Confrontando tra loro i tre gruppi di risposta ecocardiografica, abbiamo verificato che il tempo medio di malattia, cioè la durata dello scompenso antecedente la terapia di resincronizzazione, che è di 106±120 mesi per i non responders ecocardiografici, di 193±104 per i normo-responders e di 50,4±43,2 mesi per i super-responders, è il maggior predittore di ottima risposta protratta nel tempo. La differenza nella durata dello scompenso è altamente significativa tra non super responders e super responders, con una p di 0,009. Tra responders e super responders p 0,10. Tra non responders e normo responders la differenza non è significativa. Altri determinanti della risposta alla resincronizzazione cardiaca, se pur con minore significatività statistica, sono la presenza di cardiomiopatia dilatativa primitiva (p 0,004), l‟assenza di acinesia della parete postero laterale del ventricolo sinistro (p 0,03) e un miniore ESD (End Systolic Diameter) p 0,03.
Comunque il dato più rilevante è che i super responders hanno una durata di malattia, antecedente alla CRT, notevolmente più breve degli altri due sottogruppi di pazienti, a parità di altre variabili.
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Parametro Super Responders Non Super Resp. p
Età media 69,0 68,7 ns Eziologia ischemica % 10 36 0,01 CMD % 38,7 17,4 0,004 VHD % 44,4 23,5 ns FA % 20 19,3 ns PM % 30 24,6 ns BBSx % 60.0 54,4 ns Anti aldosteronici % 75,0 74,9 ns Ace-ARBs % 95,0 86,0 ns ACE % 80,0 59,6 0,10 ARBs % 20,0 24,6 ns Beta bloccanti % 95,0 89,5 ns Antiaggreganti % 45,0 59,6 ns Anticoagulanti % 35,0 33,3 ns Diuretici % 100 94,7 ns Statine % 40 50,9 ns
Acinesia postero laterale % 0 26,5 0,03
NYHA 2,9±0,5 3,0±0,5 ns
BMI 26,9±3,4 26,7± 4,2 ns
GFRCG (ml/min/1,73m²) 69,4 ±21,4 61,0± 29,5 ns
GFRMDRD(ml/min/1,73m²) 75,4± 23,4 64,0± 27,3 0,10
Tabella 17. Analisi dei super responders. Confronto delle caratteristiche della sotto popolazione dei super responders con i non super responders, al momento della prima osservazione. Le variabili discrete sono espresse come percentuale del campione, le continue come media ± deviazione standard.
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Tabella 18.Confronto delle caratteristiche dei super responders e dei non super responders (normo e non responders) all‟inizio del follow-up.
Tabella 19. Confronto delle caratteristiche dei super responders e dei non super responders (normo e non responders) all‟inizio del follow-up.
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Incremento medio EF
Incremento medio EF(%) Super responders
Non super responders
Tempo 6 mesi 13,5 ±5,5 1,7± 4,0
Tempo 12 mesi 15,4 ±4 1,3± 4,5
Tempo 24 mesi 17,1 ±3,9 3,5 ±5,3
Tempo 36 mesi 16,5±15,1 1,1 ±9,3
Tempo 48 mesi 21,9 ±6,0 3,8 ±5,8
Tabella 20. Confronto nell‟incremento medio (in termini di punti di frazione di eiezione) della EF% tra super responders e non super responders
Nel confronto tra l‟incremento medio della EF% (in termini di punti di frazione di eiezione) tra super responders e non super responders troviamo che le differenze tra i due gruppi sono tutte altamente significative. I super responders continuano a recuperare nel tempo fino a venti punti di frazione di eiezione.
Figura 10. Mentre la frazione di eiezione dei normo responders migliora nei primi due anni per poi lentamente tornare a ridursi, quella dei super responders mostra un andamento crescente per un periodo di tempo più lungo. I non responders invece non sperimentano un aumento della frazione di eiezione.
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EF % media Non Responders Normo responders Super responders
Time 0 26,5 30,6 28,2 Time 0,5 22,1 33,3 39,5 Time 1 26,2 33,4 43,6 Time 2 27,5 32 45,4 Time 3 28,9 28,5 48,1 Time 4 27,7 28,2 45
Tabella 21. Valori medi della frazione di eiezione nei tre sottogruppi di pazienti, nei 48 mesi di follow-up.
Per quanto riguarda la pressione sistolica polmonare (Figura 11), questa è significativamente più alta nel gruppo dei normo responders al momento del reclutamento rispetto ai super responders; in seguito, i normo responders mostrano una modesta riduzione della PAPs a un anno dalla CRT, ma dopo si assiste a un nuovo peggioramento dei valori della PAPs nel tempo. I super responders mostrano invece una graduale e costante riduzione dei valori pressori. Per quanto riguarda i non responders, essi partono da valori di PAPs elevati e tendono a mantenerli per tutta la durata del follow up.
Figura 11. Variazione della PAPs nel tempo nei tre diversi gruppi di responders.
PAPs (mmHg)
Non Resp
Normo Resp
SResp
Time 0 39,7±9,3 47,8±14,5 35,1±7,6 Time 0,5 39,4 49,5 35 Time 1 39,2 42,6 33,8 Time 2 41,1 48,7 32 Time 3 36,9 57,5 31,5 Time 4 38,4 54,5 28,8
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Discussione
Le attuali linee guida considerano la CRT, con indicazione di classe I A, nei pazienti con scompenso cardiaco cronico in classe funzione NYHA III-IV, con frazione d‟eiezione ventricolare sinistra inferiore al 35% ed evidenza elettrocardiografica di QRS largo ( >120 msec).
Alcune di queste indicazioni potrebbero essere riconsiderate permettendo così di selezione in modo più appropriato i pazienti da sottoporre a resincronizzazione cardiaca. Riesaminando gli studi effettuati fino ad oggi, in cui i pazienti sono arruolati secondo le linee guida attuali, si evidenzia un‟ampia gamma di risposta alla CRT, infatti troviamo pazienti che non migliorano affatto dopo pacing biventricolare (non responders) ed altri che mostrano una risposta oltre le aspettative (super responders). Per determinare l‟entità della risposta alla CRT vengono presi in considerazione sia parametri clinici che strumentali, sottolineando che ad oggi non esiste un criterio universalmente accettato per definire tale risposta. Da un punto di vista prettamente scientifico, i parametri ecocardiografici sembrano essere l‟approccio più idoneo per quantificare la risposta alla resincronizzazione, tuttavia l‟end point clinico è il principale obiettivo da raggiungere e pertanto deve sempre essere preso in considerazione.
In questo studio i parametri valutati, per definire la risposta alla CRT, sono: la classe NYHA come indicatore di risposta clinica e l‟incremento della frazione di eiezione (FE) per quella funzionale. Il massimo miglioramento di questi due parametri è stato osservato a 12 mesi dal pacing biventricolare, mentre nei mesi di follow up successivi non si osservano ulteriori miglioramenti statisticamente significativi. Sulla base di questa evidenza, si è deciso di scegliere 12 mesi, come criterio temporale, per
72 identificare la diversa risposta clinica e strumentale nella popolazione oggetto di studio. Più dettagliatamente, sono stati definiti responders clinici quei pazienti che a 12 mesi miglioramento di almeno una classe funzionale NYHA, mentre sono responders
funzionali quelli che presentano un incremento della FE ≥ 5 punti percentuale, tra questi
è possibile identificare un sottogruppo, definito super responders, in cui si osserva un incremento della FE > di 10 punti percentuale. Statisticamente il 74% è responders clinico, il 42% responders funzionale e il 22% super responders.
Rivalutando le caratteristiche cliniche e i criteri di indicazione alla CRT, si evince che non ci sono sostanziali differenze tra il gruppo dei super responders e quello dei non super responders (normo responders e non responders), infatti i due gruppi sono omogenei per quanto riguarda: l‟età media, la presenza di PM o FA permanente, la funzione renale, la prevalenza dei farmaci e i dosaggi utilizzati.
Riferendoci all‟incidenza di fibrillazione atriale (FA), vediamo che la prevalenza è omogenea nei diversi gruppi di responders. Il ruolo della CRT nei pazienti con scompenso cardiaco e FA è tuttora oggetto di discussione, le attuali linee guida ACC/AHA/HRS la raccomandano con indicazione di classe IIA; questa scelta è presumibilmente legata al fatto che la maggior parte degli studi sulla CRT, fatta eccezione per il MUSTIC(13), escludono i pazienti con FA, pertanto la mancanza di dati relativi al beneficio clinico ne determina una bassa indicazione. Nel nostro studio la popolazione in esame presenta un‟incidenza di FA del 20,2%, la maggior parte dei pazienti non ha subito ablazione della giunzione AV, e dal punto di vista statistico risultano avere la stessa probabilità, dei pazienti in ritmo sinusale, di diventare super responders. Va comunque sottolineato che quasi tutti i pazienti in FA presentavano un
73 controllo ottimale della frequenza, che è il presupposto fondamentale per far emergere il ritmo indotto dal dispositivo.
Un altro elemento da considerare è quello legato al sesso, contrariamente a quanto riportato nello studio MADIT-CRT(25) dove le donne traevano un beneficio maggiore dalla CRT-D in termini di sopravvivenza, comorbidità e rimodellamento ventricolare inverso, in questo studio i benefici clinici e funzionali si osservano indipendentemente dal sesso.
Per quanto riguarda i benefici ottenuti dai super responders rispetto ai non super responders durante il follow up, si osserva che i super responders presentano un rimodellamento ventricolare inverso maggiore rispetto agli altri, infatti ad un anno dal pacing è apprezzabile una riduzione del volume ventricolare telediastolico (EDV) superiore al 30% e riduzione dell‟insufficienza mitralica funzione valutata mediante il calcolo di VC, PISA e ROA. L‟insufficienza mitralica funzionale nei pazienti con scompenso ha un impatto negativo sia in termini di sintomatologia che in termini di sopravvivenza. In pratica il rimodellamento inverso caratterizzato da riduzione del volume ventricolare con modificazione della stessa geometria, induce una riduzione secondaria dell‟anulus mitralico, determinando una riduzione del rigurgito mitralico, più evidente nei super responders, che spiegherebbe in parte il miglioramento dei segni e sintomi di scompenso.
Inoltre i super responders hanno una prognosi nettamente migliore rispetto a tutti gli altri, a 48 mesi di follow up la mortalità totale è dello 0% contro il 14,7% di mortalità cardiaca negli altri gruppi. Dei super responders nessuno ha presentano interventi dell‟ICD (shock appropriati) contrariamente ai non super responders che presentano una
74 percentuale del 22,5%; nessuno è stato ospedalizzato per riacutizzazione di scompenso mentre il 31,5% dei non super responders ricorreva a cure ospedaliere. Un altro elemento che va sottolineato è la stabilità nel tempo dei pazienti super responders, infatti, questi mostrano una sostanziale stabilità dei valori di FE ed EDV a quattro anni di follow up. Anche la PAPs mostra una progressiva riduzione contrariamente a quanto si osserva nei non responders dove tende ad aumentare e nei normo responders dove non diminuisce.
Per quanto riguarda l‟identificazione dei determinanti la risposta alla CRT osserviamo che tra i super responders e i non super responders c‟è una netta differenza relativa alla durata di malattia antecedente la terapia di re sincronizzazione. Dividendo la popolazione in tre gruppi individuati sulla base della risposta ecocardiografica, vediamo che la durata di scompenso antecedente il pacing biventricolare è di: 106±120 mesi per i non responders, 193±104 per i normo-responders e 50,4±43,2 mesi per i super responders; la differenza diventa statisticamente significativa tra i super responders e tutti gli altri con una p di 0,009. Altri determinanti della risposta alla CRT sono: l‟etiologia non ischemica (p 0,01), l‟assenza di acinesia della parete postero-laterale (p 0,03) e un minire ESD (p 0,03). Da questi risultati si evince che la durata antecedente di malattia è il maggior predittore di ottima risposta protratta nel tempo alla terapia di resincronizzazione. Questo appare forse il risultato più interessante e più inedito del nostro studio, anche se in accordo con tutta quella parte della letteratura scientifica che tende a raccomandare un impianto più precoce rispetto alle linee guida.
75 Possiamo dire che il nostro lavoro ha dimostrato che i super-responders alla CRT non sono rari. I nostri risultati suggeriscono che i pazienti che hanno una maggiore probabilità di essere super-responder sono coloro che hanno una storia clinica di scompenso più breve e quindi si è intervenuti più precocemente nel corso naturale della malattia. Questo dato, se confermato da ulteriori studi multicentrici, può avere importanti implicazioni terapeutiche in quanto suggerisce un più precoce impiego della CRT nei pazienti scompensati; per esempio si potrebbe ipotizzare l‟utilizzo anche nei soggetti con attuale indicazione ad impianto di solo ICD.
Sicuramente è già presente una tendenza generale all‟anticipazione della CRT, come espresso nelle linee Guida Pratiche (CPG) della Società Europea di Cardiologia(92) che pone indicazione alla CRT anche in classe NYHA II. E‟ da sottolineare come il concetto di precocità che emerge dal nostro studio sia solo in parte sovrapponibile a quello espresso nelle nuove Linee Guida, in quanto per noi si tratta di un criterio cronologico, riferito alla durata della storia clinica di scompenso del paziente, e non clinico (cioè anticipazione del trattamento alla classe NYHA I o II) .
Vorremmo infine sottolineare come la mortalità complessiva e cardiovascolare di questi pazienti, con grave compromissione clinica (NYHA III) e strumentale (EF 26,8% con EDV 196 ml), sia molto bassa se confrontata con i dati europei ed italiani dell‟ANMCO.
76
Conclusioni
La terapia di resincronizzazione cardiaca è ampiamente utilizzata nel trattamento dell‟insufficienza cardiaca negli stadi più avanzati di malattia. La possibilità di attenuare o bloccare la progressione di malattia nelle fasi iniziali, suggerisce di prendere in considerazione una nuova strategia di trattamento, cioè introdurre la CRT più precocemente, quando sembra avere effetti migliori sul rimodellamento inverso. In questo studio i pazienti che traggono maggiore beneficio dalla CRT, con mortalità nulla a 4 anni ed assenza di interventi del defibrillatore e di ricoveri per destabilizzazione, sono quelli che hanno una storia clinica di scompenso più breve, cioè quelli in cui si è intervenuti prima. Se confermato da ulteriori studi multicentrici, questi risultati possono portare all‟utilizzo della CRT in fasi più precoci della patologia, quando la probabilità di ottenere benefici sembra essere più alta. Sicuramente è già presente una tendenza generale all‟anticipazione della CRT, come espresso nelle linee Guida Pratiche della Società Europea di Cardiologia(92) che pone indicazione alla CRT anche in classe NYHA II. E‟ da sottolineare come il concetto di precocità che emerge dal nostro studio sia solo in parte sovrapponibile a quello espresso nelle nuove Linee Guida, in quanto per noi si tratta di un criterio cronologico riferito alla durata della storia clinica di scompenso.
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