Lo studio è stato svolto presso L’U.O. di Allergologia ed Immunologia Clinica dell’ Ospedale S. Chiara di Pisa.
Ai fini della selezione del campione per questa analisi retrospettiva dei dati è stato usato il database dei pazienti in terapia con TCZ dell’U.O. di Immunologia Clinica e dell’ U.O. di Reumatologia dell’ Ospedale Santa Chiara di Pisa dal 2005 al 2013.
Parametri valutati
Dal database sono stati selezionati i pazienti in trattamento con TCZ dal 2005 al 2013. Per ogni paziente sono stati riportati i seguenti dati:
• Età
• Sesso
• Patologia di base
• Allergie
• Anno di inizio della malattia
• Eventuali farmaci assunti prima del TCZ
• Data inizio TCZ
• Decorso clinico
• Tempo intercorso tra inizio della terapia e comparsa della reazione Test cutanei (skin prick test ed intradermoreazioni)
Tra i 72 pazienti in terapia con TCZ abbiamo studiato 5 pazienti che hanno presentato reazione di ipersensibilità al farmaco. Le reazioni di ipersensibilità sono state classificate sulla base delle ultime linee guida (22). Ogni paziente ha dato il consenso all’ esecuzione dei test cutanei. Nei pazienti che erano in terapia antistaminica,
corticosteroidea e antidepressiva i farmaci sono stati sospesi rispettivamente 5, 10 e 7 giorni prima dell’ esecuzione dei test.
Sono stati eseguiti per ciascun paziente skin prick test (SPT) e intradermoreazioni (i.d.) a concentrazioni differenti di farmaco.
Le concentrazioni di TCZ utilizzate per i test cutanei sono riportate nella tabella 1. Per la diluizione del farmaco è stata utilizzata soluzione fisiologica. Le concentrazioni di TCZ utilizzate sono risultate non irritanti in 10 soggetti sani volontari. Sia per gli SPT che per le i.d. la formazione di un pomfo di diametro uguale o superiore ai 3 mm è stata considerata positiva rispetto al controllo negativo (soluzione fisiologica). Come controllo positivo è stata utilizzata l’istamina. La lettura degli SPT è stata eseguita dopo 15 minuti mentre quella dell’ i.d. dopo 20 minuti.
RISULTATI
Dal 2005 ad oggi sono stati sottoposti a terapia con TCZ 72 pazienti, di cui 61 con AR (84,72%), 6 con malattia di Still, 2 artrite psoriasica, 1 sclerosi sistemica, 1 poliartrite cronica, 1 policondrite ricorrente.
Di questi 72 pazienti 20 hanno interrotto il trattamento con TCZ:
• 5 per reazioni di ipersensibilità
• 7 per inefficacia della terapia
• 7 per reazioni avverse al farmaco (processo infettivo, emogalattorrea, tonsillectomia, diverticoli, lesione maculo-nodulare)
• 1 per remissione di malattia
Le 5 reazioni di ipersensibilità al TCZ sono state di tipo immediato (entro 20 minuti dall’ infusione), 4 reazioni anafilattiche ed 1 con prurito senza altri segni e sintomi di anafilassi. Tre reazioni di ipersensibilità sono state severe, 1 moderata ed 1 lieve.
Le caratteristiche demografiche e cliniche sono riportate nella tabella 2.
Tabella 1
Skin Prick Test (SPT) Test intradermici (i.d.) Tocilizumab (TCZ) 0.2, 2, 20 mg/ml 0.002, 0.02, 0.2, 2, 20 mg/ml
Tabella 2
Paziente Età Sesso Patologia Infusioni Tipo di reazione Tipo di reazione (immediata/ritardata) Grado della reazione M.M. 44 F AR 4 Sistemica (ipotensione) Immediata Severo
M.L. 62 F AR 2 Sistemica (prurito) Immediata Lieve
F.M. 52 F AR 3 Sistemica
(orticaria/angioedema, ipotensione, dolore addominale)
Immediata Severo
P.E. 46 M Still 6 Sistemica (rash,
dispnea)
Immediata Moderato
M.V. 31 F Still 2 Sistemica (dispnea,
cardiopalmo, rash, vomito)
Immediata Severo
Test cutanei per TCZ
Il TCZ è stato testato in tutti i pazienti che hanno presentato reazione di ipersensibilità immediata al farmaco (n=5). Abbiamo eseguito i test cutanei anche in 3 pazienti che hanno interrotto la terapia per inefficacia. Dei 4 pazienti con reazione anafilattica dopo infusione di TCZ 3 sono risultati positivi ai test cutanei (tabella 3), due alla concentrazione di 10-2 e uno al TCZ indiluito.
Tutti i 3 pazienti risultati positivi ai test cutanei per il TCZ avevano presentato reazione anafilattica dopo la seconda infusione del farmaco, mentre i 3 pazienti che hanno interrotto il trattamento per inefficacia sono risultati negativi ai test cutanei. L’unico paziente con reazione anafilattica risultato negativo ai test cutanei è stato testato dopo 3 anni dall’ultima infusione.
Tabella 3
NOME SPT i.d.
positiva Reazione di ipersensibilità Tempo di insorgenza Terapia Risoluzione con terapia P E negativo 10-2 Sistemica
(anafilassi)
Immediata Antistaminico e steroide sistemico
si
M V negativo indiluito Sistemica (anafilassi) Immediata Antistaminico, steroide sistemico, adrenalina i.m. si M M negativo 10-2 Sistemica (anafilassi) Immediata Nessuna (risoluzione spontanea)
DISCUSSIONE
Nel nostro studio abbiamo riportato la frequenza delle reazioni avverse osservate durante trattamento con il TCZ. In particolare, ci siamo focalizzati sulle reazioni di ipersensibilità all’ agente biologico e all’ utilità dei test cutanei nella diagnostica di tali reazioni.
Dal 2005 ad oggi abbiamo trattato 72 pazienti con TCZ per patologie autoimmuni. Di questi pazienti 20 hanno dovuto interrompere il trattamento per comparsa di effetti indesiderati, tra cui 5 per reazioni di ipersensibilità. Sulla base delle manifestazioni cliniche e del tempo intercorso tra la somministrazione del TCZ e la comparsa dei sintomi (entro 20 minuti) possiamo ipotizzare alla base delle reazioni osservate un meccanismo di ipersensibilità di tipo I (mediato dalle IgE). Questo dato è supportato anche dal fatto che in tutti e 5 i pazienti le reazioni di ipersensibilità sono insorte dopo la seconda infusione, implicando una precedente sensibilizzazione all’agente biologico.
Le reazioni avverse più comuni riscontrate durante terapia con TCZ sono le infezioni e i sintomi gastroenterici (7). Un maggior utilizzo del TCZ nella terapia dei pazienti con AR ha aumentato in tale popolazione la probabilità di sensibilizzazione all’agente biologico con reazioni anafilattiche successive alla prima infusione.
Nelle reazioni di ipersensibilità ai farmaci, l’anafilassi e l’orticaria sono le più comuni manifestazioni di attivazione mastocitaria. I mastociti, infatti, rappresentano le cellule chiave nella fase iniziale dell’infiammazione allergica. L’attivazione di tali cellule e la conseguente degranulazione e liberazione di mediatori pre-formati sono meccanismi che implicano la presenza di IgE specifiche per il farmaco. E’ importante precisare che l’attivazione dei mastociti può presentarsi anche in assenza di IgE specifiche. In questo caso il meccanismo di attivazione dei mastociti non richiede una precedente
Nel caso delle reazioni IgE mediate il legame tra farmaco, IgE specifiche ed il recettore ad alta affinità per le IgE (FcεRI) determina l’attivazione dei mastociti a livello tissutale e dei basofili circolanti, con successiva liberazione di istamina, principale mediatore vasoattivo. I due diversi meccanismi di attivazione dei mastociti possono essere identificati dalla presenza o meno di IgE specifiche per il farmaco colpevole. Questo è stato recentemente dimostrato per gli agenti anti-TNF-α (23), attualmente utilizzati nel trattamento delle patologie autoimmuni. Per il numero limitato di studi, la metodica per la determinazione di IgE specifiche per gli anti-TNF-α non è stata ancora validata e quindi non disponibile nella pratica clinica.
Attualmente, i test cutanei sono di grande utilità nella diagnosi delle reazioni di ipersensibilità ad agenti biologici potendo discriminare tra le reazioni da ipersensibilità IgE-mediate da quelle infusionali.
Sulla base della letteratura, il nostro è il primo studio in cui viene valutata l’utilità diagnostica dei test cutanei nelle reazioni di ipersensibilità immediata al TCZ.
Come per altri agenti biologici anche nel caso del TCZ sono stati identificati dei sottogruppi di pazienti con reazione avverse al TCZ positivi per anticorpi anti-TCZ, ma tali metodiche non sono ancora utilizzabili nella pratica clinica. (24)
Attualmente i test cutanei rappresentano un valido supporto nella diagnostica delle reazioni di ipersensibilità immediata ai farmaci, inclusi gli agenti biologici (18).
Nel caso delle reazioni di ipersensibilità immediate all’ Infliximab è stata dimostrata una diretta correlazione tra livelli sierici delle IgE specifiche per il farmaco e i risultati dei test cutanei (i.d.) (25).
Nel nostro studio le reazioni di ipersensibilità IgE-mediate sono state confermate dalla positività dei test cutanei in 3 dei 4 pazienti che hanno manifestato anafilassi. Questo
dato è supportato dal fatto che i 3 pazienti che hanno interrotto il trattamento per inefficacia sono risultati negativi ai test cutanei.
Un elemento importante è dato dal fatto che nessun paziente aveva riferito storia di patologia allergica, ad indicare che l’atopia non è un elemento predittivo di reazione di ipersensibilità immediata al TCZ.
In conclusione, questo studio dimostra l’utilità diagnostica dei test cutanei nelle reazioni avverse al TCZ: l’esecuzione di questi tests in-vivo consente il corretto inquadramento delle reazioni e l’adozione di opportune misure per la prevenzione di reazioni successive.
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