Oppioidi forti

Troviamo invece tra i farmaci del terzo gradino quelli di derivazione diretta dall’oppio. Essi vengono chiamati anche oppioidi centrali, poiché il loro effetto sembra esercitarsi essenzialmente a livello del SNC e, in particolar, modo nell’encefalo.

5.4.2.1. Morfina

È il principale alcaloide naturale dell’oppio. La sua commercializzazione è avvenuta nel 1827, ma solamente dal 1977 è diventato il farmaco d’elezione per il trattamento del dolore acuto e cronico. È un farmaco, efficace, ad elevata tollerabilità, semplice da somministrare, ed economico se paragonato agli altri oppioidi (World Health Organization, 1996).

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In alcuni pazienti con dolore di intensità severa, per raggiungere un immediato sollievo può essere necessario iniziare mediante somministrazione per via venosa e stretto monitoraggio (Radbruch, 1999; Mercadante, 2002; Harris, 2003).

La morfina viene metabolizzata a livello epatico, dove sono prodotti due metaboliti M3G – che non si lega ai recettori oppioidi – ed M6G che legandovisi, è l’unico a dare sollievo. Il dosaggio morfinico deve essere personalizzato a livello individuale, ovvero calibrato sul caso specifico del paziente che si ha di fronte, in base al suo metabolismo (Hanks, 1996). Proprio per questo si esegue una titolazione, che consiste nel somministrare la morfina in modo progressivo, con un continuo monitoraggio, fino al raggiungimento della dose ideale. Esistono quindi due formulazioni di morfina orale, una a rilascio immediato con somministrazione ogni 4 ore, indicata all’inizio del trattamento per adattare il dosaggio del farmaco alle necessità del paziente, e una a rilascio prolungato con somministrazione ogni 8-12 ore, indicata nella fase di mantenimento, dopo aver raggiunto il dosaggio analgesico efficace (De Conno et al, 2009; Ripamonti, 2012). È importante che il clinico sorvegli costantemente il paziente durante l’assunzione, in modo da poter cogliere tempestivamente la presenza di effetti secondari.

La morfina agisce sui recettori oppiacei endogeni, che sembrano essere abbondanti nel corno posteriore del midollo spinale, dove si trovano i punti coinvolti nel controllo del dolore e nell’integrazione della percezione dolorosa.

Basandosi sui diversi recettori morfinici, si distinguono quattro gruppi di molecole oppiacee: gli agonisti puri (morfina e fentanyl), gli agonisti paziali (buprenorfina), gli agonisti- antagonisti e gli agonisti. Agonisti parziali ed agonisti-antagonisti hanno un effetto massimale, ovvero dopo una certa quantità, l’effetto antalgico non aumenta più proporzionalmente all’aumentare della dose somministrata, ma possono aumentare gli effetti secondari.

5.4.2.2.Metadone

È un oppioide di sintesi, attivo per via orale, che presenta una potenza molto simile a quella della morfina. È la principale alternativa alla morfina nel trattamento del dolore moderato/severo, e grazie alla sua tolleranza crociata incompleta con altri analgesici antagonisti dei recettori µ, riesce a controllare dolori che invece non sono controllati dalla morfina (Ripamonti, 2012). Viene somministrato ogni 8 ore, fino al raggiungimento di un’unica somministrazione quotidiana (Chou, 2009); la dose necessaria al raggiungimento dell’analgesia, risulta comunque essere inferiore rispetto a quella necessaria in caso di

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somministrazione di morfina, con rapporto di dose 1:4 (Ventafridda, 1986), mantenendosi costante per lunghi periodi di tempo (De Conno, 1996). Sempre rispetto alla morfina, il metadone presenta minor effetto euforizzante e maggiore biodisponibilità.

5.4.2.3 Ossicodone

È un derivato semisintetico dell’alcaloide naturale tebaina, ha proprietà simili agli altri oppioidi forti e quando viene somministrato per os ha una potenza analgesica che è circa il doppio di quella della morfina. Viene usato al posto di quest’ultima, in casi in cui si manifestano effetti collaterali gravi. È un oppiode che si è rivelato efficace nel controllo del dolore di intensità moderata e severa sia di tipo oncologico che non-oncologico (Sunshine,1996; Watson, 2003; Ginsberg, 2003).

5.4.2.2. Fentanyl

È un oppioide di sintesi circa 75 volte più potente della morfina, ma non viene usato come primo approccio al trattamento del dolore severo. È indicato in caso di dolori cronici di origine cancerosa o ribelli agli antalgici, a condizione che rimangano stabili.

E' disponibile in formulazione transdermica, in cui il principio attivo è rilasciato gradualmente raggiungendo concentrazioni plasmatiche efficaci in circa 6 ore, e in formulazione OTFC (Fentanyl Citrato Orale Transmucosale), il cui assorbimento avviene attraverso la mucosa orale, con rapido effetto analgesico che si manifesta dopo 5-15 minuti e perdura per 1-2 ore. Grazie a queste caratteristiche, il fentanyl OTFC risulta essere un’utile alternativa alla morfina orale per il trattamento del dolore episodico intenso (Davies, 2011; Mercadante, 2007). Ha diversi effetti collaterali, quali nausea, vomito, stati confusionari, stipsi. In caso di una sua brusca interruzione, può provocare una sindrome di astinenza caratterizzata per lo più da ansità ed irritabilità, ma anche da diarrea, sudorazione, crampi addominali e agitazione, soprattutto dopo aver sostituito la morfina orale con esso (Ripamonti, 2001); per questo nelle prime 24 ore dopo lo switch è indicata la somministrazione concomitante del precedente oppioide al 50% della dose (US Food and Drug Administration, 2009).

5.4.2.3. Buprenorfina.

È stata la prima forma orale di morfina; presenta un breve ritardo di azione e una durata d’azione più lunga. È un agonista parziale dei recettori µ, ai quali si lega con un’affinità molto elevata. È 25-50 volte più efficace della morfina, e viene utilizzata nel trattamento del dolore moderato-severo sia acuto che cronico. È disponibile anche in formulazione

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transdermica: viene così garantito un rilascio costante del principio attivo per una durtata di 3 giorni, garantendo un’azione analgesica efficace (Picard et al, 1997; Bizzarri et al, 2009). Mediante somministrazione DTS, la buprenorfina rappresenta un’utile alternativa nella terapia del dolore cronico nei pazienti in cui non è possibile utilizzare altri oppioidi, offrendo pochi effetti collaterali e buona compliance del paziente (Davis, 2012; Likar, 2006).

5.4.2.6. Idromorfone.

È un oppioide semisintetico, 5 volte più potente della morfina. È disponibile la formulazione a rilascio prolungato (OROS) che permette quindi una sola somministrazione giornaliera e livelli di analgesia costanti nel lungo periodo. L’idromorfone è la più recente alternativa orale alla morfina ed è efficace sia per il dolore acuto che per quello cronico, sia di natura oncologica che non-oncologica; mostra attività analgesica ed effetti collaterali simili alla morfina e ossicodone (Coluzzi, 2010).