Col termine di “necrosi ossea dei mascellari” si suole indicare in genere la nota complicanza cui spesso vanno incontro i pazienti affetti da neoplasie epiteliali maligne avanzate della testa e del collo che vengano sottoposti a radioterapia esterna, come trattamento esclusivo o come trattamento adiuvante della chirurgia, meglio nota come “osteo-radio-necrosi”.
L’osteoradionecrosi (ORN), ovvero la degenerazione focale del tessuto osseo
secondaria a danno da radiazioni, sebbene possa coinvolgere virtualmente tutte le ossa (sterno, cranio, pelvi) viene comunemente considerata una patologia della mandibola.
La ragione è da ricercare da una parte nella particolare vascolarizzazione mandibolare che è di tipo terminale soprattutto a livello della regione del corpo e della sinfisi, rendendo questi distretti più vulnerabili agli insulti ischemici e meno responsivi a terapie antibiotiche per via sistemica e dall’altra nella caratteristica peculiare di quest’osso che, a differenza degli altri metameri dello scheletro umano, presenta degli elementi dentali ed è a contatto permanente con i germi della flora batterica del cavo orale, cosicché quando un processo infettivo coinvolga i denti o i tessuti ad essi connessi, questo si propaga rapidamente nella compagine ossea, che per effetto delle radiazioni (ipovascolarizzazione, ipossia, ipocellularità tissutale) è incapace di far fronte alle necessità metaboliche di una rigenerazione ossea.
Recentemente però si sono susseguite segnalazioni di eventi osteonecrotici che hanno colpito i mascellari di pazienti oncologici non sottoposti a radioterapia, ma piuttosto a terapie antineoplastiche in associazione alla somministrazione di bifosfonati IV. o per os, identificando così una nuovissima e ancora non ben conosciuta fattispecie di necrosi ossea, la cosiddetta “osteonecrosi dei mascellari (jaws) correlata a bifosfonati” (BP-
ONJ).
Nelle casistiche riportate in letteratura la maggior parte dei pazienti segnalati erano stati sottoposti a lunghi cicli di chemioterapia e molti di questi erano stati trattati con cicli intermittenti di steroidi ad alte dosi e in concomitanza avevano iniziato la terapia con bifosfonati, più frequentemente con l’acido zoledronico (Zometa) o il pamidronato disodico (Aredia), per il trattamento delle metastasi ossee o per la prevenzione dell’ipercalcemia neoplastica e delle fratture spontanee.
I Bifosfonati, strutturalmente analoghi al pirofosfato inorganico e caratterizzati chimicamente dal gruppo fosforo-carbonio-fosforo (P-C-P) che determina la loro stretta affinità con la componente minerale dell’osso, hanno un’azione diretta sull’osso. Inibiscono l’azione di riassorbimento osseo effettuata dagli osteoclasti, attraverso l’inibizione del reclutamento e la maturazione di nuovi osteoclasti e determinano l’apoptosi selettiva degli osteoclasti maturi. Inibiscono inoltre l’adesività delle cellule tumorali all’osso, il loro potenziale d’invasività ai tessuti duri ed il rilascio di citochine e di fattori di crescita per le cellule tumorali da parte del microambiente osseo. Inibirebbero infine direttamente la microangiogenesi.
L’ORN e la BP-ONJ sono piuttosto simili tra loro sia da un punto di vista clinico che macroscopico. L’osso necrotico è esposto a livello orale in
entrambe le lesioni mostrano segni radiologici analoghi di sequestro osseo e/o osteomielite; l’estrazione di uno o più denti è una storia comune nella ORN e nella BP-ONJ.
Ruggiero e Coll hanno affermato che nei preparati istologici della popolazione oggetto del suo studio erano presenti colonie batteriche e tessuto di granulazione. Recentemente è stato riscontrato che la specie Actinomyces è il patogeno che più spesso sovrainfetta le aree di ORN, in modo del tutto analogo alle osservazioni che Lugassy ha fatto nelle BP-ONJ.
Benché esistano diverse analogie tra osteo-radio-necrosi e osteo-necrosi-da- bifosfonati, da un punto di vista istomorfologico secondo Torsen vi è tra le due una grossa differenza.
Infatti mentre tipicamente le lesioni da ORN mostrano un’estesa e omogenea distribuzione di osso necrotico, le lesioni osteonecrotiche da bifosfonati, consistono di multiple aree parzialmente confluenti di necrosi con tipico aspetto a favo d’ape, intermezzati da nidi residui di osso vitale. Nelle porzioni di necrosi ossea esposta nel cavo orale, esiste un infiltrato infiammatorio prevalentemente granulocitario e linfoplasmacellulare associato a colonie batteriche e all’assenza di strutture vascolari. Un aspetto costante delle aree limitrofe alla necrosi, in quasi tutti i casi studiati di BP-ONJ, è rappresentato dalla presenza di una fibrosi che riempie gli spazi midollari. Tale fibrosi è estremamente ricca in capillari, venule ed arteriole.
In accordo con queste osservazioni stanno i nostri reperti istologici. Infatti è stato riscontrato anche nei nostri casi trattati chirurgicamente il tipico aspetto di “fibrosi ipervascolare”, che sostituisce gli spazi midollari dell’osso. Che questo fenomeno possa svilupparsi progressivamente nel tempo, potrebbe essere suggerito dal reperto istologico del Caso N°5 in cui è evidente, soprattutto nelle zone di osso più lontano dell’epicentro necrotico, la compresenza di una fibrosi vascolare e di vestigia di tessuto midollare.
Esisterebbe uno spettro nel rapporto tra queste componenti che caratterizza diversamente i segmenti più prossimi o distali rispetto alla necrosi.
Nel contesto di questo tessuto omogeneamente distribuito lungo le ossa mascellari si riscontrano qua e là dei foci di vera e propria osteonecrosi, a conferma di quanto riportato da Torsten sul tipo di pattern necrotico a “favo d’ape” delle BP-ONJ.
Contrariamente a quanto riportato in letteratura dal Gruppo di Verona, non ci è dato di trovare, se non nella zona di necrosi, un vero e proprio infiltrato infiammatorio a livello degli spazi fibrosi trabecolari, così da poter giustificare il termine, che riteniamo semanticamente non corretto, di “osteomielite”.
Il Gruppo di Verona vede in un rapporto causale tra infezione batterica e alterazioni flogistiche dell’osso, poi portate all’ennesima conseguenza a determinare la necrosi, la patogenesi della BP-ONJ. Anche i casi di lesioni osteonecrotiche spontanee sono interpretati secondo la chiave di lettura dell’ipotesi infettiva, per cui inapparenti soluzioni di continuità mucosa determinerebbero la penetrazione dei batteri causa dello sviluppo dell’osteomielite. Pertanto il progredire dell’osteomielite porterebbe con sé un’incipiente estensione del processo necrotico e quindi la sua incompleta asportazione, condizionerebbe la recidiva. Da qui la necessità d’individuare attraverso le tecniche d’imaging, forzatamente dei “margini ossei liberi da osteomielite”, suggerendo così che la BP-ONJ possa essere, contrariamente a quanto riportato finora in letteratura, un processo localizzato e pertanto aggredibile chirurgicamente.
La nostra esperienza, limitata nei numeri, non ci permette di arrivare a conclusioni chiare sulla patogenesi, né di fornire interpretazioni univoche dei
Concordemente ad altri AA, riterremmo che il primum movens del danno osseo da bifosfonati, che ne condizionerebbe l’alterata morfologia, risieda nello stato ipossi-ischemico dovuto alla potente azione antiangiogenetica di queste molecole, che agirebbero inibendo la funzione endoteliale e diminuendo le EGF. A questo tipo d’insulto risponderebbe un osso per altri versi funzionalmente inibito dai bifosfonati nella componente osteoclastica, con la produzione di un tessuto reattivo cicatriziale com’è il tessuto fibroso. Questo è noto rappresentare una forma biologica più resistente all’ipossia rispetto a tessuti altamente specializzati e metabolicamente più attivi. Tale tessuto è la prima risposta messa in atto dall’organismo per riparare qualsiasi danno. Riteniamo vi sia identità tra quanto da noi osservato e la fibrosi ipervascolare descritta da Bedogni e Coll., ma noi riteniamo si tratti non di una risposta alla flogosi settica, ma l’aspetto basale, stigma dell’azione dei bifosfonati sull’osso.
Solo successivamente noi riteniamo si verifichi la sovrainfezione che rappresenterebbe non il primum movens ma l’evento precipitante per lo sviluppo della necrosi.
In alcuni casi considerati spontanei, la necrosi potrebbe invece essere determinata dall’incapacità del tessuto osseo, alterato strutturalmente e funzionalmente dai bifosfonati, di rispondere a un’aumentata richiesta metabolica, questo porterebbe alla formazione di una necrosi spontanea che in un secondo momento si esporrebbe all’interno del cavo orale.
BIBLIOGRAFIA:
1.Adami S. 1994, Farmacologia dei bisfosfonati-Garnero P., Del mas PD 1998;
2.Altundal H, Guvener O (2004) The effect of alendronate on resorption of the alveolar bone; following tooth extraction.Int J Oral Maxillofac Surg 33:286-293;
3.American Academy of Periodontology (1996) Position paper: epidemiology of periodontal; diseases. J Periodontol 67:935-945;
4.American Dental Association Council on Scientific Affairs (2006) Dental management of patient receiving oral bisphosphonate therapy: Expert panel recommendations. J Am Dent Assoc 137:1144-1150;
5.Assael LA. New foundation in understanding osteonecosis of the jaw. J oral Maxillofac Surg 2004;
6.Badros A, Weikel D, Salama A e coll. Osteonecrosis of the jaw in multiple myeloma patients: clinical features and risk factors. J Clin Oncol 2006; 24: 945-952;
7.Bagan JV, Murillo J, Jimenez Y et al. Avascular jaw osteonecrosis in association with cancer chemotherapy: series of 10 cases. J Oral Pathol Med 2005; 34:120–123;
8.Bamias A, Kastritis E, Bamia C et al (2005) Osteonecrosis of the jaw in cancer after treatment with bisphosphonates:incidence and risk factors. J Clin Oncol 8580-8587;
9. Bedogni A, Blandamura S, Lokmic Z, Palumbo C, Ragazzo M, Ferrari F, Tregnaghi A, Pietrogrande F, Procopio O, Saia G, Ferretti M, Bedogni G, Chiarini L, Ferronato G, Ninfo V, Lo Russo L, Lo Muzio L, Nocini PF. Bisphosphonate-associated jawbone
osteonecrosis: a correlation between imaging techniques and histopathology.Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod. 2008 Mar;105(3):358-64.
10.Bembi B et al (1997) Intravenous pamidronate treatment in osteogenesis imperfecta. J Pediatr131:622-625;
11.Bensamou CL 2007 Effects of osteoporosis medications on bone quality. Join Bone Spine 74 39:47;
12.Bilezikian JP (2006) Osteonecrosis of the jaw - Do bisphosphonates pose a risk? N Engl J Med maxillofacial recommendations for bisphosphonate prescribers. J Intern Med
261:101-102;
13.Bisphosphonateassociated osteonecrosis of mandibular and maxillary bone: an emerging oral complication of supportive cancer therapy. Cancer 2005; 104: 83–93.;
14.Black DM, Boonen S, Cauley JM et al (2006) Effect of once-yearly infusion of zoledronic acid;
15.Bone HG, Hosking D, Devogelaer JP et al (2004) Ten years’ experience with alendronate for osteoporosis in postmenopausal women. N Engl J Med 350:1189-1199;
16.Boyle wj, Simonet WS, Lacey Dl 2003 Osteoclast differentiation and activation;
17.Bruno freudiani year-book 2007 bisfosfonti;
18.Cao Y, Mori S, Mashiba T et al (2002) Raloxifene, estrogen, and alendronate affect the processes of fracture repair differently in ovariectomized rats. J Bone Miner Res 17:2237- 224;
19.Carter GD, Goss AN, Doecke C. Bisphosphonates and avascular necrosis of the jaw: a possible association. Med J Aust 2005; 182: 413–415.Aust Dent J 2003; 48: 268;
20.Carter GD, Goss AN. Bisphosphonates and avascular necrosis of the jaws;
22.Coleman RE, Major P, Lipton A et al (2005) Predictive value of bone resorption and formation markers in cancer patients with bone metastases receiving the bisphosphonate zoledronic acid. J Clin Oncol 23:4925-4935;
23.Cremers SC, Papapoulos SE, Gelderblom H et al (2005) Skeletal retention of
bisphosphonate (pamidronate) and its relation to the rate of bone resorption in patients with breast cancer and bone metastases. J Bone Miner Res20:1543-1547;
24.Cremers SC, Pillai G, Papapoulos SE (2005) Pharmacokinetics/pharmacodynamics of bisphosphonates: use for optimisation of intermittent therapy for osteoporosis. Clin Pharmacokinet 2005; 44:551-570;
25.Crotti T, Smith MD, Hirsch R et al (2003) Receptor activator NF kappaB ligand (RANKL) and Osteoprotegerin (OPG) protein expression in periodontitis. J Periodontal Res 38:380-387;
26.Daniel Pastor Z. et al Osteonecrosis of the jaws and bisphosphonates. Report of three cases;
27.Dannemann et al. Clinical experiences with bisphosphonate-induced osteonecrosis of the jaws;
28.Domenico Maugeri, Biagio Castiglia, francesca lo Giudice, Claudia Mamazza,Turnover osseo e bisfosfonati 2007;
29.Dunstan C, Felsenberg D, Seibel MJ (2007) Therapy insight: the risks and benefits of bisphosphonates for the treatment of tumor-induced bone disease. Nat Clin Pract Oncol 4:42-55;
30.Estilo C, Van Poznak C, Williams T et al. Osteonecrosis of the maxilla and mandible in patients treated with bisphosphonates: A retrospective study. J ClinOncol 2004; 22: 8088;
32.Ficarra G, Beninati F, Rubino I et al (2006) Osteonecrosis of the jaws in periodontal patients with a history of bisphosphonates treatment. J Clin Periodontol 32:1123-1128;
33.Francesco Bertoldo, Luca Dalle Carbonare: Bisfosfonati in onco ematologia, year book 2005 bisfosfonati;
34.Gertz BJ, Holland SD, Kline WF et al (1995) Studies on the oral bioavailability of alendronate. Clin Pharmacol;
35.Ginfranco Pittari, Daniele Costi, Marcellina Mangoni: bisfosfonati years book 2005;
36.Goodship AE, Walker PC, McNally D et al (1994) Use of a bisphosphonate (pamidronate) to modulate fracture repair in ovine bone. Ann Onc+A21:A31;
37.Hansen T, Kunkel M, Weber A, Kirkpatrick CJ (2006) Osteonecrosis of the jaws in patients treated with bisphosphonates;
38.Hidehito A. Bone Changes Due to Hyperbaric Exposure;
39.Histomorphologic analysis in comparison with infected osteoradionecrosis. J Oral Pathol Med 35:155-160 Ther 58:288-298;
40.Hoff AO, Toth B, Altundag K et al. Osteonecrosis of the jaw in patients receiving intravenous bisphosphonate therapy.J Bone Miner Res 20[Suppl. 1]:1218;
41.Jahangiri L, Devlin H, Ting K, Nishimura I (1998) Current perspectives in residual ridge remodeling and its clinical implications: a review. J Prosthet Dent 80:234-237;
42.Jan Linde, Parodontologia clinica e odontoiatria impiantare;
43.Kademani D. et al. Primari Surgical Therapy for Osteonecrosis of the Jaw Secondary to Bisphosphonste Therapy;
44.Kanzaki H, Chiba M, Shimizu Y, Mitani H (2002) Periodontal ligament cells under mechanical stress induce osteoclastogenesis by receptor activator of nuclear factor kappaB ligand up- regulation via prostaglandin E2 synthesis. J Bone Miner Res 17:210-220;
45.Katz H. Endodontic implications of bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaws: A report of three cases. J Endod 2005; 31: 831-834.
46.Kut V, Mehta J, Tariman J (2004) Osteonecrosis of the jaw in myeloma patients receiving pamidronate or zoledronate.Blood 104:4933;
47.Kile RA (1975) Multiple Myeloma: Review of 869 cases. Mayo Clin Proc 50:29-40;
48.Kostas Z. et al Incidence, risk factors and management of osteonecrosis of the jaw in patients with multiple mieloma: a single-centre experience in 303 patients;
49.Landis BN, Dojcinovic I, Richter M, Hugentobler M (2007) Osteonecrosis of the jaws : maxillofacial recommendations for bisphosphonate prescribers. J Intern Med 261:101- 102;
50.Landman JO, Hamdy NA, Pauwels EK, Papapoulos SE (1995) Skeletal metabolism in patients with osteoporosis after discontinuation of long-term treatment with oral
pamidronate. J Clin Endocrinol Metab 80:3465-3468;
51.Maerevoet M, Martin C, Duck L. Osteonecrosis of the jaw and bisphosphonates. N Engl J Med 2005; 353: 99–102; discussion: 99–1;
52.Marx RE, Sawatari Y, Fortin M, Broumand V (2005) Bisphosphonate-induced exposed bone (osteonecrosis/osteopetrosis)of the jaws: risk factors, recognition, prevention and treatment. J Oral Maxillofac Surg 63:1567-1575;
53.Maurizio Rossini, Bisfosfonati e malattie rare, year book 2005 bisfosfonati;
54.Mavrokokki T, Cheng A, Stein B, Goss A (2007) Nature and frequency of
bisphosphonate associated osteonecrosis of the jaws in Australia. J Oral Maxillofac Surg 65:415-423;
55.Mehrotra B, Fantasia J, Nissel-Horowitz S et al. Osteonecrosis of the maxilla: an unusual complication of prolonged bisphosphonate therapy a case reportProc Am Soc Clin
56.Mellstrom DD, Sorensen OH, Goemaere S et al (2004) Seven years of treatment with risedronate in women with postmenopausal osteoporosis. Calcif Tissue Int 75:462-468;
57.Melo MD, Obeid G. Osteonecrosis of the maxilla in a patient with a history of bisphosphonate therapy.J Can Dent Assoc 2005; 71: 111–113;
58.Merigo E, et al. Jaw bone necrosis without previous dental exstractions associated with the use of bisphosphonates (pamidronate and zoledronate): a four-case report. J Oral Pathol Med 2005;
59.Migliorati CA. Bisphosphonates and oral cavity avascular bone necrosis. J ClinOncol 2003; 21: 4253–4254. 28. Migliorati CA, Schubert MM, Peterson DE, Seneda LM;
60.Migliorati CA, Casiglia J, Epstein J e coll. Managing the care of patients with bisphosphonate-associated osteonecrosis: An American Academy of Oral Medicine position paper. J Am Dent Assoc 2005; 136: 1658-1668.
61.Migliorati CA, Schubert MM, Peterson DE, Seneda LM. Bisphosphonate-associated osteonecrosis of mandibular and maxillary bone: an emerging oral complication of supportive cancer therapy. Cancer 2005; 104: 83–93.
62.Mignogna MD, et alOsteonecrosis of the jaw associated with bisphosphonate therapy. J Clin Oncol 2006;
63.Muller HP, Ulbrich M (2005) Alveolar bone levels in adults as assessed on panoramic radiographs. (I) Prevalence,extent, and severity of even and angular bone loss. Clin Oral Investig 9:98-104;
64.Marx RE. Pamidronate (Aredia) and zoledronate (Zometa) induced avascular necrosis of the jaws:a growing epidemic. J Oral Maxillofac Surg 2003; 61:1115–1117;
65.Meunier PJ et al (1995) Therapeutic strategy in Paget’s disease of bone. Bone 17 suppl;
66.Morales-Piga AA et al (1995) Frequencya and characteristics of famial aggregation of Paget’s disease of bone. J Bone Miner Res 10:663-670;
67.Nancollas GH, Tang R, Phipps RJ et al (2006) Novel insights into actions of
bisphosphonates on bone: differences in interactions with hydroxyapatite. Bone 38:617- 627;
68.Narani N, Epstein JB (2001) Classifications of oral lesions in HIV infection. J Clin Periodontol 28:137-145;
69.Oteri A. Osteonecrosi della mascella da terapia con bifosfonati;
70.Papapoulos SE (2006) Bisphosphonate actions: physical chemistry revisited. Bone 38:613-616;
71.Pogrel MA. Bisphosphonates and bone necrosis. J Oral Maxillofac Surg 2004; 62: 391–392.
72.Plotkin LI, Weinstein RS, Parfitt AM et al (1999) Prevention of osteocyte and osteoblast apoptosis by bisphosphonates and calcitonin. J Clin Invest 104:1363-1374;
73.Polizzotto MN, Cousins V, Schwarer AP (2006) Bisphosphonate-associated osteonecrosis of the auditory canal.Br J Haematol 132:114;
74.Paolo Filippini, Sonia Cristallini, Giancarlo Policani, Bisfosfonati e Paget, year book 2005 Bisfosfonati;
75.Pogrel MA. Bisphosphonates and bone necrosis. J Oral Maxillofac Surg 2004;62: 391– 392;
76.Purcell PM and Boyd IW. Bisphosphonates and osteonecrosis of the jaw. Med j Aust 2005;
77.Raber-Durlacher J, Epstein JB, Raber J et al (2002) Periodontal infection in cancer patients treated with highdose chemotherapy. Support Care Cancer 10:466-473;
79.Reid IR, Miller P, Lyles K et al (2005) Comparison of a single infusion of zoledronic acid with risedronate for Paget’s disease. N Eng J Med 353:898-908;
80.Rody WJ Jr, King GJ, Gu G (2001) Osteoclast recruitment to sites of compression in orthodontic tooth movement. Am J Orthod Dentofacial Orthop 120:477-489;
81.Roelofs A, Thompson K, Gordon S, Rogers MJ (2006) Molecular mechanisms of action of bisphosphonates: current status. Clin Cancer Res 12:6222-6230;
82.Rosen CJ, Hochberg MC, Bonnick SL et al; Fosamax Actonel Comparison Trial Investigators (2005) Treatment with once-weekly alendronate 70 mg compared with once- weekly risedronate 35 mg in women with postmenopausal osteoporosis: a randomized double-blind study. J Bone Miner Res 20:141-151;
83.Rosenberg T, Ruggiero S. Osteonecrosis of the jaws associated with the use of bisphosphonates. J.Oral Maxillofac Surg 2003; 61: 60. 19. Ruggiero SL, Mehrotra B, Rosenberg TJ, Engroff SL. J Oral Maxillofac Surg 2004; 62: 527–534;
84.Ross JR et al (2003) Systematic review of role of bisphosphonates on skeletal morbidity in metastasis concer. Br Med J 327: 1-7;
85. Russel RG 2007 Bisphosphonates: mode of action and farmacology. Pediatrics 119;
86.Ruggiero SL et al. Osteonecrosis of the jaws associated with the use of bisphosphonates: a review of 63 cases. J oral Maxillofac Surg 2004;
87.Sanna G, Zampino MG, Pelosi G et al. Jaw avascular bone necrosis associated with long-term use of biphosphonates. Ann Oncol 2005; 16:1207–1208;
88.Santini D, Vincenzi B, Avvisati GP et al (2002) Pamidronate induces modifications of circulating angiogenetic factors in cancer patients. Clin Cancer Res 8:1080-1084;
89.Sarathy AP, Bourgeois SL, Goodell GG. Bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaws and endodontic treatment: Two case reports. J Endod 2005; 31: 759-763.
90.Schell H, Lienau J, Epari DR et al (2006) Osteoclastic activity begins early and increases over the course of bone healing. Bone 38:547-554;
91.Schwartz HC. Osteonecrosis and bisphosphonates: correlation versus causation J Oral Maxillofac Surg 2004; 62: 763–764;
92.Schuster M, Dymek J. Oral Cavity Avascular Bone Necrosis – a Newly Recognized Complication of Intravenous (IV) Bisphosphonate Therapy in Cancer Patients. Blood 2004; 104: 4905;
93.Shimizu M, Sasaki T, Ishihara A (1998) Bone wound healing after maxillary molar extraction in ovariectomized aged rats. J Electron Microsc (Tokyo) 47:517-526;
94.Shoji K, Horiuchi H, Shinoda H (1995) Inhibitory effects of a bisphosphonate (risedronate) on experimental periodontitis in rats. J Periodontal Res 30:277-284;
95.Sinigaglia L, Neretti A, Mela Q et al (2000) A multicenter cross sectional study on bone mineral density in rheumatoid arthritis. Italian study on Bone Mass in Rheumatoid
Arthritis. J rheumatol;
96.Soriano Y.J. (2005) Bisphosphonates as a new cause of drug induced jaw osteonecrosis: an update Oral medicine and Pathology 2005;
97.Tezal M, Wactawski-Wende J, Grossi SG et al (2005) Periodontal disease and the incidence of tooth loss in postmenopausal women. J Periodontol 76:1123-1128;
98.Thakkar S, Isada C, Englund K et al. Bisphosphonate Therapy Associated with an Increased Incidence of Mandibular/Maxillary Osteomyelitis in Multipl Myeloma Patients. Blood 2004;
99.Tiranathanagul S, Yongchaitrakul T, Pattamapun K, Pavasant P (2004) Actinobacillus Actinomycetemcomitans lipopolysaccharide activates matrix metalloproteinase-2 and increases receptor activator of nuclear factorkappaB ligand expression in human
100.Vannucchi AM, Ficarra G, Antonioli E, Bosi A. Osteonecrosis of the jaw associated with zoledronate therapy in a patient with multiple myeloma. Br J Haematol 2005; 128: 738;
101.Van den Wyngaert T, Huizing MT, Vermorken JB (2006) Bisphosphonates and osteonecrosis of the jaw: cause an effect or a post hoc fallacy? Ann Oncol 17:1197-1204;
102.Wang J, Goodger NM, Pogrel MA. Osteonecrosis of the jaws associated with cancerchemotherapy. J Oral Maxillofac Surg 2003; 61: 1104–1107;
103. Weinstein RS, Nicholas RW, Manolagas SC (2000) Apoptosis of osteocytes in glucocorticoid induced osteonecrosis of the hip. J Clin Endocrinol Metab 85:2907-2912;
104.Weitzman R., et all. (2006) Critical Reviews in Oncology-Hematology 62: 148-152
105.Woo S, Hellstein JW, Kalmar JR (2006) Narrative [corrected] review: bisphosphonates and osteonecrosis of the jaws. Ann Intern Med 144:753-761;
106.www.gruppogif.org;
107.WWW.GIBIS.IT;
108.Zarychanski R, Elphee E, Embil J et al. Osteonecrosis of the Jaw Associated with Pamidronate Therapy. Blood 2004; 104: 4908;