Metil-nosil L leucildiazometano (13g)

Resa: 77%, dopo purificazione cromatografica (CHCl3/AcOEt 98:2, v/v).

1_{H-NMR (300 MHz, CDCl} 3) δ: 8.44-8.32 (m, 2 H, ArH), 8.08-7.95 (m, 2 H, ArH), 5.60 (s, 1 H, CHN2), 4.59-4.48 (m, 1 H, CHCO), 2.85 (s, 3 H, NCH3), 1.73-1.62 (m, 1 H, CH(CH3)2), 1.50-1.35 (m, 1 H, CHCH2), 1.30-1.19 (m, 1 H, CHCH2), 0.89 (d, 3 H, CHCH3,J = 6.60 Hz), 0.87 (d, 3 H, CHCH3, J = 6.60 Hz). 13_{C-NMR (75 MHz, CDCl} 3) δ: 191.21, 150.05, 144.89, 128.41, 124.32, 60.88, 54.83, 36.60, 30.23, 24.74, 22.89, 21.90.

141

Prove per la sintesi degli N-metil-N-nosil-β

-omoamminoacidi

13b N O CHN2 N 14b H H CH3 OH2 O CH3 Ns Ns S O2N O O NH CH3 1. Procedura

In un pallone a due colli munito di refrigerante, si solubilizza l’N-metil-N-nosil-L- alanildiazometano (13b) (1 mmole) in 1,4-diossano/acqua (1:5 v/v). Alla soluzione viene, poi, aggiunta una quantità catalitica di benzoato d’argento (rapporto in moli benzoato d’argento/13b, 0.08:1) a 70° C. Si lascia la miscela di reazione sotto agitazione magnetica per 5 ore, seguendo la scomparsa del diazochetone mediante TLC (CHCl3/MeOH 9:1, v/v). Successivamente si filtra la miscela di reazione su setto poroso

e si elimina il solvente in condizioni di pressione ridotta. Il residuo ottenuto viene solubilizzato con una soluzione acquosa satura di NaHCO3 (20 ml) e la soluzione

risultante viene lavata con etere etilico (3 X 10 ml).

Gli estratti organici vengono anidrificati su solfato di sodio anidro. Dopo allontanamento del solvente, in condizioni di pressione ridotta, si recupera l’N-metil-4- nitrobenzensolfonammide con una resa 75%.

1_{H-NMR (300 MHz, CDCl} 3) δ: 8.45-8.35 (m, 2 H, ArH), 8.12-8.00 (m, 2 H, ArH), 4.94 (q, 1 H, NH, J = 5.73 Hz), 2.75 (d, 3 H, NCH3, J = 5.73). GC-MS (E.I.) m/z: 216 (M.+, 4 %), 186 (3), 122 (100), 92 (5)

La fase acquosa viene acidificata con HCl 1 N ed estratta con acetato di etile (3 X 10 ml). Gli estratti organici vengono anidrificati su solfato di sodio anidro.

Dopo allontanamento del solvente in condizioni di pressione ridotta si recupera l’N- metil-N-nosil-β3-omo-L-alanina (14b) con una resa del 30%.

142

2. Procedura

In un pallone a due colli, munito di refrigerante, si solubilizza l’N-metil-N-nosil-L-

alanildiazometano (13b) (1 mmole) in 1,4-diossano/acqua (1:5 v/v). Alla soluzione viene, poi, aggiunta una quantità catalitica di benzoato d’argento (rapporto in moli benzoato d’argento/13b, 0.08:1) a 100° C. Si lascia la miscela di reazione sotto agitazione magnetica per 4 ore, seguendo la scomparsa del diazochetone mediante TLC (CHCl3/MeOH 9:1, v/v). Successivamente si filtra la miscela di reazione su setto poroso

e si elimina il solvente in condizioni di pressione ridotta. Il residuo ottenuto viene solubilizzato con una soluzione acquosa satura di NaHCO3 (20 ml) e la soluzione

risultante viene lavata con etere etilico (3 X 10 ml).

Gli estratti organici vengono anidrificati su solfato di sodio anidro. Dopo allontanamento del solvente, in condizioni di pressione ridotta, si recupera l’N-metil-4- nitrobenzensolfonammide con una resa del 78%.

La fase acquosa viene acidificata con HCl 1 N ed estratta con acetato di etile (3 X 10 ml). Gli estratti organici vengono anidrificati su solfato di sodio anidro.

Dopo allontanamento del solvente in condizioni di pressione ridotta si recupera l’N- metil-N-nosil-β3-omo-L-alanina (14b) con una resa del 25%.

3. Procedura

In un pallone a due colli munito di refrigerante, si solubilizza l’N-metil-N-nosil-L-

alanildiazometano (13b) (1 mmole) in 1,4-diossano/acqua (1:5 v/v). Alla soluzione viene, poi, aggiunto il benzoato d’argento (1 mmole) a 70°C. Si lascia la miscela di reazione sotto agitazione magnetica per 5 ore, seguendo la scomparsa del diazochetone mediante TLC (CHCl3/MeOH 9:1 v/v). Successivamente si filtra la miscela di reazione su setto

poroso e si elimina il solvente in condizioni di pressione ridotta. Il residuo ottenuto viene solubilizzato con una soluzione acquosa satura di NaHCO3 (20 ml) e la soluzione

risultante viene lavata con etere etilico (3 X 10 ml). Gli estratti organici vengono anidrificati su solfato di sodio anidro. Dopo allontanamento del solvente, in condizioni di pressione ridotta, si recupera l’N-metil-4-nitrobenzensolfonammide con una resa del 78%.

143

La fase acquosa viene acidificata con HCl 1 N ed estratta con acetato di etile (3 X 10 ml). Gli estratti organici vengono anidrificati su solfato di sodio anidro.

Dopo allontanamento del solvente in condizioni di pressione ridotta, si recupera l’N- metil-N-nosil-β3-omo-L-alanina (14b) con una resa del 35%.

4. Procedura

In un pallone a due colli munito di refrigerante, si solubilizza l’N-metil-N-nosil-L- alanildiazometano (13b) in 1,4-diossano/acqua (1:5 v/v). Alla soluzione viene, poi, aggiunta una quantità catalitica di ossido d’argento (rapporto in moli ossido d’argento/13b, 0.08:1) a 70°C. Si lascia la miscela di reazione sotto agitazione magnetica per 5 ore, seguendo la scomparsa del diazochetone mediante TLC (CHCl3/MeOH 9:1

v/v). Successivamente si filtra la miscela di reazione su setto poroso e si elimina il solvente in condizioni di pressione ridotta. Il residuo ottenuto viene solubilizzato con una soluzione acquosa satura di NaHCO3 (20 ml) e la soluzione risultante viene lavata con

etere etilico (3 X 10 ml). Gli estratti organici vengono anidrificati su solfato di sodio anidro. Dopo allontanamento del solvente, in condizioni di pressione ridotta, si recupera l’N-metil-4-nitrobenzensolfonammide, con una resa del 70%

La fase acquosa viene acidificata con HCl 1 N ed estratta con acetato di etile (3 X 10 ml). Gli estratti organici vengono anidrificati su solfato di sodio anidro.

Dopo allontanamento del solvente in condizioni di pressione ridotta si recupera l’N- metil-N-nosil-β3-omo-L-alanina (14b) con una resa del 35%.

144

Sintesi degli N-metil-N-nosil-β

-omoamminoacidi 14a-g

PhCO2Ag/NEt3 1,4-dioxane/H2O t. a. 13a-g N O CHN2 N 14a-g R1 R2 R1 R2 CH3 OH O CH3 Ns Ns Composto R1 _R2 _{Resa (%)} 14a H CH(CH3)2 60% 14b H CH3 83% 14c CH3 H 82% 14d H CH2(C6H5) 70% 14e H CH(CH3)CH2CH3 65% 14f CH(CH3)CH2CH3 H 68% 14g H CH2CH(CH3)2 74% Procedura generale

In un pallone a due colli, munito di imbuto gocciolatore, si solubilizza l’N-metil-

N-nosil-α-amminoacildiazometano opportuno (13a-g) in 1,4-diossano/acqua (4:1 v/v).

Alla soluzione mantenuta sotto costante agitazione magnetica a temperatura ambiente, viene, poi, aggiunta goccia a goccia una soluzione di benzoato d’argento (0.13 moli equiv.) in trietilammina distillata (il volume di trietilammina è circa 1/8 di quello della soluzione di 1,4-diossano/H2O). La miscela risultante è lasciata sotto costante agitazione

magnetica alla stessa temperatura per 20-30 minuti, finchè l’analisi TLC (CHCl3/MeOH

9:1, v/v) della miscela di reazione mostra la completa conversione del precursore nel corrispondente N-metil-N-nosil-β3-omoamminoacido. Successivamente, si filtra la miscela di reazione su setto poroso e si elimina il solvente in condizioni di pressione ridotta. Il residuo ottenuto viene solubilizzato con una soluzione acquosa satura di NaHCO3 (20 ml) e la soluzione risultante viene lavata con con etere etilico (3 X 10 ml).

La fase acquosa viene acidificata fino a pH 2 con una soluzione acquosa di HCl 1 N (10 ml) ed estratta con acetato di etile (3 X 20 ml). Le fasi organiche riunite sono lavate con una soluzione acquosa satura di cloruro di sodio ed anidrificate su solfato di sodio anidro.

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Dopo allontanamento del solvente in condizioni di pressione ridotta, si recuperano gli N- metil-N-nosil-β3-omoamminoacidi 14a-g con rese comprese tra il 65% e l’83%.

L’analisi GC-MS è stata eseguita sui corrispondenti esteri metilici ottenuti per trattamento degli N-metil-N-nosil-β3-omoamminoacidi con una soluzione 0.66 M di diazometano in diclorometano.

N-Metil-N-nosil-β3-omo-L-valina (14a)