L’assegnazione dei pazienti nei gruppi di trattamento è stata effettuata in modo randomizzato?
Sì. L’assegnazione dei pazienti è avvenuta in modo “casuale”, utilizzando una lista genera- ta da un computer, non consultabile da par- te del personale, se non dopo la fine della raccolta dei dati. Sono stati arruolati pazienti di età media 7 anni (range 5-10 anni), di ori- gine caucasica, che presentavano da alme- no un mese precedente l’arruolamento sinto- mi e funzionalità polmonare compatibili con diagnosi di asma lieve persistente, secondo i criteri stabiliti dalla Pocket Guide della Global
initiative for Asthma ed 2002 4 (broncospa- smo, tosse prolungata o “difficoltà respirato- ria”, presenti durante il giorno > 1 volta alla settimana, ma < 1 volta al giorno e che pote- vano influenzare la normale attività e durante la notte presenti > 2 volte al mese, con PEF o FEV1 ≥ 80%) + una documentata reversibilità bronchiale significativa [variabilità durante il giorno di almeno il 20% del Picco di Flusso Espiratorio (PEF) o aumento di almeno il 15% del PEF per ≥ 3 volte nelle due settimane di registrazione a casa o un aumento ≥ 15% del FEV1 dopo 15’ dalla somministrazione di un beta-due agonista o una diminuizione ≥ 15% del FEV1 dopo test da sforzo eseguito all’aria aperta]. 178 bambini (60% maschi, con sta- dio puberale I e II sec. Tanner), seguiti presso il Dipartimento di Allergologia dell’ospedale
Universitario di Helsinki (Finlandia), che soddi- sfacevano a questi criteri di inclusione, dopo un periodo di 2 settimane di run-in durante il quale potevano assumere al bisogno terbu- talina, un beta-due agonista a breve durata d’azione (Bricanyl Turbuhaler, Astra zeneca, Lund Svezia) alla dose di 0,25 mg per volta, sono stati randomizzati a ricevere:
• I Gruppo (n = 59): budesonide per via inalatoria, continuativamente tutti i giorni, mediante dispositivo a polvere secca (Pul- micort Turbuhaler, Astra zeneca, Lund, Sve- zia): 400 μr x 2 volte al giorno per il primo mese, poi 200 μgr x 2 volte al giorno per 5 mesi e infine 100 μgr x 2 volte al giorno per altri 12 mesi.
• II Gruppo (n = 58): idem come il I gruppo per i primi 6 mesi, poi placebo per altri 12 mesi.
• III Gruppo di controllo (n = 61): Disodiocro- moglicato (DSCG) mediante spray orale (Lomudal) 10 mg x 3 volte al giorno con distanziatore Fisionair per tutto il periodo. La durata totale del trattamento in tutti e 3 i gruppi era complessivamente di 18 mesi. Venivano esclusi i pazienti con asma acuto, quelli che avevano un FEV1 < 50% e coloro che nei 2 mesi precedenti erano stati in trat- tamento con steroidi inalatori, cromoni, anti- leucotrieni o beta-due long-acting; inoltre la dose cumulativa totale di steroidi inalatori as- sunti in precedenza non doveva essere ≥ 36 mg, quella di corticosteroidi nasali ≥ 12 mg o orali equivalenti o superiore a 200 mg di pre- dnisolone. Durante il periodo dello studio tut- ti i bambini potevano assumere terbutalina 0,25 mg/dose al bisogno, come broncodi- latatore (nel run-in è stata utilizzata in media una dose ogni 2 giorni) e in caso di riacutiz- zazione veniva interrotto temporaneamente il trattamento regolare, sostituito con un ciclo di 2 settimane con budesonide 400 µgr x 2 volte al giorno tramite Turbuhaler.
Il follow-up è stato completo?
no, l’84% dei pazienti ha portato a termine lo studio. Siamo comunque lontani dalla soglia del 20%, oltre alla quale non si con- siderano più validi i risultati. Questo limite è puramente convenzionale, ma gode di un
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ampio consenso, perché gli esiti degli studi clinici con una perdita uguale o superiore a questa percentuale difficilmente reggono alla prova dello “scenario peggiore”, in cui si immagina che i pazienti persi abbiano avu- to un destino opposto a quello dei soggetti realmente osservati. Le perdite erano dovute a diversi motivi [non aver ricevuto alcun in- tervento (n = 2), aver interrotto il trattamento per deterioramento dell’asma (n = 24) o per non compliance (n = 9) o per reazioni avver- se (n = 1)]. nel gruppo DSCG i ritiri, dovuti al deterioramento dell’asma, sono risultati si- gnificativamente maggiori rispetto agli altri 2 gruppi solo nei primi 6 mesi.
Tutti i pazienti sono stati analizzati nei rispettivi gruppi di randomizzazione?
Questa domanda serve a verificare se l’analisi degli esiti sia stata eseguita secondo il principio ITT (Intention-To-Treat), che include tutti i sog- getti indipendentemente dall’aver assunto la terapia o portato a termine lo studio; in questo modo si realizza una situazione simile a quella del mondo reale, dove non tutti i pazienti aderi- scono al trattamento; prendere in considerazio- ne solo coloro perfettamente “aderenti” (analisi “per protocollo”) darebbe una visione eccessi- vamente ottimistica degli effetti dell’intervento, non corrispondente alla vita di ogni giorno. Le analisi di efficacia per quanto riguarda i prin- cipali esiti sono state realizzate, nel trial di Turpei- nen et al. 3 su coloro che avevano assunto al- meno una dose del farmaco e per i quali erano disponibili dati; pertanto, per una vera analisi ITT relativamente ai primi 6 mesi, mancano al- l’appello 3 pazienti: una regola pratica dell’ EBM suggerisce comunque di accettare con fiducia i risultati degli studi clinici nel corso dei quali la percentuale dei partecipanti non inclusi nel computo finale sia stata inferiore al 5% (come qui è avvenuto); per i successivi 12 mesi questa soglia viene superata, seppur di poco (6%); per l’altro esito secondario importante, la velocità di crescita, sono invece disponibili “solo” dati “per protocollo”, relativi a 142 soggetti su 178 (80%). Il potere dello studio è stato adeguato e la Mi- nima Differenza considerata clinicamente rile- vante dagli autori, per quanto riguarda l’even- to primario (la variazione del Picco di Flusso al mattino), che avrebbe dimostrato la superiori-
tà di un trattamento rispetto all’altro, era stato fissata in 24 l/min e in 40 l/min tra l’inizio e il termine dei 18 mesi. Le differenze per i primi 6 mesi sono state calcolate, confrontando en- trambi i gruppi (considerati insieme) a cui era stata somministrata budesonide con quello di controllo che riceveva DSCG, dal 7° fino al 18° mese fra i 3 gruppi separati.
I gruppi erano simili all’inizio della sperimentazione?
In uno Studio Clinico Randomizzato (SCR) è necessario controllare se qualche differenza nelle caratteristiche di partenza dei due grup- pi possa aver influenzato i risultati. In questo caso i 3 gruppi risultavano statisticamente simili per quanto riguarda tutte le principali caratteristiche di partenza [età, sesso, stadio puberale sec. Tanner (I/II), altezza (media cm 126), Indice di Massa Corporea, positività allo Skin Prick Test (38%), durata dei sintomi (12 mesi), FEV1 (85% del valore predetto) e PEF al mattino (75% del valore predetto)].
Ad eccezione dell’intervento sperimentale, i gruppi sono stati trattati in modo uguale?
Sì. Una valutazione accurata di un intervento richiede che tutti i pazienti arruolati nel grup- po attivo e in quello placebo vengano trattati in modo identico, a parte l’intervento in ogget- to. Turpeinen et al. 4 hanno utilizzato dei metodi uniformi sia per arruolare i pazienti, sia per ese- guire le valutazioni diagnostiche (tutti i bambi- ni registravano il loro PEF giornalmente al mat- tino con uno spirometro casalingo, prima di assumere il medicinale; ad ogni visita di con- trollo, eseguita ogni 3 mesi, venivano sottoposti a spirometria con lo Spirotrac III, Vitalograph, ad una valutazione della velocità di crescita mediante stadiometro Holtain, Crymych, UK e ad una stadiazione del loro sviluppo sessuale; a quest’ultima veniva attribuito un punteggio variabile da I, se venivano riscontrate caratte- ristiche di pre-adolescenza fino a V, se di tipo adulto; inoltre i partecipanti dovevano trascri- vere su di un diario i loro sintomi asmatici, uti- lizzando una Scala Analogica Visuale (da 0 a 10) e la frequenza d’uso dei farmaci).
La compliance all’intervento veniva docu- mentata per la budesonide, utilizzando uno spirometro casalingo (Vitalograph, Buckin-
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gham, UK), che registrava il picco di flusso inspiratorio attraverso il Turbuhaler, ogni volta che si assumeva una dose del farmaco e quella con DSCG contando e pesando gli spray riportati dal paziente ogni 3 mesi. A tutti i genitori era stato fornito un numero te- lefonico per le emergenze, disponibile 24 ore su 24: se avveniva una riacutizzazione (defini- ta come aumento dei sintomi, non controllato da almeno 6 dosi di terbutalina/die), essi do- vevano portare il proprio figlio in clinica; poi, dopo la conferma del Pediatra si interrompe- va la regolare somministrazione dei medicina- li dello studio, che venivano sostituiti, in tutti e 3 i gruppi, con budesonide 400 µgr x 2 volte al giorno per 2 settimane; qualora l’intervento non risultasse sufficiente, si ritirava il bambino dallo studio e gli si somministrava una terapia individualizzata (steroidi orali o parenterali).
I pazienti, i medici ed il personale addetto alla sperimentazione, erano ciechi rispetto al trattamento assegnato?
Lo studio viene riferito effettuato in doppio cie- co per quanto riguarda i due gruppi budeso- nide I e II (sia gli investigatori che i valutatori degli eventi e gli stessi pazienti erano all’oscu- ro del tipo di terapia somministrata) e in aper- to per quanto riguarda il gruppo III DSCG.
QUALI Sono I RISULTATI?
Quanto grande è stato l’effetto del trattamento?
Risultati
Evento primario: nel complesso nessuna dif-
ferenza statisticamente significativa fra i 3
gruppi è stata riscontrata, dopo 18 mesi di trattamento, per quanto riguarda la variazio- ne del PEF al mattino, che è migliorato nel I gruppo del 10,3% vs. II gruppo del 10,0% vs. III gruppo del 12,5%.
Eventi secondari: durante i primi 6 mesi di
trattamento i bambini che avevano ricevuto budesonide (I e II gruppo) hanno sofferto di un numero significativamente minore di riacu- tizzazioni rispetto a quelli che avevano preso DSCG (III gruppo); nei successivi 12 mesi il I gruppo che utilizzava budesonide a basso dosaggio, continuativamente, ha presentato un numero significativamente più basso di ria- cutizzazioni, sia rispetto al II gruppo (budeso- nide/placebo) (periodo placebo), sia rispetto al III gruppo che utilizzava DSCG (Tabb. I, II). Il tempo mediano fino alla prima riacutizzazio- ne è risultato significativamente più lungo sia assumendo budesonide in maniera continua (344 giorni), sia budesonide e poi placebo (268 giorni), in confronto a DSCG (78 giorni) (p < 0,001 per entrambi). A 6 mesi il numero di giorni liberi da asma è aumentato significativa- mente di più nei 2 gruppi budesonide (+20,1% con IC95% da 14,9 a 25,4), rispetto a quello DSCG ( 4,1% con IC95% da -3,2 a +11,3) e nei successivi 7-18 mesi nel gruppo budesonide continuo (+29,2 con IC95% da 21,2 a 37,2), maggiormente vs. quello DSCG (+11,6% con IC95% da 3,3 a 19,9); la differenza però non era significativa al termine dei 18 mesi tra co- loro che avevano assunto budesonide di con- tinuo (Bud/Bud) e il gruppo che lo aveva fatto solo per i primi 6 mesi (Bud/placebo). Durante i primi 6 mesi, a confronto con il periodo di run- in, entrambi i gruppi budesonide hanno utiliz-
TAB. I.
Frequenza degli episodi di riacutizzazione durante il I e II periodo di trattamento.
I Budesonide II Budesonide p III DSCG p
Numero di episodi
di riacutizzazione* 0,32
(IC95% da 0,22 a 0,46)
1,24
(IC95% da 0,95 A 1,63) I +II vs. III0,023 I periodo (6 mesi) II periodo (7-18 mesi) Bud/Bud 0,97 (IC95% da 0,70 a 1,34) Bud/placebo 1,69 (IC95% da 1,31 a 2,18) I vs. II 0,008 1,58 (IC95% da 1,20 a 2,08) I vs. III 0,023 II vs. III 0,728
* Numero medio di riacutizzazioni/numero di pazienti per quel gruppo. Per i primi 6 mesi vengono confrontati il gruppo I e II insieme (n = 115) vs. il III (n = 60).
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zato in modo significativamente minore (-0,29 dosi/die) la terbutalina al bisogno rispetto al gruppo DSCG (-0,07 dosi/die); nei successivi 7-12 mesi la riduzione non è risultata però più differente fra i 3 gruppi (-0,29 dosi/die vs. -0,22 dosi/die vs. -0,18 dosi/die). Dopo 18 mesi i miglioramenti ottenuti nella funzionalità pol- monare non sono risultati significativamente differenti nei 3 gruppi (il FEV1 è aumentato del 18,2% nel I che assumeva per tutto il periodo budesonide, del 16,9% nel II, che prendeva budesonide per 6 mesi e poi placebo per un anno e del 17,3% nel III a cui veniva sommini- strata per 18 mesi il DSCG, anche se nei primi 6 mesi migliorava in modo statisticamente mag- giore nei 2 gruppi che prendevano budesoni- de, rispetto a quello DSCG, 9,6% vs. 5,9%). Alla fine dei primi 6 mesi, la velocità di cresci- ta in altezza nei 2 gruppi budesonide consi- derati insieme è stata di 2 cm/anno inferiore a quello DSCG (p < 0,001); dai 7 ai 18 mesi essa è aumentata in entrambi i primi due gruppi, in maniera maggiore in quello bud/ placebo (nel periodo placebo), rispetto a quello bud/bud (6,2 vs. 5,6 cm). Dopo 18 mesi di trattamento i bambini che avevano assunto DSCG erano cresciuti in media 1 cm di più di quelli che avevano usato budeso- nide continuativamente e 0,6 cm di più di quelli del gruppo bud/placebo (durante il placebo) (Tab. II).
Quanto precisa è stata la stima dell’effetto del trattamento?
La precisione dei risultati ottenuti può esse-
re valutata esaminando gli Intervalli di Con- fidenza intorno al valore ottenuto: gli autori però, pur riportando questa informazione per i principali esiti secondari, non lo hanno fatto per l’evento primario. Quelli che abbiamo a disposizione risultano comunque abbastan- za stretti, per cui possiamo essere fiduciosi sull’esattezza dei dati ottenuti.