Le correlazioni fra le anomalie cardiache e della placenta sono sicuramente un argomento poco noto, a conferma di ciò la Letteratura che esplora questi contenuti risulta piuttosto scarna.
Analizzeremo adesso le relative principali pubblicazioni, classificandole in due grandi categorie: quelle che individuano nelle CC il meccanismo patogenetico delle anomalie macroscopiche della placenta, come alterazioni di peso o anomalie della funzione di membrana, e quelle che riconoscono nelle alterazioni angiogeniche e vascolari placentari il meccanismo base per l’induzione delle CC. Nel primo gruppo rientrano alcuni studi che si sono occupati di analizzare le caratteristiche della placenta in feti con diagnosi di cardiopatia, dimostrando come il peso placentare sia inferiore alla norma in tutti i tipi di CC. Uno dei più importanti, soprattutto grazie alla dimensione del suo campione, è lo studio di Matthiesenet al. “Congenital Heart Defect and Indices of Placenta and Fetal Growth in a Nationwide Study of 924 422 Liveborn Infants”del 2016, [65] basato sulla popolazione danese di 924 422 nati vivi. In questa analisi sono state valutate le relazioni fra le CC, le alterazioni delle dimensioni placentari e quelle dello sviluppo fetale, dimostrando che, nei feti affetti da difetti cardiaci, sia il peso placentare, che le misurazioni della crescita complessiva e della circonferenza cerebrale fetale sono nettamente inferiori rispetto alla norma. Similmente, nello studio diRychik, del 2018, intitolato “Characterization of Placenta in the Newborn with CHD: Distinctions based on type of cardiac malformation”dell’Ospedale pediatrico di Philadelphia [23] si conferma l’associazione fra il basso peso placentare e le CC e si riconosce nella dTGA, una più marcata correlazione con anomalie placentari, come alterazioni del peso, coriangiosi, infarti e ipomaturità villare, rispetto alle altre cardiopatie. Nello studio multicentrico di Ruiz, del 2016, titolato “Longitudinal Changes in Fetal Biometry and Cerebroplacental Hemodynamics in Fetuses with Congenital Heart Defect” [66] gli autori si sono concentrati sulla analisi delle correlazioni fra i parametri biometrici fetali e la compromissione emodinamica cerebro-placentare in feti portatori di CC. I risultati che hanno ottenuto descrivono come la circonferenza cranica fetale e il peso alla nascita in bambini affetti da Cardiopatie siano più piccoli del normale e, utilizzando le misurazioni dei flussi Doppler ottenute durante il secondo trimestre, individuano un aumentato indice di pulsatilità al flusso solo della Arteria Uterina e Ombelicale, ma non della Arteria Cerebrale Media (ACM). Queste alterazioni ai flussi sono indicative di un innalzamento del grado di compromissione placentare,
come il diametro biparietale (BDP), suggeriscono come l’insufficienza placentare possa contribuire ad alterare lo sviluppo e la crescita dei feti portatori di CC, ma non come fattore principale, piuttosto sembrerebbe un cofattore del deficit angiogenico, induttore di anomalie vascolari nei principali organi fetali come cuore e cervello.
Il punto focale di questi studi sembrerebbe essere il basso peso placentare. È logico pensare come una scarsa crescita placentare possa portare ad alterazioni delle sue funzioni, soprattutto quelle trofiche e respiratorie, spiegando come il peso deficitario della placenta possa essere correlato ad una bassa circonferenze cranica ed a misurazioni fetali ridotte. La ragione per la quale una placenta sottopeso conduca alla patogenesi di cardiopatie non è nota; la spiegazione più probabile è che il peso basso placentare e l’insufficienza placentare non siano sufficienti ad indurre da soli la patogenesi delle cardiopatie e che quindi sia necessario sommare a questi altri fattori causativi.
Il secondo gruppo di studi si è focalizzato su di un altro importante argomento: l’associazione angiogenica fra le CC, la circolazione placentare e quella materna, andando anche a definire se e come queste alterazioni possano portare a complicanze materne gravidanza-correlate. Nell’analisi di Ruiz, del 2016, “Placenta-related complications in women carrying a foetus with congenital heart disease” [67] è stato studiato l’andamento del fattore di crescita placentare (PIGF) attraverso prelievo di sangue materno. Il PIGF è una glicoproteina, facente parte della famiglia dei fattori di crescita endoteliale vascolare (VGFR), prodotta dalla placenta, con il compito di indurre proliferazione, migrazione e attivazione delle cellule endoteliali. Quello che hanno riscontrato, è la presenza di bassi livelli di PIGF nel sangue materno in gravidanze contraddistinte da ridotte dimensioni placentari. I risultati ottenuti dallo studio “Maternal and foetal angiogenic imbalance in congenital heart defects” [68], di Llurba, 2014, identificano come un aumentato squilibrio di fattori angiogenici-antiangiogenici nella circolazione materna e fetale si associ ad un aumento di difetti dello sviluppo cardiaco. Nello studio “Maternal serum placental growth factorat 11–13 weeks’ gestation and fetal cardiac defects” [69] diLlurba, del 2013, si conferma come, nelle gravidanze con feti cardiopatici, vi sia un’alterazione dell'angiogenesi placentare, caratterizzata da
bassi livelli di PIGF, in assenza però di compromissioni a carico della perfusione e della funzione placentare, andando in parte contro alla letteratura precedentemente descritta [23]. Altri studi hanno dimostrato, attraverso modelli animali, come il VEGF giochi un ruolo fondamentale durante tutto lo sviluppo cardiaco.
Dai dati ottenuti dalla Letteratura, sembra essere confermata la correlazione fra la presenza di uno squilibrio fra fattori pro e anti-angiogenici, nel sangue materno e nel cordone ombelicale, con le CC e come l'angiogenesi anomala della placenta possa predisporre ad alterazioni del rimodellamento delle arterie spirali uterine, conducendo ad insufficienza placentare. Quest’ultima sembra essere fortemente associata allo sviluppo di IUGR fetale e Preeclampsia materna. Se il razionale dietro la correlazione fra IUGR e l’insufficienza placentare è dato dall’evidente impossibilita di ottenere una crescita fetale ottimale in presenza di una placenta inadeguata, il meccanismo che correla la Preeclampsia alla patologia placentare risulta invece più complesso. Ad oggi la Preeclampsia materna può essere vista come una conseguenza clinica patologica della disgenesia vascolare placentare e, essendo fortemente associata alle CC fetali, suggerisce l’esistenza di un percorso comune tra queste diverse condizioni [70].
Rientrano nel secondo gruppo anche numerosi articoli focalizzati sulle correlazioni tra le CC e l’anomalo inserimento del cordone nella placenta. Nel documento “Placental Characteristics of Fetuses With Congenital Heart Disease” [71], di Albalawi 2017, è stato dimostrato come l'inserimento anormale del cordone placentare sia associato a CC. Nello stesso studio viene confutata l’associazione fra un patologico rapporto ponderale placenta/peso alla nascita e i difetti cardiaci, confermando invece come la restrizione della crescita intrauterina sia fortemente presente nei pazienti affetti da CC. Nello studio del 2013, di Miyoshi: “Fetal CHD and abnormality of placenta and umbelicalcord” [72] hanno documentato come la presenza di IUGR, cariotipi anormali, inserimento cordonale anomalo e arteria ombelicale singola siano significativamente più alti nei pazienti cardiopatici rispetto al controllo. Inoltre, hanno correlato l’anomalo inserimento del cordone al fumo materno, alle anomalie strutturali placentari e alla restrizione della crescita fetale. Infine, Monienel 1965, scrisse “VelamentousInsertion of the UmbilicalCord” [73] nel quale, si descrive una forte associazione fra un tipo specifico di inserimento anomalo cordonale, il Velamentoso, e le CC,
valutazione del inserimento cordonale, avrebbe sulla possibilità di far diagnosi precoce di CC.
Una menzione a parte è necessaria per un gruppo di articoli che si è concentrato sullo studio delle correlazioni genetiche ed umorali fra il cuore e la placenta. Fra questi citiamo: “Recent Advances in Placenta–Heart Interactions”, Maslen 2018[74], in cui gli autori sono partiti dal presupposto che lo sviluppo cardiaco e placentare sia sinergico, concordando sul fatto che vi siano molteplici fattori in grado di determinare le CC, che per tale motivo avranno un’eziologia più probabilmente multifattoriale, rispetto ad esclusivamente genetica. Nel “Near to One’s Heart: The Intimate Relationship between the Placenta and Fetal Heart” [75], Camm2018, sono stati eseguiti esperimenti sui modelli animali geneticamente modificati, dai quali hanno ottenuto nuove informazioni sul rapporto tra la formazione placentare e lo sviluppo del cuore fetale, ritenendo le forze umorali e meccaniche fondamentali nello sviluppo fisiologico e patologico di entrambi gli organi.
1.7 Possibili correlazioni tra CC e Anomalie Placentari (AP): studi