3. MATERIALI E METODI
3.1. INDIVIDUAZIONE E ANALISI DEGLI USI DEL FARMACI OFF-LABEL IN PEDIATRIA
Periodo di analisi: Dal 01 gennaio 2015 al 31 dicembre 2015.
Popolazione: pediatrica (maschi e femmine) di età compresa tra 0 e 17 anni.
Fasce di età: ai fini di questo studio la popolazione pediatrica è stata aggregata nelle seguenti fasce di età (maschi e femmine):
Neonati e infanti: 0 - 2 anni. Bambini piccoli: 3 - 5 anni. Bambini: da 6 - 11 anni. Adolescenti: 12 - 17 anni.
Il campione analizzato corrisponde ai pazienti che hanno ricevuto prescrizioni relative a principi attivi che compongono il 75% delle categorie ATC considerate, per evitare di analizzare dati riconducibili a gruppi troppo limitati di pazienti.
Fonte e tipologia di dati: i dati provengono dai “flussi amministrativi correnti” (alias database amministrativi), che costituiscono il cosiddetto “database OsMed Health-DB” e ai fini della presente analisi sono stati considerati i dati relativi alle prescrizioni di farmaci erogati a carico del SSN in regime di dispensazione convenzionata, diretta e per conto. I dati si riferiscono a 40 Aziende Sanitarie Locali (ASL) e 8 Regioni, distribuite tra Nord, Centro e Sud Italia, a cui afferisce una popolazione di circa 38,7 milioni di assistibili (il 63,8% della popolazione italiana complessiva), distribuiti geograficamente nelle aree del Nord (67,6% con 7 Regioni e 2 Province autonome), Centro (45,8% con 4
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Regioni), Sud (68,9% con 8 Regioni) e rappresentativi della totalità delle Regioni italiane.
L’età media degli assistibili del campione di ASL e Regioni selezionate è pari a 43,8 anni contro 43,7 anni del dato nazionale. La percentuale di maschi è di 48,5% versus il 51,5% di femmine. Nello specifico, in analogia ai dati del Rapporto Osmed 2015 [ AIFA - L’uso dei farmaci in Italia - 2015], per ognuna delle ASL e Regioni partecipanti sono stati acquisiti i dati relativi a:
anagrafe degli assistibili: informazioni anagrafiche degli individui titolati a ricevere prestazioni a carico del SSN attraverso i servizi offerti dalla ASL, in particolare la data di nascita e il sesso;
assistenza farmaceutica territoriale: richieste di rimborso inoltrate dalle farmacie in relazione al servizio di dispensazione dei medicinali a totale o parziale carico del SSN;
farmaci in distribuzione diretta e per conto: informazioni relative all’erogazione dei medicinali direttamente acquistati dalle strutture sanitarie pubbliche e dispensati al paziente per il loro consumo presso il proprio domicilio.
Le informazioni derivanti da questi flussi amministrativi sono integrate attraverso una procedura di data linkage (effettuata dal personale della ASL o della Regione presso la sede della ASL o della Regione stessa) sul codice identificativo (ID) del paziente (e.s. codice fiscale), permettendo la costruzione di un tracciato, cronologico e dettagliato per ogni singolo assistibile. Secondo la normativa sulla privacy (decreto legislativo n. 196 del 2003 e successive modifiche), i codici ID del paziente vengono resi anonimi da parte del personale delle ASL, per cui nessun riferimento viene fornito dal quale sia possibile risalire, in modo diretto o indiretto, all’identità del paziente.
Farmaci: I farmaci presi in considerazione nell’analisi sono stati definiti secondo il sistema di classificazione Anatomica-Terapeutica-Chimica (ATC), sistema alfa numerico previsto dall’OMS che suddivide i farmaci in base ad uno schema costituito da 5 livelli gerarchici.
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Il primo livello (tabella 3) contiene il gruppo anatomico principale (contraddistinto da una lettera dell'alfabeto).
A: apparato gastrointestinale e metabolismo B: sangue e sistema emopoietico
C: apparato cardiovascolare D: apparato tegumentario e pelle
G: apparato genito-urinario e ormone sessuale
H: sistema endocrino, esclusi ormoni sessuali e insulina J: Anti-infettivi per uso sistemico
L: antineoplastici e immunomodulatori
M: sistema muscolare - sistema scheletrico e articolazioni N: sistema nervoso
P: prodotti antiparassitari, insetticidi e repellenti R: apparato respiratorio
S: organi di senso V: vari
Tabella 3. Categorie ATC al primo livello
Il secondo livello contiene il gruppo terapeutico principale (contraddistinto da un numero di due cifre). Il terzo livello contiene il sottogruppo terapeutico farmacologico (contraddistinto da una lettera dell'alfabeto). Il quarto livello contiene il sottogruppo chimico-terapeutico farmacologico (contraddistinto da una lettera dell'alfabeto). Il quinto livello contiene il sottogruppo chimico (contraddistinto da un numero di due cifre) ed è specifico per ogni singola sostanza chimica (tabella 4).
I Livello Gruppo anatomico principale Sistema Nervoso C
II Livello Gruppo terapeutico principale Farmaci per il
sistema renina- angiotensina
C09
III Livello Sottogruppo terapeutico farmacologico ACE Inibitori,
semplici C09A
IV Livello Sottogruppo chimico terapeutico farmacologico ACE Inibitori C09AA
V Livello Sottogruppo chimico Captopril C09AA01
Tabella 4. Esempio Categorie ATC - livelli da I a V
Per la parte di farmacovigilanza, sono stati utilizzati i dati relativi al periodo di analisi e estrapolati come descritto al paragrafo 3.2.
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Usi off-label: in considerazione del fatto che i dati delle prescrizioni non comprendono informazioni circa l’indicazione per la quale il prodotto è prescritto, al fine di raccogliere le informazioni sulle singole molecole dai rispettivi riassunti caratteristiche del prodotto, è stata predisposta una scheda recante le seguenti voci:
Numero di prodotti medicinali (prescritti) Formulazione prescritta (tipo e dose) Via di somministrazione prescritta Informazioni presenti in RCP
Gli RCP presi in considerazione per la ricerca delle informazioni sono quelli resi pubblici nella Banca dati del farmaco AIFA. La consultazione di questi documenti è stata effettuata fino a settembre 2018.
Ai fini della individuazione dell’uso come off-label, le informazioni considerate e presenti negli RCP sono quelle riportate in tabella 5 .
Tabella 5. Off-label e RCP
Successivamente è stata verificata la presenza delle molecole nelle liste dei farmaci di cui alla L. 648/96 per uso pediatrico pubblicate sul sito istituzionale AIFA. Questo
Off-label Descrizione
Età Farmaco non raccomandato per la fascia di età
Assenza informazioni in ambito pediatrico Nessuna informazione sull’uso pediatrico
Assenza di studi sulla popolazione pediatrica Assenza di evidenza di efficacia e sicurezza sull’uso
Controindicazioni
Presenza di specifica informazione che il farmaco è controindicato in età pediatrica
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significa, nel caso in cui il prodotto sia presente, che è rimborsato dal SSN ma non è comunque autorizzato dalla autorità competente.
Si è, quindi, proceduto con una ricerca sulla banca dati Micromedex per verificare se sono note indicazioni/posologie per l’uso pediatrico ricercando il nome del principio attivo e la voce “Pediatric Dosage”.
Al fine di verificare le evidenze a supporto di eventuali usi off-label è stata avviata una ricerca bibliografica sulla banca dati Pubmed digitando “Active Substance (es. atenolol) AND pediatric use” e applicando il filtro per uso umano, lavori in lingua inglese e circoscrivendo l’analisi agli ultimi 5 anni.
Sono stati inclusi sia lavori su studi interventistici sia lavori su studi osservazionali e revisioni/metanalisi/studi descrittivi e per singola molecola organizzati all’interno di tabelle dedicate recanti informazioni su: tipo di studio, indicazione, eventuale comparator, popolazione in studio e risultati.
Sono stati esclusi case report, case series, lettere, commenti e studi che esulano dall’obiettivo dello studio (es. perché riguardano altri farmaci, popolazioni diverse, studi preclinici o formulazioni galeniche). Gli studi esclusi sono stati organizzati in specifiche tabelle con descrizione della motivazione che ne supporta l’esclusione (appendice 1).
La valutazione di studi sperimentali ongoing è stata effettuata mediante una ricerca nel database Clinicaltrial.gov selezionando il nome del principio attivo, la popolazione pediatrica 0-17 anni e lo status dello studio ovvero se in fase di reclutamento o attivo ma non ancora in fase di reclutamento (recruiting e active not recruiting).
Analisi dei dati
E’ stata calcolata la prevalenza di trattamento (‰) espressa come numero di pazienti pediatrici che ha ricevuto almeno una prescrizione di un farmaco afferente alla categoria ATC rapportato al numero di pazienti pediatrici che ha ricevuto una prescrizione farmaceutica nell’ anno 2015 (il campione considerato prevede una popolazione che copre il 75% delle ATC). La prevalenza di trattamento per fascia di età e genere (‰) è stata calcolata considerando il numero di pazienti (M/F) trattato col farmaco (ATC al V livello) sul numero di pazienti (M/F), per fascia di età e genere, che hanno ricevuto una prescrizione di farmaci nell’anno 2015 (il campione considerato prevede una popolazione che copre il 75% delle ATC).
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Per singola molecola sono riportati i risultati dalla letteratura organizzati per indicazione.