrastanti. In accordo con i risultati ottenuti in questo lavoro, Jelsone-Swain e collaboratori hanno osservato che l’aumento dei sintomi depressivi è associato con la progressione della malattia e quindi con una maggiore disabilità fisica; in particolare questi autori osservano un aumento dei sintomi depressivi con l’aggravarsi della disabilità agli arti. Tuttavia, anche
in questo lavoro non sono state osservate delle correlazioni tra il tipo di esordio della malattia e lo stato depressivo dei pazienti (Jelsone-Swain et al., 2012). Un ulteriore studio, che supporta il presente lavoro, è quello compiuto su 62 soggetti coreani con diagnosi di SLA, nel quale viene evidenziato come lo stato di funzionamento dei pazienti, valutato con l’ALSFRS, influisca sull’incidenza dei sintomi depressivi, ovvero come
una maggiore disabilità fisica sia associata ad una maggiore severità dei sintomi depressivi (Oh et al., 2012).
Tuttavia altri studi sostengono invece una tesi diversa. Uno studio condotto su pazienti cinesi afferma, infatti, come la presenza della depressione nella SLA non sia associata né con la disabilità fisica, né con la durata della
malattia (Chen et al., 2014). Anche Atassi e collaboratori affermano che nessuno dei sintomi legati alla SLA influisca sullo stato di depressione dei soggetti (Atassi et al., 2011). Infine, anche Grehl e collaboratori concludono come non esista alcuna correlazione tra la presenza dei sintomi depressivi e i valori ottenuti con l’ALSFRS (Grehl et al., 2011).
In questo lavoro di tesi, sono stati presi in esame diversi marcatori biochimici. È doveroso ricordare che l’esposizione a particolari metalli costituisca un importante fattore di rischio nella genesi della SLA di tipo sporadico. È stato infatti osservato in numerosi studi che pazienti affetti da SLA presentano rispetto a soggetti di controllo sani minori livelli di Cu (Kapaki et al., 1997), maggiori livelli di Fe (Kasarskis et al., 1995), di Mn (Kapaki et al., 1997), di Se (Brown et al., 2005).
In particolare, in questo lavoro di tesi ci si è concentrati sulla relazione tra lo stato di depressione dei soggetti affetti da SLA e le concentrazioni ematiche di vari metalli.
La relazione tra elementi metallici e depressione è stata largamente studiata in letteratura (Mlyniec et al., 2014), tuttavia per alcuni metalli si trovano risultati contrastanti. Ad esempio, per quanto riguarda il Selenio, i risultati presenti in letteratura risultano inconsistenti: alcuni studi mostrano che bassi livelli di selenio sono associati con un alto rischio di depressione (Benton e Cook, 1991; Hawkes e Hornbostel, 1996; Finley e Penland, 1998; Gosney et al., 2008; Gao et al., 2012), mentre altri autori non
mostrano alcuna associazione (Rayman et al., 2006). Recentemente, uno studio ha invece mostrato che l’esposizione ad alti livelli di selenio è
associata alla presenza di sintomi depressivi (Colangelo et al., 2014).
Sebbene non statisticamente significative, dai nostri risultati sono emerse lievi differenze nei valori medi di Cu e Al tra soggetti con sintomi depressivi e senza sintomi depressivi. In letteratura la relazione tra questi metalli e la depressione è poco studiata, in particolare uno studio su modelli murini di depressione mostra un aumento dei livelli di rame nei soggetti depressi rispetto ai non depressi (Zhou et al., 2011).
Il ruolo delle Vitamine B nella depressione è stato largamente studiato in letteratura ed anche in questo caso i risultati sono contrastanti. In accordo con quanto osservato da noi sulla relazione tra Vitamina B12 e stato depressivo, Tiemeier e collaboratori hanno osservato una diminuzione dei livelli di vitamina B12 nei soggetti depressi (Tiemeier et al., 2002); altri studi invece non hanno trovato alcuna associazione (Okereke et al., 2015). Tuttavia, vari studi sostengono che la supplementazione con Vitamine del gruppo B possa avere un ruolo protettivo o migliorare i sintomi depressivi (Papakostas et al., 2004; Lewis et al., 2006; Kim et al., 2008; Kim et al., 2009; Ng et al., 2009; Beydoun et al., 2010).
Un altro parametro preso in esame in questo lavoro di tesi è il funzionamento cognitivo, che a volte risulta essere compromesso nella SLA. Le funzioni maggiormente deficitarie risultano essere le funzioni
esecutive (che includono abilità quali l’astrazione, la pianificazione, l’inibizione cognitiva e comportamentale e la categorizzazione).
Analizzando proprio le funzioni cognitive dei soggetti, valutate attraverso il MMSE, appare in modo statisticamente significativo come gli uomini ottengano punteggi più elevati al test e quindi abbiano prestazioni migliori. Questi dati sono confermati da precedenti studi (Zhang, 2006; Onadja et al., 2013).
Nella tesi è stata osservata una tendenza tra deterioramento cognitivo e tipo di esordio della malattia, infatti gli individui con esordio bulbare ottengono punteggi minori al test. Questo dato è confermato da altri studi presenti in letteratura, (Lomen-Hoerth et al., 2003; Gordon et al., 2011). Tuttavia altri studi non hanno trovato alcuna associazione tra il tipo di esordio della malattia e il deterioramento cognitivo (Rippon et al., 2006; Gordon et al., 2010; Rusina et al., 2010; Jelsone-Swain et al., 2012).
Infine in questo lavoro è stata osservata una tendenza tra funzionamento cognitivo e stato funzionale del soggetto, per cui soggetti con una maggiore disabilità fisica presentano maggiori deficit cognitivi. In letteratura non sono presenti dei lavori che esaminano direttamente la relazione tra deterioramento cognitivo e ALSFRS. Rusina e collaboratori in un lavoro del 2010 concludono infine dicendo che probabilmente il decadimento cognitivo che si trova in soggetti affetti da SLA risulta da una comorbidità
tra SLA e FTD o tra SLA e altre malattie neurodegenerative (Rusina et al., 2010).
Alla luce dello studio effettuato è possibile concludere come uno stato depressivo sia strettamente associato alla Sclerosi Laterale Amiotrofica; nella nostra popolazione infatti il 70% dei pazienti risulta clinicamente depresso in base alla valutazione ottenuta con lo Zung Self-rating
Depression Scale. La depressione emerge già durante le prime fasi della
malattia a seguito della diagnosi e può perdurare durante tutte le successive fasi, è di conseguenza necessario che, accanto ai normali trattamenti farmacologici e sintomatici tipici per la SLA, essa venga individuata precocemente e trattata adeguatamente. Lo stato psicologico dei pazienti infatti è fortemente correlato alla loro sopravvivenza e alla qualità della loro vita.
Spesso associata alla Sclerosi Laterale Amiotrofica si rilevano anche anomalie cognitive e neuropsicologiche soprattutto a carico delle funzioni esecutive, mentre in alcuni di questi casi si assiste allo sviluppo della Demenza fronto-temporale.
In questo scenario, il supporto psicologico dei pazienti, ma anche dei loro familiari, è indispensabile.
BIBLIOGRAFIA
Aebischer P. e Cato A.C. (2008). Difendersi dal morbo di Geherig. Le
Scienze, 473.
Ajroud-Driss S. e Siddique T. (2014). Sporadic and hereditary Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS). Biochimica et Biophysica Acta, in press.
Atassi N., Cook A., Pineda C.M.E., Yerramilli-Rao P., Pulley D. e Cudkowicz M. (2011). Depression in Amyotrophic Lateral Sclerosis.
Amyotrophic Lateral Sclerosis, 12 (2), 109-112.
Beard J.D. e Kamel F. (2014). Military Service, Deployments, and Exposure in Relation to Amyotrophic Lateral Sclerosis Etiology and Survival. Epidemiologic Reviews.
Benton D. e Cook R. (1991). The impact of senenium supplementation on mood. Biological Psychiatry, 29 (11), 1092-1098.
Beydoun M.A., Shroff M.R., Beydoun H.A. e Zonderman A.B. (2010). Serum folate, vitamin B-12, and homocysteine and their association with depressive symptoms among U.S. adults. Psychosomatic Medicine, 72 (9), 862–873.
Borasio G.D., Voltz R. e Miller R.G. (2005). Le cure palliative nella Sclerosi Laterale Amiotrofica. Rivista Italiana di Cure Palliative, 2.
Brown R.C., Lockwood A.H. e Sonawane B.R. (2005). Neurodegenerative diseases: an overview of environmentals risk factors. Health Perspectives,
113 (9), 1250-1256.
Carrol B.J., Fielding J.M. e Blashki T.G. (1973). Depression rating scale: a critical review. Archives of General Psychiatry, 28 (3), 361-366.
Cedarbaum J.M. e Stambler N. (1997). Performance of the Amyotrophic Lateral Sclerosis Functional Rating Scale in multicenter clinical trials.
Journal of The Neurological Sciences, 152.
Cedarbaum J.M., Stambler N., Malta E., Fuller C., Hilt D., Thurmond B. et al. (1999). The ALSFRS-R: a revised ALS functional rating scale that
incorporates assessments of respiratory function. Journal of The
Neurological Sciences, 169 (1-2), 13-21.
Chen D., Guo X., Zheng Z., Wei Q., Song W., Cao B. et al. (2014). Depression and anxiety in Amiotrophic Lateral Sclerosis: correlations between the distress of patients and caregivers. Muscle & Nerve, in press.
Colangelo L.A., Whooley M.A., Daviglus M.L., Morris S. e Liu K. (2014). Selenium exposure and depressive symptoms: the Coronary Artery Risk Development in Young Adults Trace Element Study. Neurotoxicology, 41, 167-174.
Coppedè F., (2012). Advances in the Genetics and Epigenetics of Neurodegenerative Diseases. Epigenetics of Neurodegenerative Diseases, 1, 3-31.
DeJesus-Hernandez M., Mackenzie I.R., Boeve B.F., Boxer A.L., Baker M., Rutherford N.J., et al. (2011). Expanded GGGGCC hexanucleotide repeat in non-coding region of C9ORF72 causes chromosome 9p-linked frontotemporal dementia and Amyotrophic Lateral Sclerosis. Neuron, 72 (2), 245-256.
Doyle D. e O’Connell S. (1996). Breaking bad news: starting palliative care. Journal of the Royal Society of Medicine, 89 (10), 590-591.
Festoff B.W. (2001). Amyotrophic lateral sclerosis. Encyclopedia of Life
Sciences.
Finley J.W. e Penland J.G. (1998). Adequacy or deprivation of dietary selenium in healthy men clinical and psychological findings. The Journal
of Trace Elements in Experimental Medicine, 11 (1), 1-27.
Folstein M.F., Folstein S.E. e McHugh P.R. (1975). “Mini mental state”. A pratical method for granding the cognitive state of patients for the clinician.
Journal of Psychiatric Research, 12 (3), 189-198.
Gao S., Jin Y., Unverzagt F.W., Liang C., Hall K.S., Cao S. et al. (2012). Selenium level and depressive symptoms in a rural elderly Chinese cohort.
BMC Psychiatry, 12.
Gobinath A.R., Mahmoud R. e Galea L.A.M. (2015). Influence of sex and stress exposure across the lifespan on endophenotypes of depression: focus on behavior, glucocorticoids, and hippocampus. Frontiers in Neuroscience,
Gordon P.H., Goetz R.R., Rabkin J.G., Dalton K., McElhiney M., Hays A.P. et al. (2010). A prospective cohort study of neuropsychological test performance in ALS. Amyotrophic Lateral Sclerosis, 11 (3), 312-320.
Gordon P.H. (2011). Amyotrophic lateral sclerosis. Pathophysiology, diagnosis and management. CNS Drugs, 25 (1), 1-15.
Gordon P.H., Delgadillo D., Piquard A., Bruneteau G., Pradat P.F., Salachas F. et al. (2011). The range and clinical impact of cognitive impairment in French patients with ALS: a cross-sectional study of neuropsychological test performance. Amyotropic Lateral Sclerosis, 12 (5), 372-378.
Gordon P.H. (2013). Amyotrophic Lateral Sclerosis: an update for 2013 clinical feature, pathophysiology, management and therapeutic trials. Aging
and Disease, 4 (5), 295-310.
Gosney M.A., Hammond M.F., Shenkin A. e Allsup S. (2008). Effect of micronutrient supplementation on mood in nursing home residents.
Grehl T., Rupp M., Budde P., Tegenthoff M. e Fangerau H. (2011). Depression and QOL in patients with ALS: how do self-ratings and ratings by relatives differ? Quality of Life Research, 20 (4), 569-574.
Gros-Louis F., Gaspar C. e Rouleau G.A. (2006). Genetics of familial and sporadic Amyotrophic Lateral Sclerosis. Biochimica et Biophysica Acta,
1972 (11-12), 956-972.
Gutièrrez-Lobos K., Scherer M., Anderer P. e Katsching H. (2002). The influence of age on the female/male ratio of treated incidence rates in depression. BMC Psychiatry, 2.
Hardiman O., Van Den Berg L.H. e Kiernan M.C. (2011). Clinical diagnosis and management of amyotrophic lateral sclerosis. Nature
Reviews Neurology, 7 (11), 639-649.
Hawkes W.C. e Hornbostel L. (1996). Effects of dietary selenium on mood in healthy men living in a metabolic research unit. Biological Psychiatry,
39 (2), 121-128.
Huisman M.H.B., Seelen M., De Jong S.W., Dorresteijn K.R.I.S., Van Doormaal P.T.C., Van Der Kooi A.J. et al. (2013). Lifetime physical
activity and the risk of Amyotrophic Lateral Sclerosis. Journal of
Neurology, Neurosurgery & Psychiatry, 84 (9), 976-981.
Jae-Jung S., Shin A. e Kang D. (2015). Hormone-related factors and post menopausal onset depression: Results from KNHANES (2010-2012).
Journal of Affective Disorders, 175, 176-183.
Jelsone-Swain L., Persad C., Votruba K.L., Weisenbach S.L., Johnson T., Gruis K.L. et al. (2012). The relationship between depressive symptoms, disease state, and cognition in Amyotrophic Lateral Sclerosis. Frontiers in
Psychology, 3 (542).
Kapaki E., Zournas C., Kanias G., Zambells T., Kakami A. e Papageorgiou C. (1997). Essential trace element in alterations in Amyotrophic Lateral Sclerosis. Journal of The Neurological Sciences, 147 (2), 171-175.
Kasarksis E.J., Tandon L., Lovell M.A. e Ehmann W.D. (1995). Aluminium, calcium, and iron in the spinal cord of patients with sporadic Amyotrophic Lateral Sclerosis using laser microprobe mass spetroscopy: a preliminary study. Journal of The Neurological Sciences, 130 (2), 203-208.
Kiernan M.C., Vucic S., Cheah B.C., Turner M.R., Eisen A., Hardiman O. et al. (2011). Amyotrphic Lateral Sclerosis. Lancet, 377, 942-955.
Kim J.M., Stewart R., Kim S.W., Yang S.J., Shin I.S. e Yoon J.S. (2008). Predictive value of folate, vitamin B12 and homocysteine levels in late-life depression. The British Journal of Psychiatry, 192 (4), 268-274.
Kim J.M., Stewart R., Kim S.W., Yang S.J., Shin I.S. e Yoon J.S. (2009). Modification by two genes of associations between general somatic health and incident depressive syndrome in older people. Psychosomatic
Medicine, 71 (3), 286-291.
Kollewe K., Mauss U., Krampfl K., Petri S., Dengler R. e Mohammadi B. (2008). ALSFRS-R score and its ratio: a useful predictor for ALS- progression. Journal of The Neurological Sciences, 275, 69-73.
Kwiatkowski T.J., Bosco D.A., Leclerc A.L., Tamrazian E., Vanderburg C.R., Russ C., Davis A., et al. (2009). Mutations in the FUS/TLS gene on chromosome 16 cause familial Amyotrophic Lateral Sclerosis. Science, 323 (5918), 1205-1208.
Leblond C.S., Kaneb H.M., Dion P.A. e Rouleau G.A. (2014). Dissection of genetic factors associated with Amyotrophic Lateral Sclerosis.
Experimental Neurology, 262, 91-101.
Lewis S.J., Lawlor D.A., Davey Smith G., Araya R., Timpson N., Day I.N. et al. (2006). The thermolabile variant of MTHFR is associated with depression in the British Women’s Heart and Health Study and a meta-
analysis. Molecular Psychiatry, 11 (4), 352-360.
Lomen-Hoert C., Murphy J., Langmore S., Kramer J.H., Olney R.K. e Miller B. (2003). Are Amyotrophic Lateral Sclerosis patients cognitively normal? Neurology, 60 (7), 1094-1097.
Lulè D., Hackers S., Ludolph A., Birbaumer N. e Kubler A. (2008). Depression and Quality of Life in Patients with Amyotrophic Lateral Sclerosis. Deutsches Arzteblatt International, 105 (23), 397-403.
Migliore L. e Coppedè F. (2009). Genetics, environmental factors and the emerging role of epigenetics in neurodegenerative diseases. Mutation
Mitchell J.D. e Borasio G.D. (2007). Amyotrophic Lateral Sclerosis.
Lancet, 369 (9578), 2031-2041.
Mlyniec K., Davies C.L., Gòmez de Aguero Sànchez I., Pytka K., Budziszewska B. e Nowak G. (2014). Essential elements in depression and anxiety. Part I. Pharmacological Reports, 66 (4), 534-544.
Ng T.P., Feng L., Niti M., Kua E.H. e Yap K.B. (2009). Folate, vitamin B12, homocysteine, and depressive symptoms in a population sample of older Chinese adults. Journal of The American Geriatric Society, 57 (5), 871-876.
Ngo S.T., Steyn F.J. e McCombe P.A. (2014). Body mass index and dietary intervention: implications for prognosis of Amyotrophic Lateral Sclerosis.
Journal of The Neurological Sciences, 340 (1-2), 5-12.
Oh H., Sin M.K., Scheep K.G. e Choi-Kwon S. (2012). Depressive symptoms and functional impairment among Amyotrophic Lateral Sclerosis patients in South Korea. Rehabilatation Nursing, 37 (3), 136-144.
Okereke O.I., Cook N.R., Albert C.M., Van Denburgh M., Buring J.E. e Manson J.E. (2015). Effect of long-term supplementation with folic acid
and B vitamins on risk of depression in older women. The British Journal
of Psychiatry.
Onadja Y., Atchessi N., Soura B.A., Rossier C. e Zunzunequi M.V. (2013). Gender differences in cognitive impairment and mobility disability in old age: a cross-sectional study in Ouagadougou, Burkina Faso. Archives of
Gerontology and Geriatrics, 57 (3), 311-318.
Papakostas G.I., Petersen T., Mischoulon D., Ryan J.L., Nierenberg A.A., Bottiglieri T. et al. (2004). Serum folate, vitamin B12, and homocysteine in major depressive disorder, Part 1: predictors of clinical response in fluoxetine-resistant depression. The Journal of Clinical Psychiatry, 65 (8), 1090-1095.
Rayman M., Thompson A., Warren-Perry M., Galassini R., Catterick J., Hall E. et al. (2006). Impact of Selenium on Mood and Quality Life: a Randomized, Controlled Trial. Biological Psychiatry, 59 (2), 147-154.
Renton A.E., Majounie E., Waite A., Simòn-Sànchez J., Rollison S., Gibbs J.R. et al. (2011). A hexanucleotide repeat expansion in c9ORF72 is the cause of chromosome 9p21-linked ALS-FTD. Neuron, 72 (2), 257-268.
Rippon G.A., Scarmeas N., Gordon P.H., Murphy P.L., Albert S.M., Mitsumoto H. et al. (2006). An observational study of cognitive impairment in Amyotrophic Lateral Sclerosis. Archives of Neurology, 63 (3), 345-352.
Rowland L.P. e Shneider N.A. (2001). Amyotrophic lateral sclerosis. New
England Journal of Medicine, 344 (22), 1688-1700.
Rusina R., Ridzon P., Kulist’àk P., Keller O., Bartos A., Buncovà M. et al.
(2010). Relationship between ALS and the degree of cognitive impairment, markers of neurodegeneration and predictors for poor outcome. A prospective study. European Journal of Neurology, 17 (1), 23-30.
Sabatelli M., Conte A. e Zollino M. (2013). Clinical and genetic heterogeneity of Amyotrophic Lateral Sclerosis. Clinical Genetics, 83 (5), 408-416.
Sreedharan J. e Brown R.H. (2013). Amyotrophic Lateral Sclerosis: problems and prospects. Annals of Neurology, 74 (3), 309-316.
Tiemier H., Van Tuijl H.R., Hofman A., Meijer J., Kiliaan A.J. e Breteler M.M.B. (2002). Vitamin B12, folate, and homocysteine in depression: the Rotterdam study. American Journal of Psychiatry, 159 (12), 2099-2101.
Vucic S., Rothstein J.D. e Kiernan M.C. (2014). Advances in treating Amyotrophic Lateral Sclerosis: insights from pathophysiological studies.
Trends in Neurosciences, 37 (8), 433-442.
Yu Y., Su F.C., Callagan B.C., Goutman S.A., Batterman S.A. e Feldman E.L. (2014). Environmental Risk Factors and Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS): A Case-Control Study of ALS in Michigan. PloS One, 9 (6).
Zhang Z. (2006). Gender differentials in cognitive impairment and decline of the oldest old in China. The Journals of Gerontology, 61 (2), 107-115.
Zhou H., Lu F., Chen S., Zhou Z., Han Y. e Hu J. (2011). Effect of Electroacupuncture on Serum Copper, Zinc, Calcium and Magnesium Levels in the Depression Rats. Journal of Traditional Chinese Medicine, 31 (2), 112-114.
Zung W.W.K. (1965). A self-rating depression scale. Archives of General
Psychiatry, 21 (1), 63-70.
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RINGRAZIAMENTI
Scrivere la pagina dei ringraziamenti significa essere arrivati al traguardo di un percorso e ripercorrendolo non posso fare a meno di pensare a tutte le persone che mi sono state
affianco. Se sono arrivata fin qui il merito è anche loro.
Il primo pensiero va ovviamente ai miei genitori e a Stefano, mio fratello, indispensabili nella vita oltre che in questo percorso. A loro rivolgo il mio più grande grazie.
Ringrazio Giuliana, Ignazia, i miei cugini e Angela, Roberto, Giada e Gioia per esserci sempre stati.
Ringrazio Angela, Michela, Linda e Rosy per aver condiviso con me, giorno per giorno, questo tragitto e Francesca, Roberta e Ilaria per avermi accompagnato anche da lontano.
Non avrei potuto avere accanto persone migliori.
Ringrazio la Prof.ssa Migliore e il Dott.Coppedè, relatori di questa tesi, per la