nella patogenesi di vari tipi di neoplasia tiroidea, come illustrato nella Tabella 5. Alcune mutazioni sono associate principalmente con neoplasie benigne funzionanti (GsP, TSH-R) mentre altre sono associate con neoplasie non-funzionanti sia benigne che maligne (Ras). Alcune mutazioni sono rile-vabili in tutti gli istotipi (Myc, Fos) ma altre sono riscontrate principalmente nel PTC (Ret/PTC, Met, TRK) ed una esclusivamente nel carcinoma anapla-stico (p53). Poichè è noto che una cellula trasformata da una mutazione pre-senta successive maggiori probabilità di sviluppare altre, addizionali, muta-zioni, è probabile che molte neoplasie tiroidee si sviluppino come risultato di più di una mutazione genica. Quando una cellula sviluppa una mutazione genica che le conferisce un vantaggio nella riproduzione o nella sopravvi-venza si assiste alla espansione clonale della sua progenie. Poichè TSH-R e GsP stimolano una via coinvolta nella crescita e nella funzione cellulare, mutazioni attivanti a carico di questi oncogeni tenderanno a promuovere lo sviluppo di adenomi benigni iperfunzionanti. Viceversa Ras partecipa pri-mariamente ai fenomeni di crescita e proliferazione: quindi le mutazioni a carico dell’oncogene Ras tenderanno a favorire lo sviluppo di cellule
trasfor-Categoria Prodotto genico Fenotipo
Proteine di segnale TRAB (TSI) m. di Graves Neoplasie Recettori TSH-R HFA Ret/PTC PTC Met PTC TRK PTC Ret/MTC MTC
Messaggeri intracellulari GsP HFA Ras NFA, FC, PTC Fattori di trascrizione Myc FC, PTC, AC
Fos FC, PTC, AC
p53 AC
TRAB thyroid receptor antibody, TSI thyroid stimulating immunoglobulin; TSHR thyrotropinreceptor; HFA hyper
functioning follicular adenoma; PTC papillary throid carcinoma; MCT medullary thyroid carcinoma; NFA nonfunc -tioning follicular adenoma; FC follicular carcinoma; AC anaplastic carcinoma.
mate e caratterizzate da una rapida divisione, perdita della normale funzio-ne biologica e predisposiziofunzio-ne a sviluppare altre mutazioni geniche. In que-sto conteque-sto una nuova mutazione, ad esempio a carico di Ret/PTC pro-muoverà una crescita disordinata ed una invasività di basso grado, caratte-ristiche del PTC.
Nel caso in cui questa linea cellulare sviluppasse una ulteriore mutazione inattivante a carico di p53, le cellule potrebbero perdere completamente il controllo sulla proliferazione e la neoplasia trasformarsi nel fenotipo estre-mamente aggressivo ed invasivo del carcinoma anaplastico.
Implicazioni cliniche
Lo studio degli oncogeni e dei geni oncosoppressori è fondamentale nella comprensione dei meccanismi di fisiologia cellulare e della patogenesi delle neoplasie. Anche se molti aspetti devono ancora essere focalizzati e riman-gono appannaggio della ricerca di base, molte recenti scoperte hanno, o potranno avere, un importante significato clinico nell’ambito della diagnosi, prognosi e trattamento delle neoplasie tiroidee.
Diagnosi
Molti oncogeni e geni oncosoppressori sono caratteristici di determinati istotipi tumorali: in un futuro ormai prossimo il materiale citologico ottenu-to mediante FNAB potrà essere sotottenu-toposottenu-to a screening con un pannello di oncogeni per facilitare una diagnosi maggiormente specifica. Ciò potrà rive-larsi di estrema utilità nella valutazione pre-operatoria delle neoplasie con
Figura 9. Ipotesi patogenetica delle neoplasie tiroidee.
GsP, TSH-R
Cellula tiroidea ADENOMA FOLLICOLARE IPERFUNZIONANTE
Ras
Ret/PTC
Cellula tiroidea trasformata CARCINOMA PAPILLARE TIROIDEO
p53 Ras CARCINOMA ANAPLASTICO ADENOMA FOLLICOLARE NON-FUNZIONANTE p53 CARCINOMA FOLLICOLARE Myc, Fos
pattern citologico follicolare visto che la differenziazione fra adenoma e car-cinoma follicolare è sostanzialmente impossibile in base ai soli dati citologi-ci. Lo screening per il MTC familiare rappresenta un altro campo di estrema importanza della applicazione delle tecniche di biologia molecolare. Il FMTC è trasmesso con modalità dominante al 50% della discendenza del paziente affetto. Quando viene posta la diagnosi di MTC in un paziente, la sua fami-glia deve essere sottoposta a screening per la malattia. Tradizionalmente lo screening veniva affettuato mediante dosaggio della calcitonina dopo stimo-lazione con pentagastrina e/o calcio gluconato. Tuttavia questo test risulta positivo solo dopo lo sviluppo della iperplasia delle cellule C o della neo-plasia stessa e, per tale ragione, è indicata la ripetizione annuale del test in tutti i membri della famiglia fino all’età di 35 anni. Attualmente, il test gene-tico per Ret/MTC su cellule mononucleate periferiche presenta una sensibi-lità del 99%, consente la diagnosi alla nascita e necessita di una sola esecu-zione.
Prognosi
La determinazione della prognosi è un aspetto di estrema importanza in oncologia e, in particolare, in oncologia tiroidea: infatti la maggior parte delle neoplasie tiroidee presenta un andamento indolente e non modifica sostan-zialmente l’aspettativa di vita dei pazienti. Tuttavia, un sottogruppo di neo-plasie presenta recidiva locale e metastasi a distanza associate a morbidità e mortalità prematura. Attualmente la prognosi viene valutata in base a crite-ri clinici ed anatomo-patologici. Lo screening del tessuto tumorale pcrite-rimitivo o secondario per gli oncogeni potrà consentire in futuro una stratificazione prognostica più accurata e personalizzata sulla base del tipo e del numero di mutazioni individuate.
Terapia
Il carcinoma tiroideo viene trattato correntemente mediante chirurgia, radioiodio e somministrazione di l-tiroxina. Tuttavia rimangono aperte con-troversie relative alla ottimale estensione della chirurgia, all’impiego del radioiodio ed alla sua dosimetria nonchè al grado di soppressione del TSH richiesto nel corso del trattamento. Lo screening per gli oncogeni potrà offri-re molteplici vantaggi nella pianificazione terapeutica, consentendo di valu-tare l’aggressività potenziale della neoplasia. Inoltre l’espressione di alcuni oncogeni risulterà predittiva di buona risposta ad un dato trattamento e potrà essere impiegata per decidere il migliore algoritmo terapeutico. Infine la conoscenza di alcune mutazioni espresse dalla neoplasia consentirà di adottare specifici agenti immunologici o chimici mirati, in grado di distrug-gere la cellula tumorale o di promuovere la sua differenziazione verso fe-notipi meno aggressivi.