Analisi della mortalità cruda e dei fattori di rischio in pazienti con infezione da Klebsiella Pneumoniae Resistente ai Carbapenemi (Kp-KPC) ammessi nella Terapia Intensiva della U.O. Anestesia e Rianimazione-Pronto Soccorso, Azienda Ospedaliera Universitaria Pisana.
Criteri di inclusione:
• Pazienti ammessi in Terapia Intensiva nel periodo 2011-2014 • Pazienti con infezione da Kp-KPC all’ammissione e/o in degenza • Pazienti con età > di 18 anni
MATERIALI, METODI e RISULTATI PRELIMINARI:
In questo studio osservazionale e retrospettivo, sono stati analizzati 52 pazienti (maschi 43, femmine 9, età media 61,8 ± 17,5), ricoverati in Terapia Intensiva nel periodo 2011-2014, che hanno sviluppato una infezione da Kp-KPC all’ammissione (N=9) e/o in degenza (N=43).
Abbiamo utilizzato il “rapporto GiViTi” redatto ad hoc su questa casisitica; abbiamo inoltre analizzato le cartelle cliniche dei 52 pazienti per raccogliere i seguenti dati: terapia antibiotica empirica effettuata per l’infezione da Kp-KPC e adeguatezza delle molecole utilizzate; altre infezioni non causate da Kp-KPC durante la degenza in TI.
I pazienti, che sono stati ammessi per un approccio step-up o per competenze specialistiche o per motivi logistici e organizzativi, provengono dal Pronto Soccorso (N=27), da un reparto chirurgico (N=10), da un’altra Terapia Intensiva (N=9) o Subintensiva (N=3), o da un reparto medico (N=3). In nessun caso comunque il ricovero in Rianimazione è stato programmato in elezione.
I pazienti ammessi sono critici: hanno un SAPS II medio di 48,8 ± 13,2 (valore mediano 47,5) e un SOFA score di 8,8, con più di tre insufficienze d’organo nel 57,7% dei casi e con necessità all’ammissione di supporto ventilatorio e cardiovascolare nel 82,7% dei casi.
I pazienti con una infezione da Kp-KPC all’ammissione sono 9 (di cui 4 con sepsi grave e 5 con shock settico); i pazienti che hanno avuto l’infezione da Kp-KPC durante la degenza in Terapia Intensiva sono 43 (di cui 7 sepsi, 25 sepsi grave e 12 shock settico).
Nella maggior parte dei pazienti inclusi nello studio sono insorte complicanze durante la degenza, per lo più di tipo respiratorio, cardiovascolare e infettivo, non solo ad etiologia Kp-KPC, tra le quali: 33 casi di polmonite, 7 casi di batteriemia primaria, 7 casi di infezioni delle vie urinarie non post-chirurgiche, 3 casi di batteriemia da catetere (CR- BSI), 3 casi di peritonite post-chirurgica, una colecistite/colangite, una endocardite, una infezione delle basse vie respiratorie, un caso di empiema pleurico ed una peritonite secondaria non chirurgica.
Pazienti (N= 52) M=43 / F=9
Età media 61,8 ±17,5
SAPS II medio 48,8 ±13,2
SOFA medio 8,8 ± 3,4
Ventilazione meccanica (ammissione) 100%
Ventilazione meccanica + supporto aminico 82,7% Ventilazione meccanica + supporto aminico + altra insuff 57,7%
Degenza media in TI (gg) 32,6 ± 22
Degenza media in ospedale (gg) 34,6 ± 23,5
Mortalità TI totale N=13 (25%)
Mortalità ospedale totale N=14 (28,6%)
Mortalità Kp-KPC correlata N=11 (21%)
Tab. 7: Dati relativi alla casistica dello studio.
I pazienti hanno avuto una degenza media in TI di 32,6 ± 22 giorni e una degenza ospedaliera media di 43,1 ± 29,1 giorni.
I pazienti che sono deceduti in TI sono 13 (25%) e 1 oltre 96 ore dalla dimissione dalla TI. I decessi con certezza attribuibili alla infezione da Kp-KPC sono 11 (21%).
Pz con infezione Kp-KPC
all’ammissione (N=9) Sede dell’infezione
Gravità dell’infezione Polmonite (N=2)
Peritonite post-chirurgica (N=3)
Infezione vie urinarie (N=1) Batteriemia catetere correlata (N=2) Infezione SNC postchirurgica (N=1) Sepsi grave N=4 Shock settico N=5 Pz con infezione Kp-KPC in degenza (N=43) Vap* (N=31)
Batteriemia catetere centrale correlata (N=1)
Batteriemia primaria (N=2) Peritonite post-chirurgica (N=3)
Infezione vie urinarie (N=5) Infezione basse vie
respiratorie non polmonite (N=1)
Sepsi N=7 Sepsi grave N=25 Shock settico N=12
Tab. 8: Sede e gravità delle infezioni da Kp-KPC all’ammissione e in degenza
* Ventilator-associated pneumonia (VAP): polmonite in un paziente in ventilazione meccanica da più di 2 giorni, (si considera il giorno 1 di infezione, lo stesso giorno in cui è iniziata la ventilazione meccanica) + il paziente è in ventilazione meccanica il giorno di insorgenza dei sintomi o al massimo il giorno prima. Se il paziente viene ammesso o trasferito in una struttura mentre è ventilato, il giorno di ammissione deve essere considerato il giorno 1. (CDC definition) [33]
Per quanto riguarda l’analisi della terapia antibiotica effettuata, viene definita “appropriata”, la somministrazione di almeno un farmaco per almeno 48 h a cui il germe è sensibile in vitro, basandosi sui risultati dei test microbiologici.
La “terapia empirica” è il trattamento somministrato prima che i risultati colturali siano disponibili.
La “terapia definitiva o mirata” è la terapia antibiotica che viene somministrata dopo i risultati dell’antibiogramma.
Viene valutata la gravità dell’infezione sulla base delle definizioni dell’American College of Chest Physician and Society of Critical Care Medicine Consensus Conference:
• Risposta infiammatoria sistemica (Sirs): almeno due criteri tra: o Temperatura<36° C o >38°C
o Frequenza cardiaca>90 battiti/minuto
o Frequenza respiratoria >20 atti/minuto o PaCO2<32 mmHg o ventilazione meccanica
o Leucociti <4000 o >12000 o >10% di forme immature • Sepsi: Sirs + infezione presunta o confermata
• Sepsi Severa: Sepsi + ipoperfusione o disfunzione d’organo
• Shock Settico: Sepsi con ipotensione refrattaria (PAS<90 mmHg, PAM<70 mmHg) o necessità di vasocostrittori dopo un adeguato carico volemico
DISCUSSIONE:
Per capire l’eventuale presenza di fattori predisponenti l’infezione da Kp-KPC, abbiamo analizzato le caratteristiche dei pazienti che sono stati inclusi nello studio.
All’ammissione il 67,3% (N=35) dei pazienti presenta delle comorbilità. Di questi solo il 25% presentapotenziali fattori di rischio predisponenti episodi infettivi (diabete mellito tipo II senza terapia insulinica (15,4%, N=8), classe NYHA II e III (5,8%, N=3), presenza di neoplasia (3,8%, N=2). Circa la metà dei nostri pazienti, presumibilmente non debilitati, viene ammessa in TI in seguito ad un trauma (nel 30% dei casi un politrauma), ma contrae comunque un’infezione da Kp-KPC.
La maggior parte proviene direttamente dal Pronto Soccorso, mentre gli altri sono stati ricoverati in un reparto chirurgico (19,2%, N=10), in un’altra Terapia Intensiva (17,3%, N=9), in un reparto medico (5,8%, N=3). Tutti i pazienti di questo studio hanno acquisito l’infezione in ospedale. La degenza media, prima del ricovero in Terapia Intensiva, dei pazienti che hanno avuto un’infezione da Kp-KPC è di 6,4 giorni.
Questo significa che tali pazienti sono entrati in contatto con germi ospedalieri che possono aver modificato la flora orale, intestinale e cutanea dell’ospite.
É stata stimata la presenza di circa 15000-36000 specie batteriche nell’intestino umano, che si sviluppano già a partire dal primo anno di vita. Questo equilibrio porterebbe essere alterato dall’uso di antibiotici: grazie a studi di metagenomica alcuni ricercatori hanno scoperto che gli antibiotici hanno un rapido e importante impatto sulla flora intestinale, determinando sia una diminuzione del numero di specie differenti, sia la perdita della varietà filogenetica. Inoltre l’uso dei farmaci sembra ridurre la capacità della microflora di resistere alla colonizzazione da parte di un nuovo microorganismo e di ripristinare rapidamente le alterazioni nella sua composizione.
Studi sull’ uomo e su animali hanno dimostrato che l’esposizione a farmaci antibiotici è necessaria per la colonizzazione da parte di germi MDR e C. Difficile, e ciò potrebbe spiegare il motivo per cui i pazienti inclusi nel nostro studio sono stati colonizzati e poi infettati dalla Kp-KPC. [34]
9 pazienti hanno una infezione da Kp-KPC già all’ammissione, di cui solo 2 provenienti da un’altra Terapia Intensiva e gli altri provenienti da reparti di medicina (N=5) o chirurgici (N=2).
Il 60% dei pazienti non ha subito un intervento chirurgico: quindi possiamo affermare che l’infezione da Kp-KPC non sia una patologia strettamente correlata con la chirurgia. Il fatto che la metà dei pazienti chirurgici sia di pertinenza neurochirurgica è solo un indice del tipo di pazienti che afferiscono alla nostra TI, e verosimilmente, non uno specifico fattore predisponente.
Piu della metà dei pazienti ha almeno quattro insufficienze d’organo, con un’indice SAPS II medio di 48,8 e un SOFA medio di 9. I pazienti che hanno un SAPS II < 40 (N=8) non hanno comorbilità (N=5 politraumi, N=2 chirurgia d’urgenza, N=1 medicina), ma hanno comunque contratto l’infezione da Kp-KPC. Il 33% dei pazienti con infezione da Kp-KPC, ha contemporaneamente un’insufficienza respiratoria, cardiovascolare, neurologica e metabolica. Quindi la presenza di presidi invasivi, come il tubo endotracheale o la tracheotomia e quindi la necessità di ventilazione invasiva, il catetere venoso centrale e la somministrazione di amine, il catetere urinario e i drenaggi, così come il rischio di microinalazioni nei pazienti con compromissione neurologica (mediana del GCS all’ammissione: 8,5) sono tutti potenziali fattori di rischio per infezione in pazienti precedentemente colonizzati dalla Kp-KPC, e questo indipendentemente dalla presenza di comorbilità.
Il trattamento intensivo per supporto ventilatorio e cardiovascolare è il motivo di ammissione più rappresentato, non necessariamente correlato ad una grave infezione in atto: infatti solo nel 13% dei casi il supporto aminico è correlato ad uno stato di shock settico; nei restanti casi si è avuto una ipotensione correlata alla sedazione o l’insorgere di altri tipi di shock.
La maggior parte dei pazienti ha sviluppato complicanze durante la degenza in Terapia Intensiva: il 32,7% dei pazienti ha avuto una nuova insufficienza cardiovascolare, per lo più uno shock settico (27%, N=14), e il 17,3% un danno renale grave con insufficienza d’organo. Questo potrebbe essere correlato con l’eventuale stato di shock e/o con la nefrotossicità di alcune terapie mediche, in primis il trattamento con colistina.
Tra le infezioni insorte in degenza le più rappresentate sono la polmonite (63,5%, N=33), la batteriemia primaria sconosciuta (13,5%, N=7) le infezioni delle vie urinarie (13,5%, N=7) e le batteriemie da catetere (CR-BSI) (5,8%, N=3).
Nel nostro gruppo di pazienti l’incidenza di polmoniti associata alla ventilazione (paz. con VAP/paz. ventilati per almeno 8 gg) è del 33,2%, stima estremamente elevata rispetto all’incidenza annuale media del reparto (19%) e ai valori nazionali (8,3%).
( Dati Giviti nazionali 2013; tutti i pazienti ammessi N=53776; fattori di rischio per VAP)
Mentre se consideriamo i dati relativi all’incidenza di batteriemie correlate al catetere venoso centrale (CR-BSI) nella popolazione dello studio (paz. con CR-BSI/ paz. con catetere per 12 gg), questa coincide con i valori del Rapporto GiViTi 2013 (2,3% vs 2,2%).
Dal momento che verosimilmente tutti i pazienti dello studio hanno avuto sia il tubo endotracheale che un catetere venoso centrale, le differenze tra le percentuali di infezioni dovute a VAP e CR-BSI tra i pazienti del nostro studio e la stima nazionale estrapolata dal Rapporto GiViTi 2013 è interessante. Si potrebbe infatti pensare ad una inadeguatezza delle misure di prevenzione e della gestione delle VAP e ad una buona gestione dei cateteri. In realtà analizzando i dati, emerge che l’incidenza nazionale di VAP è più bassa, ma la durata media nazionale dei giorni di ventilazione è di 4,6 gg. Nei pazienti arruolati nello studio la media dei giorni di ventilazione è di 32 giorni , osservazione che potrebbe spiegare il motivo della discrepanza tra i dati sulle VAP nella nostra TI e quelli nazionali.
Per quanto riguarda la somministrazione della terapia antibiotica ci sono 5 pazienti con profilassi chirurgica, 19 pazienti con profilassi medica (somministrazione di augmentin ai paziente con GCS<8 come prevenzione della polmonite da aspirazione), 24 pazienti cui è stata somministrata terapia empirica (durata mediana 4 gg), e 43 con terapia antibiotica mirata (durata mediana 14 giorni). In particolare tra i pazienti infetti in degenza, 18
pazienti hanno ricevuto una terapia antibiotica mirata dopo una fase di terapia empirica, mentre 13 pazienti hanno ricevuto direttamente una terapia antibiotica mirata.
Tp empirica appropriata
Tp empirica non appropriata
Infezioni all’ammissione 0 9
Mortalità per l’infezione
all’ammissione / 2
Infezioni in degenza 23 20
Mortalità per l’infezione in
degenza 0 9
Tab. 9: Dati sull’outcome in relazione all’appropriatezza della terapia
Dai dati inseriti in Tab. 9, si evince che nessuno dei pazienti con infezione presente già all’ammissione in Terapia Intensiva, ha ricevuto una terapia empirica adeguata.
I pazienti con infezione da Kp-KPC contratta durante la degenza, che hanno ricevuto una terapia empirica adeguata, caratterizzata principalmente dalla somministrazione piperacillina+tazobactam, amikacina e teicoplanina, sono 23 (53% dei pazienti con infezione acquisita durante la degenza); nessuno di questi è deceduto a causa dell’infezione.
In tab. 10 sono analizzati i pazienti che non hanno ricevuto un’adeguata terapia empirica e la mortalità in relazione alla sede dell’infezione.
Le polmoniti da Kp-KPC associate alla ventilazione che non hanno ricevuto una terapia empirica adeguata sono, rispetto alle vap totali (N=31), un numero esiguo (N=8); infatti, grazie al protocollo di invio seriato di colture di sorveglianza all’ammissione e due volte a settimana, è stato possibile individuare precocemente il tipo di infezione presente e stabilire una terapia empirica appropriata, in attesa dell’antibiogramma. Tutti i pazienti con vap da Kp-KPC che hanno ricevuto un’adeguata terapia empirica sono infatti guariti dall’infezione. Rispetto ai dati presenti in letteratura la mortalità in questo gruppo di pazienti risulta piuttosto basso (19%).
Dati sulla mortalità nei casi di VAP da Kp-KPC possono essere estrapolati da studi come quello di Qureshi, che ha riportato una mortalità del 70% o di Capone una mortalità del 42,9% [31] estremamente più elevate rispetto ai risultati di questo studio.
La quasi totalità dei pazienti con infezioni urinarie e batteriemie correlate alla presenza di un catetere venoso centrale da Kp-KPC, non ha ricevuto una terapia empirica adeguata, ma questo, probabilmente in relazione alla buona prognosi della sede di infezione, non ha influenzato la mortalità.
Infine circa metà dei pazienti con una infezione grave (sepsi severa e/o shock settico) e senza una terapia empirica appropriata hanno avuto una prognosi infausta.
Tp NON appropriata/ Totale
infezioni per sede (N=29/52) Tp NON appropriata e MORTALITÀ per infezione (N=11) Vap 8/31 6 Infezioni urinarie 6/7 0 Peritoniti 6/6 2 Batteriemie primarie 3/3 1 Cr-bsi 3/4 0 Polmoniti 3/3 1 SEDE Altro 2/2 1 Tp NON appropriata/ Totale infezioni per sede (N=29/52) Tp NON appropriata e MORTALITÀ per infezione (N=11) Sepsi 6/7 0 Sepsi severa 10/28 4 GRAVITA’ INFEZIONE Shock settico 12/16 7
Tab. 10: Analisi della sede e gravità della infezione in relazione alla inappropriatezza della terapia empirica e la mortalità associata.
La degenza media in Terapia Intensiva nei pazienti sopravvissuti all’infezione è di 34,6 giorni, mentre quella ospedaliera è di poco superiore (46,4 giorni), indicando una sicura guarigione dalla infezione da Kp-KPC e anche un miglioramento delle condizioni generali tali da determinare la dimissione a casa o in centri di riabilitazione.
I pazienti inclusi nello studio che sono deceduti in Terapia Intensiva sono 13 (25%), 1 deceduto in ospedale oltre 96 ore dopo la dimissione dalla Terapia Intensiva, 1 deceduto in un altro ospedale dopo la dimissione dalla Terapia Intensiva (e quindi verosimilmente guarito dalla Kp-KPC). I decessi correlabili con certezza all’infezione da Kp-KPC sono 11 (21%).
Il SAPS II medio dei pazienti dello studio è di 48,8 con una mortalità predetta del 40% vs una mortalità generale osservata nello studio molto più bassa (25%).
Calcolo sul sito web:www.clincalc.com
La notevole differenza tra la mortalità osservata e quella predetta dal calcolo che si basa sul modello predittivo del SAPS II [35], pur con i limiti di ogni modello statistico, si può
spiegare considerando l’elevato numero di infezioni trattate con una terapia empirica adeguata, sia in termini di tempo dall’insorgenza dell’infezione, grazie alle colture seriate di sorveglianza, sia sulla base della scelta delle molecole appropriate.
Risulta difficile infatti fare un paragone tra la mortalità di questo studio e quella di altri presenti in letteratura, per le diverse localizzazioni dell’infezione da Kp-KPC tra i vari pazienti e per il modesto numero dei pazienti inclusi.
Riassumento, da questo studio emerge che:
•
Solo il 25% dei pazienti con infezione da Kp-KPC hatra le comorbidita potenziali fattori di rischio predisponenti episodi infettivi•
I pazienti con infezione già presente all’ammissione in Terapia Intensiva, hanno avuto il tempo di essere esposti alla Kp-KPC durante il ricovero in altri reparti, visto la grande diffusione di questo batterio in tutto l’ospedale.•
Un recente intervento chirurgico non sembra un fattore di rischio determinante per sviluppare l’infezione (solo 2 dei pazienti con infezione all’ammissione hanno eseguito nei giorni precedenti un intervento chirurgico).•
La maggior parte dei pazienti sono critici con SOFA e SAPS II elevati e presentano molte insufficienze d’organo. Hanno quindi molti presidi invasivi, come il tuboendotracheale, la tracheostomia, almeno un catetere venoso centrale, il catetere urinario e drenaggi. Questo sembra rappresentare un importante fattore di rischio per
l’infezione da Kp-KPC in pazienti precedentemente colonizzati.
•
L’incidenza di VAP nella popolazione dello studio è particolarmente elevata rispetto alla stima nazionale dei dati GiViTi (33,2% vs 8,3%), in correlazione con la differente durata media della ventilazione e verosimilmente con una non ottimale strategia di prevenzione•
La maggior parte dei pazienti con VAP ha ricevuto una terapia empirica adeguata, grazie all’invio sistematico di colture di sorveglianza. Tutti i pazienti con VAP, che hanno ricevuto una terapia empirica adeguata sono guariti dall’infezione.•
La maggior parte delle infezioni urinarie e delle infezioni correlate alla presenza di un catetere venoso centrale non hanno avuto una terapia empirica appropriata; nonostanteciò la mortalità non è stata influenzata, probabilmente per la buona prognosi della sede di infezione.
•
La mortalità cruda, osservata nella popolazione dello studio, da attribuire alla Kp-KPC è del 21% vs una mortalità predetta sulla base del SAPS II intorno al 40%. D’altra parte è ormai noto che lo score SAPS II, formulato oltre 20 anni fa, sovrastima la probabilità di mortalità.CONCLUSIONI:
Gravi infezioni, come quella da Klebsiella Pneumoniae resistente ai carbapenemi e da altri germi MDR, stanno avendo un forte impatto sulla gestione generale e sull’outcome di molti pazienti critici ricoverati nelle Terapie Intensive.
Alcuni medici prevedono risvolti catastrofici, come la necessità, a causa della diffusione di resistenze, dell’uso ospedaliero routinario di farmaci come polimixine e tigeciclina, che a loro volta incrementerebbero le resistenze, rendendo alcune infezioni assolutamente intrattabili; oppure la diffusione di germi MDR nelle infezioni comunitarie, rendendo necessaria l’ospedalizzazione anche per infezioni prima semplici da trattare a domicilio, come le infezioni delle vie urinarie. [36]
Altri studiosi invece stanno puntando l’attenzione sullo sviluppo di nuovi antibiotici con attività nei confronti della Kp-KPC, come il Ceftozolone o l’avibactam o aminoglicosidi di nuova generazione. Comunque la resistenza anche ad eventuali nuovi antibiotici rimane inevitabile.
Piuttosto, sembra incoraggiante la battaglia che può essere fatta sul fronte del controllo delle infezioni, sulla scoperta precoce di batteri MDR, e su una gestione multidisciplinare che possa coinvolgere il clinico, il farmacologo, il microbiologo e l’epidemiologo. Ogni istituzione dovrebbe studiare strategie per limitare e controllare la diffusione di infezioni difficili, incluso specifiche linee-guida per il raggruppamento di pazienti infetti, per le metodiche di igiene ambientale e per una adeguata formazione per tutto il personale sanitario, per i pazienti e i familiari. [29]
BIBLIOGRAFIA
1. Davies, Origins and evolution of antibiotic resistance, Microbiol. Mol. Biol. Rev. 2010, 74(3):417
2. “The Bacterial Challange:time to react” – Technical report 2009- ECDC
3. Boucher et al. , Bad Bugs, No Drugs: No ESKAPE! An Update from the Infectious Diseases Society of America, Clinical Infectious Diseases 2009; 48:1–12
4. Rice LB. Federal funding for the study of antimicrobial resistance in nosocomial pathogens: no ESKAPE. J Infect Dis 2008; 197:1079–81.
5. Levy and Marshall, Antibacterial resistance worldwide: causes, challanges and responses, Nature Medicine 2004, vol.10, n.12
6. Bell et al., A systematic review and meta-analysis of the effects of the antibiotic consumption on antibiotic resistance, BMC Infectious Diseases 2014, 14;13
7. “Antimicrobial Resistance; global report on surveillance” – 2014 – OMS
8. Magiorakos et al, Multidrug-resistant, extensively drug-resistant and pandrug- resistant bacteria: an international expert proposal for interim standard definitions for acquired resistance, Clin Microbiol Infect 2012; 18: 268–281
9. Djahmi et al., Epidemiology of Carbapenemase-Producing Enterobacteriaceae and Acinetobacter Baumanii in Mediterranean Countries, 2014, Hindawi Publishing Corporation, BioMed Research International
10. Yamamoto et al, Treatment for infections with carbapenem resistant Enterobacteriaceae: what options do we still have?, Critical Care, 2014;18:229 11. Munoz-Price et al., Clinical Epidemiology of the global expansion of Klebsiella
pneumoniae carbapenemases: Lancet Infect Dis 2013;13:785-96
12. European Center for Disease Prevention and Control, Antimicrobial resistance surveillance in Europe 2013, Annual report of the European Antimicrobial Resistance Surveillance Network (EARS-Net)
13. Schwaber MJ et al., Predictors of carbapenem-resistant Klebsiella Pneumoniae acquisition among hospitalized adults and effect of acquisition on mortality. Antimicrob. Agents Chemother. 2008; 52(3), 1028-1033
14. Papadimitriou-Olivgeris et al., Risk factors for KPC-producing Klebsiella pneumoniae enteric colonization upon ICU admission; J Antimicrob Chemother 2012;67:2976-2981
15. Giakkoupi et al, An update of the evolving epidemic of bla KPC2-carryng Klebsiella Pneumoniae in Greece, 2011, J Antimicrob Chemother:66:1510-3
16. Borer et al. , Risk factors for developing clinical infection with carbapenem- resistant Klebsiella pneumoniae in hospital patients initially only colonized with carbapenem-resistant K. pneumoniae. Am. J. Infect. Control , 2012, 40(5), 421–425 17. Debby BD et al., Epidemiology of carbapenem resistant Klebsiella Pneumoniae
colonization in an intensive care unit, Eur J Clin Microbiol Infect Dis, 2012; 31:1811-1817
18. Schechner, Asymptomatic rectal carriage of blaKPC producing carbapenem-