-Calore a 60oC -Pasterurizzazione
-β-propriolattone + irradiazione U.V. -Psoralen
-Solventi organici-detergenti
La minaccia dell’AIDS ha suscitato nel medico e nel paziente la coscienza d’un rischio mortale, portando da una parte ad uso oculato della trasfusione, dall’altra ad una giudiziosa selezione dei donatori di sangue.
Il primo e più importante passo è stato l’esclusione di donatori pagati e l’esclusione di donatori a rischio (drogati, omosessuali) (Alter, 1985).
Questi atteggiamenti precauzionali sono stati supplementati dall’introduzione di procedimenti per l’inattivazione dei virus nel sangue donato (col calore o con solventi organici) (Tabor, 1980b; Prince, 1980) e dallo screening dei donatori con i cosidetti test surrogati, cioé le aminotransferasi e l’anticorpo contro l’antigene core dell’HBV (Alter, 1988) (anti-HBc).
Nel primo caso le presenze di un’anomalia enzimatica ha permesso di escludere donatori con sospetta epatopatia (nA nB?); nel secondo caso la presenza di anti-HBc ha rispecchiato un rischio epidemiologico generico di esposizione a virus veicolati dal sangue (l’HBV essendone il prototipo) e quindi il rischio di infezione con virus nA nB. Tali misure indirette hanno in più centri ridotto l’incidenza di epatite nA nB post-trasfusionale a meno del 5%.
Con l’implemento del test per l’anti-HCV in tutte le sacche di sangue è prevista una ulteriore riduzione del 2%; l’attesa d’una quota residua è dovuta alla possibile presenza di virus nA nB diversi dall’HCV e dall’inadeguatezza dell’anti-HCV nel depistare tutti i casi di infezione latente da HCV.
La profilassi con immunoglobuline ha fornito risultati variabili. In uno studio ha ridotto l’incidenza dell’epatite nA nB post-trasfusionale dall’11% nei controlli al 3% nei trattati.
Terapia
Tentativi terapeutici con gli steroidi e l’acyclovir non hanno dato risultati consi-stenti.
Nel 1986 Hoofnagle e coll. (Hoofnagle, 1986) usarono per primi l’α-interferone, dimostrando un uno studio pilota che, in otto su dieci pazienti trattati, le aminotran-sferasi si normalizzavano o diminuivano durante la terapia.
Sono seguite conferme anedottiche (Thomson, 1987) ma la prova più convincente dell’efficacia dell’IFN è fornita da una serie di studi multicentrici di recente portati a termine in Europa ed USA (Tab. 9) (Davis, 1989; Rizzetto ed Hoofnagle, 1990).
Tabella 9. Terapia dell'epatite cronica nA nB. (Pazienti anti-HCV+, ed anti-HCV- con credenziali cliniche, epidemiologiche di epatite nA nB).
Interferone (ricombinante/linfoblastoide)
3-5 milioni di unità, tre volte alla settimana per 6-12 mesi Controllo periodico:
-Emocromo+formula leucocitaria+piastrine -Glicemia
-AST, ALT, γGT, Fosfatasi alcalina -Quadro proteico elettroforetico
-Tempo di Quick
-Funzionalità renale (azotemia, creatinina plasmatica etc.) e tiroidea Controllo degli effetti collaterali (febbre, mialgie, cefalea, dolori ossei, etc)
Usare prodotti a base di paracetamolo (Tachipirina, Panadol, Nevral)
Nei vari studi controllati (Rizzetto e Hoofnagle, 1990) sono stati trattati in totale 388 pazienti con risultati che possono essere sintetizzati come segue:
L’IFN alla dose di 3 milioni di unità (MU) 3 volte alla settimana per sei mesi normalizza le aminotransferasi nel 38% dei trattati durante la terapia (Fig. 5); una quota addizionale e consistente di pazienti ha migliorato il profilo enzimatico, pur senza raggiungere la normalità.
Meno efficace la terapia con 1 MU secondo lo stesso protocollo; le aminotransferasi si sono normalizzate solo nel 23% dei casi, risultato comunque significativo se si
-3 0 3 12 9 6 MESI ALT ALT Valori normali Inizio terapia IFN 3/MU*3 alla
settimana
considera che solo 2 dei 150 controlli non trattati (1%) hanno normalizzato spontanea-mente il profilo enzimatico durante il follow-up.
Il miglioramento non è stato solo biochimico ma anche morfologico; l’istologia alla fine della terapia ha dimostrato, in coloro in cui v’era stata risposta enzimatica, diminuzione dell’attività flogistica lobulare e periportale. Con le dosi di 3 MU gli effetti collaterali sono stati relativamente minori, ed essenzialmente limitati alle prime iniezioni; il più comune è la cefalea con artralgie ed una sindrome influenzale nella prima-seconda settimana di terapia.
Un problema non risolto è come trattare i pazienti che non rispondono al farmaco. Non v’è ancora consenso d’opinione; mentre trattamenti prolungati (un anno o due) a dosi di 3 MU non sembrano efficaci, dati preliminari indicano che l’aumento della dose a 6 o 9 MU è in qualche caso riuscito ad indurre risposta in pazienti resistenti alla dose convenzionale.
Un secondo problema è l’alto tasso di recidiva della malattia una volta sospesa la terapia. L’attività enzimatica riprende 1-4 mesi dopo la sospensione dell’IFN in circa il 50% dei trattati con 3 MU e nel 57% in quelli trattati con 1 MU (Fig. 5); il trattamento con la dose originale è tuttavia di regola efficacie nell’indurre una pronta remissione biochimica. Anche in questa circostanza non è ancora codificato un approccio terapeu-tico standard; sono in corso studi per determinare se terapie con 3 MU prolungate oltre l’anno o terapie ad alte dosi per 6 mesi siano capaci di ridurre il tasso di recidiva, ma i risultati non sono al momento disponibili.
Da rilevare che la terapia non è influenzata dalla presenza o meno dell’anti-HCV nel senso che rispondono (e non rispondono) sia i soggetti anti-HCV positivi che quelli anti-HCV negativi (che abbiano le appropriate credenziali cliniche ed epidemio-logiche dell’epatite cronica nA nB).
Bibliografia
Aach R.D., Jerold G.l., Laurence A et. al.: Transfusion transmitted viruses: interim analysis among transfused and non transfused patients. In “Viral Hepatitis” ed. Vyas, Franklin Inst. Press, 383-396, 1978.
Aledort L.M., Levine P.H., Hilgartner M., et al.: A study of liver biopsies and liver disease among hemophiliacs. Blood, 66: 367-372, 1985.
Alter H.J., Purcell R.H., Holland P.V. et al.: Clinical and serological analysis of transfusione-associated hepatitis. Lancet, 2: 838-841, 1975.
Alter H.J.: Post-transfusion hepatitis: clinical features, risk and donor testing. Infection, Immunity and Blood Transfusion, Alan Liss, Inc. New York: 47-61, 1985.
Alter H.J.: In Transfusion-associated nAnB hepatitis: the first decade. In Zucker-man A.J. ed “Viral Hepatitis and Liver Disease” Alan Liss, Inc. New York: 537-542, 1988.
Alter H.J., Purcell R.H., Shih J.W., et al.: Detection of antibody to hepatitis C virus in prospectively followed transfusion recipents with acute and chronic non A-non B hepatitis. N. Engl. J. Med., 321, 1494-1500, 1989a.
Alter H.J.: Chronic consequences of non-A, non-B hepatitis. In Seef L.B., Lewis J.H., eds. Current Perspective in Hepatology. New York: Plenum Publishing, 83-97, 1989b. Alter H.J.: Clinical, virological and epidemiological basis for the treatment of chronic non A, non B hepatitis. J. Hepatol 11, suppl. 1, 1990.
Alter M.J., Sampliner R.E.: Hepatitis C: and miles to go before we sleep. N. Engl. J. Med., 321: 1538-1540, 1989.
Balayan M.S., Andjaparidze A.G., Savinskaya S.S., et al.: Evidence for a virus in non A, non B hepatitis transmitted via the fecal-oral route. Intervirology, 20: 23-31, 1983. Berman M., Alter H.J., Ishak K.G.: The chronic sequelae of non A, non B hepatitis. Ann. Intern. Med. 91: 1-6, 1979.
Bradley D.W., Maynard J.E., Cook E.H., et al.: Experimental infection of chim-pazees with antiemophilic factor (factor VIII) materials: recovery of virus-like par-ticles associated with non-A, non-B hepatitis. J. Med. Virol., 3: 253-254, 1979.
Bradley D.W., Maynard J.E., Cook E.H., et al.:Non A, non B hepatitis experimen-tally infected chimpanzees: cross challenge and electron microscopic studies. J. Med. Virol.,6: 185-201, 1980.
Bradley D.W.: The agents of non A non B viral hepatitis. J. Virol. Methods, 10: 307-319, 1985.
Bradley D.W., McCaustland K.A., Cook E.H., et al.: Post-transfusion non-A, nonB hepatitis in chimpanzees: physiochemical evidence that the tubule forming agent is a small, enveloped virus. Gastroenterology, 88: 773-779, 1985.
Bruix J., Barrera J.M., Calvet X., et al. : Prevalence of antibodies to Hepatitis C Virus in Spanish patients with hepatocellular carcinoma and hepatic cirrhosis. Lancet, ii, 1004-1006, 1989.
Chaudhary R.K. and Mo I.: Antibody to hepatitis C virus in risk groups in Canada. In “The 1990 International Symposium on Viral Hepatitis and Liver disease”, Houston (Texas), April 4-8-1990, 441, 1990.
Choo Q.L., Kuo G., Weiner A.J., et al.: Isolation of a cDNA clone derived from blood-borne non-A non-B viral hepatitis genoma. Science 244: 359-62, 1989.
Colombo M., Kuo G., Choo Q.L., et al.: Prevalence of antibodies to hepatitis C virus in Italian patients with hepatocellular carcinoma. Lancet, ii: 1006-1008, 1989.
Courouché A.M., Chauveau P., Simon N., et al. Antibodies to hepatitis C in hemodialysis patients. In “The 1990 International Symposium on Viral Hepatitis and Liver disease”, Houston (Texas), April 4-8-1990, 395, 1990.
Davis G.L., Balart L., Schiff E.R., et al.: The treatment of chronic hepatitis C with recombinant interferon alfa: a multicenter, randomized, controlled study. N. Engl. J. Med., 321: 1501-1506, 1989.
Dienstag G.L., Alaama A., Mosley J.W., et al.: Etiology of Sporadic Hepatitis B Surface Antigen negative Hepatitis. Ann. Intern. Med., 87: 1-6, 1977.
Dienstag G.L.: Non-A, non-B hepatitis. I. Recognition, epidemiology and clinical features. Gastroenterology; 85: 439-462, 1983.
Dienstag G.L.: Non-A, non-B hepatitis. II. Experimental transmission, putative virus agents and markers and prevention. Gastroenterology; 85: 743-768, 1983.
Esteban J.I., Viladomiu L., Gonzalez A., et al.: Hepatitis C virus antibodies among risk groups in Spain. Lancet ii: 294-296, 1989.
Feistone S.N., Kapikian A.Z., Purcell R.H., et al.: Transfusione associated hepatitis not due to viral hepatitis type A or B. N. Engl. J. Med., 292: 767-770, 1975.
Hasan F., Jeffers L., deMedina M., et al.: Hepatitis C (HCV) associated hepatocel-lular carcinoma. Hepatology, 10: 608.
Hollinger F.B., Gitnick G.L., Aach R.D., et al.: Non A, non B hepatitis transmission in chimpanzees; a project of the Transfusion-Transmitted Virus Study Group. Intervi-rology, 10: 60-68, 1978.
Hollinger F.B., Mosley J.W., Szmuness W., et al.: Transfusion transmitted viruses study: experimental evidence for two non A, non B hepatitis agents. J. Inf. Dis. 142: 400-407, 1980.
Hoofnagle G.H., Gerety R.J., Tabor E., et al.: Transmission of nAnB hepatitis. Ann. Intern. Med. 87: 14-20, 1977.
Hoofnagle J.H., Mullen K.D., Jones D.B., et al. : Treatment of chronic A, non-B hepatitis with recombinant human alpha interferon: preliminary report. N. Engl. J. Med., 315: 1575-1578, 1986.
Hopf U., Moller B., Kuther D., et al.: Long term follow-up of post-transfusione and sporadic chronic hepatitis non-A, non-B and frequency of circulating antibodies to hepatitis C virus (HCV). J. Hepatol 10: 69-76, 1989.
Iwarson S. Lindeberg J., Lundin P.: Progression of hepatitis non-A, non-B to chronic active hepatitis. J. Clin. Pathol, 32: 351-355, 1979.
Jove J., Sanchez-Tapias J.M., Bruguera M., et al.: Post-transfusional vs sporadic non-A, non-B chronic hepatitis: a clinico-pathological and evolutive study. Liver, 8: 42-47, 1988.
Kiyosawa K., Akahane Y., Nagata A., et al.: Hepatocellular carcinoma after non-A, non-B post-transfusion hepatitis. Am. J. Gastroenterology, 79: 777-781, 1984.
Kuo G., Choo Q-L., Alter H.J., et al: An assay for circulating antibodies to a major etiologic virus of human non-A, non-B hepatitis. Science 244: 362-64, 1989.
La Quaglia M.P., Tolkoff-Rubin N.E., Dienstag J., et al.: The impact of hepatitis on renal transplantation. Transplantation 32: 504-507, 1981.
Lenzi M., Ballardini G., Fusconi M., et al.: Type 2 autoimmune hepatitis and hepatitis C virus infection. Lancet, i: 258-59, 1990.
Lesniewski R.R., Dawson G.J., Holzer T.J., et al.: Prevalence of HCV infection in a population of intraveneous drug users in Chicago.In “The 1990 International Sympo-sium on Viral Hepatitis and Liver disease”, Houston (Texas), April 4-8-1990, 412, 1990. Mannucci P.M., Colombo M.: Virucidal treatment of clotting factor concentrates. Lancet, ii: 782-785, 1990.
Mattson L., Weiland O., Glaumann H.: Chonic non-A, non-B hepatitis developed after transfusions, illicit self-injections or sporadically. Outcome of long-term follow-up - a comparison. Liver 8: 184-188, 1988.
McFarlane I.G., Smith H.M., Johnson P.J., et al.: Hepatitis C virus antibodies in chronic active hepatitis: pathogenic factor or false positive result. Lancet i: 754-757, 1990.
Mondelli M.U., Cristina G., Rondanelli E.G.: High prevalence of antibodies to hepatitis C virus in haemodialysis patients: possible relationship with liver disease. In “The 1990 International Symposium on Viral Hepatitis and Liver disease”, Houston (Texas), April 4-8-1990, 394, 1990.
Ortho-Chiron Anti-HCV Clinical Trials: Report of the Proceedings of First Interna-tional Symposium Hepatitis C Virus, Rome, Italy. September 14-15, 1989.
Prince A.M., Stephan W., Brotman R., et al.: Evaluation of the effect of beta-propriolactone/ultraviolet irradiation (BPL/UV) treatment of source plasma on hepatitis transmission by factor IX complex in chimpanzees. Throm. Haemos. 44: 138-142, 1980.
Purcell R.H., Walsh J.H., Holland P.V., et al.: Seroepidemiological studies of transfusion associated hepatitis. J. Inf. Dis., 123: 406-413, 1971.
Realdi G., Alberti A., Rugge M., et al.: Long-term follow-up fo acute and chronic non-A non-B post-transfusion hepatitis: evidence of progression to liver cirrhosis. Gut, 23: 270-275, 1982.
Reyes G.R., Purdy M.A., Kim J.P. et al.: Isolation of a cDNA from the virus responsible for enterically transmitted non-A, non-B hepatitis. Science 247; 1335-1339, 1990.
Rizzetto M., Hoofnagle J.: Management of chronic viral hepatitis. Focus on Intron A. J. Hepatol 11, Suppl. 1, 1990.
Seaworth B., Street A., Alter M., et al.: Hepatitis C in previously described population of chronic dialysis patients. In “The 1990 International Symposium on Viral Hepatitis and Liver disease”, Houston (Texas), April 4-8-1990, 396, 1990.
Schlipkoter U., Roggendorf M., Rasshofer R., et al.: Prevalence of anti-HCV in haemodialysis patients in Southern Germany. In “The 1990 International Symposium on Viral Hepatitis and Liver disease”, Houston (Texas), April 4-8-1990, 397, 1990.
Sirchia G., Bellobuono A., Giovannetti A., Marconi M.: Antibodies to hepatitis C virus in italian blood donors. Lancet, ii, 797, 1989.
Tabor E., Seeff L.B., Gerety R.J.: Chronic non-A, non-B hepatitis carrier state: transmissible agent documented in one patient over a six-year period. N. Engl. J. Med., 303: 140-143, 1980a.
Tabor E., Gerety R.J.: Inactivation of an agent fo human non-A, non-B hepatitis by formalin. J. Infect. Dis., 142: 767-770, 1980b.
Thomson B.J., Doran M., Lever A.M.L., Webster A.D.G., et al.: Alpha interferon therapy for non-A, non-B hepatitis transmitted by gammaglobulin therapy. Lancet, i: 539-541, 1987.
Van der Poel C.L., Reesink H.W., Schaaseberg W., et al.: Infectivity of blood seropositive for hepatitis C virus antibodies. Lancet, i, 558-560, 1990.
Visona K.A., Montero C., Cordero R., et al.: Analysis of hepatitis C infection in hemophiliacs of Costa Rica. In “The 1990 International Symposium on Viral Hepatitis and Liver disease”, Houston (Texas), April 4-8-1990, 404, 1990.
Weiner A.J., Kuo G., Bradley D.W., et al.: Detection of hepatitis C viral sequences in non-A, non-B hepatitis. Lancet, i: 1-3, 1990.
Wejstal R., Lindberg J., Lundin P., et al.: Chronic non-A, non-B hepatitis: a long-term follow up study in 49 patients. Scand J Gastroenterol, 22: 1115-1123, 1987.
Westaway E.G., Brinton M.A., Gaidamovich S.Y., et al.: Togaravidae. Intervirol-ogy, 24: 125-139, 1985.
Indice
Istruzioni per gli Autori...pag. 2
Editoriale... » 3
Introduzione... » 5
Dal riconoscimento epidemiologico dell'epatite non A, non B alla scoperta del virus C ... » 7
L'HCV e l'anti-HCV... » 11
Test per l'anti-HCV ... » 12
Epidemiologia ... » 14
L'entità del problema... » 14
Distribuzione geografica... » 15
L'anti-HCV nell'epatite post-trasfusionale... » 16
Trasmissione parenterale non-trasfusionale... » 19
Epatite non A, non B sporadica ... » 19
L'anti-HCV nelle epatopatie croniche... » 20
Aspetti clinici... » 21
Epatite non A, non B acuta ... » 21
Epatite non A, non B cronica... » 22
Prevenzione e terapia... » 26
Prevenzione ... » 26
Terapia... » 28
Bibliografia ... » 31
Indice ... » 36
Volumi pubblicati nella collana Caleidoscopio... » 37
Volumi pubblicati nella collana Caleidoscopio
1. Rassu S.: Principi generali di endocrinologia. Gennaio ’832. Rassu S.: L’ipotalamo endocrino. Giugno ’83 3. Rassu S.: L’ipofisi. Dicembre ’83
4. Alagna., Masala A.: La prolattina. Aprile ’84 5. Rassu S.: Il pancreas endocrino. Giugno ’84
6. Fiorini I., Nardini A.: Citomegalovirus, Herpes virus, Rubella virus (in gravidanza). Luglio ’84. 7. Rassu S.: L’obesita’. Settembre ’84
8. Franceschetti F., Ferraretti A.P, Bolelli G.F., Bulletti C.:Aspetti morfofunzionali dell’ovaio. Novembre ’84.
9. Kubasik N.P.: Il dosaggio radioimmunologico (1). Dicembre ’84.
10. Kubasik N.P.: Il dosaggio radioimmunologico (2) parte prima. Gennaio’85. 11. Kubasik N.P.: Il dosaggio radioimmunologico (2) parte seconda. Febbraio ’85. 12. Kubasik N.P.: Il dosaggio radioimmunologico (3) parte prima. Aprile ’85. 13. Nacamulli D, Girelli M.E, Zanatta G.P, Busnardo B.: Il TSH. Giugno ’85. 14. Facchinetti F. e Petraglia F.: La ß-endorfina plasmatica e liquorale. Agosto ’85. 15. Baccini C.: Le droghe d’abuso (1). Ottobre ’85.
16. Kubasik N.P.: Il dosaggio radioimmunologico (3) parte seconda. Dicembre ’85.
17. Nuti R.: Fisiologia della vitamina D: Trattamento dell’osteoporosi post-menopausale. Febbraio ’86
18. Cavallaro E.: Ipnosi: una introduzione psicofisiologica. Marzo ’86.
19. Fanetti G.: AIDS: trasfusione di sangue emoderivati ed emocomponenti. Maggio ’86. 20. Fiorini I., Nardini A.: Toxoplasmosi, immunologia e clinica. Luglio ’86.
21. Limone P.: Il feocromocitoma. Settembre ’86.
22. Bulletti C., Filicori M., Bolelli G.F., Flamigni C.: Il Testicolo. Aspetti morfo-funzionali e clinici. Novembre ’86.
23. Bolcato A.: Allergia. Gennaio ’87.
24. Kubasik N.P.: Il dosaggio enzimoimmunologico ed fluoroimmunologico. Febbraio ’87. 25. Carani C.: Patologie sessuali endocrino-metaboliche. Marzo ’87.
26. Sanna M., Carcassi R., Rassu S.: Le banche dati in medicina. Maggio ’87.
27. Bulletti C., Filicori M., Bolelli G.F., Jasonni V.M., Flamigni C.: L’amenorrea. Giugno ’87. 28. Zilli A., Pagni E., Piazza M.: Il paziente terminale. Luglio ’87.
29. Pisani E., Montanari E., Patelli E., Trinchieri A., Mandressi A.: Patologie prostatiche. Settem-bre ’87.
30. Cingolani M.: Manuale di ematologia e citologia ematologica. Novembre ’87. 31. Kubasik N.P.: Ibridomi ed anticorpi monoclonali. Gennaio ’88.
32. Andreoli C., Costa A., Di Maggio C.: Diagnostica del carcinoma mammario. Febbraio ’88. 33. Jannini E.A., Moretti C., Fabbri A., Gnessi L., Isidori A.:Neuroendocrinologia dello stress.
Marzo ’88.
T E C N O L O G I A
Medical Systems S.p.A. Editore34. Guastella G., Cefalù E., Carmina M.: La fecondazione in vitro. Maggio '88.
35. Runello F., Garofalo M.R., Sicurella C., Filetti S., Vigneri R.: Il gozzo nodulare. Giugno ’88. 36. Baccini C.: Le droghe d’abuso (2). Luglio ’88.
37. Piantino P., Pecchio F.: Markers tumorali in gastroenterologia. Novembre ’88. 38. Biddau P.F., Fiori G.M., Murgia G.: Le leucemie acute infantili. Gennaio ’89. 39. Sommariva D., Branchi A.: Le dislipidemie. Febbraio '89.
40. Butturini U., Butturini A.: Aspetti medici delle radiazioni. Marzo '89.
41. Cafiero F., Gipponi M., Paganuzzi M.: Diagnostica delle neoplasie colo-rettali. Aprile '89. 42. Palleschi G.: Biosensori in Medicina. Maggio '89.
43. Franciotta D.M., Melzi D'Eril G.V. e Martino G.V.: HTLV-I. Giugno '89. 44. Fanetti G.: Emostasi: fisiopatologia e diagnostica. Luglio '89.
45. Contu L., Arras M..: Le popolazioni e le sottopopolazioni linfocitarie. Settembre '89. 46. Santini G.F., De Paoli P., Basaglia G.: Immunologia dell'occhio. Ottobre '89.
47. Gargani G., Signorini L.F., Mandler F., Genchi C., Rigoli E., Faggi E. : Infezioni opportunisti-che in corso di AIDS. Gennaio '90.
48. Banfi G., Casari E., Murone M., Bonini P. : La coriogonadotropina umana. Febbraio '90. 49. Pozzilli P., Buzzetti R., Procaccini E., Signore E.: L'immunologia del diabete mellito. Marzo '90. 50. Cappi F.: La trasfusione di sangue: terapia a rischio. Aprile '90.
51. Tortoli E., Simonetti M.T.: I micobatteri. Maggio '90.
52. Montecucco C.M., Caporali R., De Gennaro F.: Anticorpi antinucleo. Giugno '90. 53. Manni C., Magalini S.I. e Proietti R.: Le macchine in terapia intensiva. Luglio '90. 54. Goracci E., Goracci G.: Gli allergo-acari. Agosto '90.
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