Potenzialità della ricerca clinica

La continua ricerca costituisce una delle componenti delle buone pratiche e dei processi di miglioramento della qualità dell’operato quotidiano del medico. Un sistema sanitario di qualità dovrebbe implementare procedure che mirino ad assicurare che tutte le pratiche utilizzate nell'ambito dei propri servizi siano dotate di prove scientifiche di efficacia sicurezza per garantire esiti clinici ottimali, oltre che di un favorevole rapporto costo/beneficio o costo/utilità per garantire la sostenibilità complessiva del SSN e soprattutto l’equità di accesso alle cure per tutti i cittadini. La pratica della medicina generale prevede una varietà ed una quantità molto ampia di decisioni da prendere ogni giorno, ben superiori a quanto avviene nelle altre discipline e pertanto l'assistenza ai pazienti necessita del maggior rigore scientifico possibile. La ricerca clinica può rispondere a questa esigenza attraverso studi svolti in vari ambiti utilizzando la metodologia più appropriata in relazione al contesto: ricerche sulla qualità di vita, ricerche di epidemiologia descrittiva, studi di valutazione degli interventi, ricerche sulle strategie preventive, ricerche su nuovi modelli organizzativi.

Per quanto riguarda l’uso appropriato dei farmaci sono molto importanti non solo le sperimentazioni allargate di fase III, ma anche e soprattutto la valutazione della loro efficacia e sicurezza nelle condizioni di uso reale (real world), la valutazione comparativa dell’efficacia e sicurezza con terapie standard, la definizione del migliore posizionamento nell’approccio

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terapeutico in una malattia (“place in therapy”), la stima della “quantità e qualità di salute” prodotta e quindi d e l rapporto costo/beneficio secondo la prospettiva del SSN e della società. Il contatto privilegiato con i cittadini offre la possibilità di valutare il loro punto di vista sulla qualità del servizio sanitario, sugli aspetti psicosociali e sulla capacità di comunicazione del medico.

La Medicina Generale, partendo “dall’analisi di cosa è e cosa produce” nella pratica con il cittadino, con vari gruppi e sottogruppi di pazienti, è in grado di impostare una ricerca che ponga al centro dell’interesse la storia dei propri assistiti, spesso fatta di “routine”. Seguendo per anni i pazienti e i loro famigliari è offerta la possibilità di raccogliere informazioni sulle persone, riconoscere, interpretare, analizzare, confrontare, verificare e utilizzare dati, unici e irripetibili, “in progress”, sul loro stato di salute, per produrre “nuove e reali conoscenze”. Congeniali alla Medicina Generale sono gli studi di tipo valutativo e analitico che soprattutto partono dalle aree di incertezza o di inadeguatezza delle risposte conosciute.

La ricerca in Medicina Generale ancorché impegnativa e difficile nelle sue implicazioni organizzative, è uno strumento di conoscenza originale e non può essere lasciata all’improvvisazione il prezioso patrimonio delle “piccole ricerche autonome” deve trovare all’interno del sistema sanitario pubblico possibile supporto e opportuno coordinamento, perché formazione e ricerca sono un binomio inscindibile (learning by doing) per il processo di sviluppo professionale continuo dei MMG. La formazione continua sempre più si allontana dai seminari d'aula e dalle “lezioni” frontali per utilizzare strumenti innovativi che utilizzano la ricerca per migliorare la qualità. Pensiamo ad esempio all’audit clinico in medicina generale che consiste in una revisione organizzata delle pratiche professionali, nella elaborazione di strumenti valutativi e nella successiva costruzione e/o implementazione di procedure di buona pratica clinica.

Coniugare qualità delle cure, appropriatezza delle prescrizioni, rispetto delle linee guida, formazione e ricerca, nell’ambito di un unico progetto condiviso tra tutti gli attori del governo clinico, è un obiettivo prioritario di un sistema sanitario pubblico lungimirante.

Ricerca come opportunità per l’assistenza sanitaria

In una fase di riconversione e riorganizzazione dell’assistenza sanitaria la Medicina Generale diventa l’osservatorio privilegiato per individuare i processi assistenziali individuali e collettivi che sono alla base della programmazione socio sanitaria.

Essa può, quindi, essere in grado di produrre nuove conoscenze nel setting di vita reale dei pazienti nel quale i fenomeni osservati non sono selezionati, i farmaci vengono assunti in condizioni di vita reale (attività lavorativa, attività fisica, alimentazione non controllata, comorbidità ecc.); si possono valutare gli esiti delle strategie terapeutiche dando luogo alla conoscenza dei regimi terapeutici praticabili, nel quale bisogna contrattare le strategie d’intervento con il paziente.

Dall’osservazione e dallo studio critico di questa realtà potrebbero emergere nuove strategie d’intervento che vanno a colmare quel bias di fondo che è l’asimmetria tra i dati della ricerca e le decisioni cliniche.

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Ricerca e formazione

Coniugare ricerca e formazione in un’ottica di verifica e revisione della qualità (VRQ), utilizzando gli strumenti dell’audit clinico permette di misurare cosa facciamo, come lo facciamo, perché lo facciamo migliorando la qualità dell'assistenza, la soddisfazione, la visibilità, il ruolo e la dignità dei Medici di Medicina Generale.

La ricerca incentrata anche, e forse soprattutto, sulle zone grigie del nostro sapere consolida la nostra Disciplina generando conoscenza.

Aspetti regolatori (vedi anche Appendice E)

La sperimentazione clinica dei farmaci ha subito negli ultimi tempi un grande processo di trasformazione sul piano culturale, scientifico e organizzativo. Il nuovo quadro normativo, che regola la sperimentazione in ambito ospedaliero e in medicina delle cure primarie, ha promosso un sostanziale decentramento di responsabilità e di funzioni.

Il Decreto Ministeriale del 10 maggio 2001 ha introdotto la possibilità per il MMG di condurre studi clinici di fase III (efficacia) e IV (post-marketing). Successivamente l’Italia ha recepito la Direttiva Europea 2001/20/CE con l’obiettivo di standardizzare i processi di ricerca a livello comunitario ed offrire una visione comune a tutti gli operatori coinvolti nei processi di ricerca (promotori, ricercatori, comitati etici, CROs ecc.). In aggiunta, l’Italia ha emanato un ulteriore provvedimento normativo per supportare la ricerca a fini non industriali. Questa tipologia di studi dovrebbe rispondere alle seguenti caratteristiche:

1. finalizzati al miglioramento della qualità della risposta ai bisogni di salute del cittadino. 2. rilevanti per il miglioramento della pratica clinica e parte integrante dell’assistenza. 3. finalizzati non al farmaco come tale ma alle strategie terapeutiche.

Tali studi, anche condotti nel setting della medicina generale, dovrebbero rispondere a problemi rilevanti in termini di salute per il singolo e per la comunità, essere condotti da medici adeguatamente formati alla sperimentazione, rispettando i principi etici riguardo a tutti i soggetti e a tutte le fasi della ricerca e mantenendo il controllo sulla “proprietà” dei dati e sulla loro elaborazione.

L’AIFA nel corso del 2008 ha emanato una linea guida per la classificazione e conduzione degli studi osservazionali con farmaci, nel tentativo ulteriore di standardizzare anche questa rilevante area della ricerca clinica. Questa tipologia, peraltro, ben si adatta alla conduzione presso i MMG che osservano per definizione la popolazione nel “real world”.

Recentemente, la normativa che regola le sperimentazioni cliniche dei medicinali per uso umano ha subito una importante evoluzione con l’approvazione, da parte del Parlamento Europeo e del Consiglio,del Regolamento n. 536/2014/UE, che abroga la Direttiva Europea 2001/20/CE. Approvato il 16 aprile 2014 attualmente in via di applicazione in tutti i Paesi dell’Unione Europea.

Il nuovo Regolamento (UE) 536/2014 classifica le sperimentazioni cliniche in due categorie: quelle classiche (ad alto livello di intervento) e quelle a basso livello di intervento. Queste ultime sono di particolare interesse per il MMG perché riguardano studi su medicinali già autorizzati all’immissione in commercio.

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Occorre, tuttavia, sottolineare che il nuovo Regolamento Europeo dichiara di normare esclusivamente le sperimentazione cliniche, correttamente classificate come un sottogruppo delle ricerche cliniche, escludendo dalla normativa tutte le altre tipologie di ricerca clinica non sperimentale (non interventistica), come gli studi osservazionali o le ricerche epidemiologiche, che più frequentemente coinvolgono operativamente e come interesse i MMG.

L’obiettivo fondamentale di questo Regolamento è quello di armonizzare e semplificare le disposizioni amministrative relative alle sperimentazioni cliniche dei medicinali per uso umano. In particolare, la procedura di valutazione e approvazione di ogni nuovo protocollo di ricerca sperimentale sui medicinali, pur garantendo il rispetto dei canoni bioetici riconosciuti a livello internazionale, sarà unica per tutti i Paesi Membri dell’UE interessati e avrà tempi molto brevi e standardizzati. Tale approccio è alla base della procedura di armonizzazione volontaria (Voluntary

Harmonization Procedure) già in corso tra gli Stati Membri. Inoltre, mentre la Direttiva 2001/20/CE

aveva introdotto un sistema di assicurazione obbligatoria che causava un aumento dei costi di sperimentazione, il nuovo Regolamento prevede un approccio proporzionato al rischio dei danni subiti commisurati alla natura e alla portata del rischio.

In Italia l’applicazione del Regolamento UE 536/2014, oltre che dagli accordi sovranazionali, sarà modulato dall’applicazione della nuova Legge n. 3868 del 22 dicembre 2017 (cos detta Legge Lorenzin). Il Capo I, art. 1-3) di tale legge si occupa di riformulare le procedure per valutare, approvare e condurre le sperimentazioni cliniche dei medicinali in accordo con il Regolamento UE 536/2014 e di ristrutturare la rete italiana dei Comitati Etici.

L’attuazione delle Legge 3868/2017 in tema di sperimentazione clinica e di riordino dei Comitati Etici condizionata dall’emanazione di numerosi Decreti Ministeriali che sicuramente richiederanno molti mesi di lavoro e di messa a punto. In particolare, tale Legge si propone di intervenire per regolamentare o modificare, tra l’altro

a. l’assetto delle reti di centri clinici abilitati ad effettuare sperimentazioni cliniche di Fase I-IV dei medicinali, con particolare attenzione ai centri abilitati per le ricerche di Fase I su pazienti e volontari sani;

b. i criteri per garantire l’indipendenza della sperimentazione e l’assenza di conflitti d’interesse;

c. le procedure, semplificandole, per accedere ed ottenere il parere di un Comitato Etico sui protocolli di ricerca clinica;

d. l’utilizzo di campioni biologici o altro materiale biologico residuo ottenuto da studi clinici precedenti;

e. le procedure di valutazione e di autorizzazione delle sperimentazioni cliniche con particolare riferimento ai ruoli del Direttore Generale, dei Comitati Etici, di altri organi di controllo;

f. l’applicazione dei sistemi informativi alle sperimentazioni cliniche;

g. la formazione universitaria e post-universitaria (permanente) degli addetti alle sperimentazioni cliniche;

h. il sistema sanzionatorio amministrativo, in caso di violazione delle norme;

i. la normativa relativa agli studi clinici senza scopo di lucro e agli studi osservazionali;

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loro utilizzazione a fini registrativi.

Al termine di questo percorso, l’assetto degli attuali Comitati Etici Locali (da ora denominati Territoriali) sarà radicalmente modificato, così come la loro operatività e ambito di intervento sarà rimodulato secondo criteri ancora da definire.

È verosimile e auspicabile che il nuovo assetto dei Comitati Etici Territoriali, prevedendo l’approvazione di protocolli in base ad un parere unico valido per tutto il Paese, faciliterà lo sviluppo di ricerche che prevedono MMG come ricercatori.

La Legge n. 3868/2017, tuttavia, presenta elementi che dovranno essere maggiormente definiti con l’emanazione dei Decreti Ministeriali attuativi

a. L’art. 1 considera le sperimentazioni di medicinali per uso umano, come prevede il Regolamento Europeo 536/2014, e nell’art. 2 vengono trattate anche le sperimentazioni dei dispositivi medici.

b. La Legge n. 3868/2017 e il Regolamento Europeo 536/2014 non regolamentano le tipologie di ricerca clinica quali:

- la valutazione, approvazione e gestione delle ricerche osservazionali (ricerche cliniche non sperimentali). Si fa, dunque, riferimento a studi osservazionali, ma rimane da chiarire se e quali debbano rientrare nell’applicazione della norma, dovendo quindi ricevere il parere unico del CET;

- ricerche psico-comportamentali;

- ricerche sugli esiti sanitari e sulla qualità dell’assistenza; - ricerche sulla qualità di vita;

- autorizzazione degli “usi terapeutici”.

L’elenco della normativa vigente in materia di ricerca clinica può essere consultato sul portale dell’AIFA(http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/content/normativa-di-riferimento-

sperimentazione-clinica.) Criticità attuali

Dai dati contenuti nell’Osservatorio Nazionale sulla Sperimentazione Clinica (operativo dal 2000) si nota immediatamente la categoria degli studi in Medicina Generale sia sostanzialmente assente: come gli studi clinici condotti esclusivamente nel setting della Medicina Generale dal 2000 ad oggi sono 17 se si considerano anche quelli “misti” (condotti cioè coinvolgendo sia MMG che strutture sanitarie).

Se da un lato si può immaginare che un processo complesso come “fare ricerca” necessiti di una specifica formazione e presa di coscienza dell’impegno che si andrà ad assumere nella conduzione di un protocollo, vanno sicuramente considerati alcuni fattori limitanti attuali:

 L’organizzazione del lavoro nelle strutture in cui opera il MMG;

 L’attività burocratica spesso limitante nella quotidianità del nostro lavoro;

 le carenze di carattere formativo, metodologico ed etico, nel campo della ricerca;

 La normativa attuale che prevede procedure farraginose e lente per dare avvio ai processi di ricerca clinica (non solo nella Medicina Generale). Questo tipo di problematiche potrebbe migliorare con l’applicazione del nuovo Regolamento UE 536/2014 e l’emanazione dei Decreti Ministeriali attuativi previsti dalla nuova Legge Lorenzin.

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Il ruolo attivo dei MMG

I progetti di ricerca talvolta non sono chiari in tutti gli aspetti scientifici e organizzativi, evidenziando bene ruoli e funzioni. Il ruolo dei medici di medicina generale deve essere attivo in tutte le fasi della ricerca. I MMG non desiderano partecipare a ricerche pensate da altri, spesso non finalizzate alla soluzione dei problemi riscontrati nella pratica quotidiana, rivestendo pertanto un ruolo subordinato e meramente ancillare. Ciò significa che i MMG dovrebbero farsi promotori di progetti di ricerca clinica, riunendosi in gruppi di interessi spontanei o proponendosi come società scientifiche. L’interesse dei medici di medicina generale è principalmente sugli esiti. Sono interessati a soluzioni per i problemi di tutti i giorni, e la loro esperienza suggerisce che raramente la ricerca accademica fornisce tali soluzioni; è importante introdurre la pratica nella ricerca e la ricerca nella pratica.

L’attività di ricerca e l’adozione pratica delle acquisizioni rilevate rientra nell’ambito delle procedure di miglioramento della qualità, agevolate dalle competenze che si acquisiscono imparando a fare ricerca.

Quando i clinici sono coinvolti nelle decisioni riguardanti che cosa indagare, come indagarlo, come analizzare e interpretare i risultati, è più probabile che trovino risultati utili e utilizzabili. I rapporti economici fra medico ricercatore e finanziatore del progetto devono essere improntati a correttezza e trasparenza e per norma devono essere mediati dal SSN/SSR che accetta e sottoscrive il contratto finanziario e si pone come interfaccia tra medico e finanziatore, concordando con i medici, scelti dall’apposito Albo previsto dalla normativa vigente un compenso congruo rispetto al tempo e all’impegno richiesto.

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