I carcinomi tiroidei papillifero e follicolare, definiti tumori differenziati, sono le tipologie di tumore meno aggressive e hanno in generale un’ottima prognosi, infatti, più del 90% dei pazienti sopravvive a 10 anni dalla diagnosi.
Il trattamento previsto per il tumore tiroideo comprende un intervento chirurgico di tiroidectomia totale; la somministrazione post-operatoria di iodio radioattivo; la terapia ormonale (Brown et al., 2011).
Gli interventi chirurgici a cui può venire sottoposto il soggetto con cancro tiroideo possono prevedere una lobectomia, ovvero la rimozione del singolo lobo tiroideo nel quale viene riscontrata la presenza del cancro; una tiroidectomia totale o una linfoadenectomia, ovvero la rimozione di tutti i linfonodi presenti a livello del collo e che contengono cellule cancerose. È un’opzione terapeutica applicabile a tumori poco aggressivi (o una cosa del genere), questo poiché, nel 95% dei casi di carcinoma anaplastico, al momento della diagnosi, il tumore ha già invaso la capsula e i tessuti circostanti e pertanto l’intervento
chirurgico di resezione serve a ridurre la compressione delle strutture circostanti quali la trachea, ma non ha intenti curativi.
La radioterapia post-operatoria con iodio radioattivo (RAI) viene effettuata al fine di distruggere le cellule tiroidee residue, sia normali che tumorali, incluse quelle che sono migrate in altre sedi dell’organismo.
La terapia ormonale prevede la somministrazione di levo-tiroxina (L-T4) che permette di mantenere bassi i livelli di TSH il quale che ha un effetto stimolatorio nei confronti della crescita neoplastica. Tuttavia tale approccio non può essere utilizzato per i carcinomi indifferenziati e midollari che non sono TSH-dipendenti e quindi non ricavano benefici da questo tipo di trattamento ad eccezione della correzione dell’ipotiroidismo post-operatorio.
Nel 10-15% di pazienti con carcinoma tiroideo differenziato si sviluppano metastasi a distanza, per lo più a livello di polmone (50-60%) e ossa (20-30%) mentre più rare sono quelle a livello di fegato, cervello e cute.
L’intervento chirurgico può però in alcuni casi non curare ma bensì prevenire o ritardare la comparsa di sintomi come quelli prodotti dalle metastasi ossee. I pazienti con metastasi a distanza possono trarre benefici da trattamenti ripetuti con radioiodio. Quando questo non è più efficace e la rimozione chirurgica non è realizzabile, si opta per la radioterapia esterna o la chemioterapia.
Ad eccezione del carcinoma anaplastico, il cui decorso è fortemente aggressivo e la sopravvivenza dalla diagnosi è inferiore all’anno, le neoplasie maligne della tiroide hanno nella maggior parte dei casi decorso indolente e la prognosi, benché peggiori con l’aumentare dell’età alla diagnosi, è generalmente favorevole. I soggetti di età inferiore ai 45 anni sono quelli che hanno in assoluto una prognosi migliore: la sopravvivenza a 5 anni è del 99%. Essa si riduce al 49% nei pazienti oltre i 75 anni.
razionale di questi agenti risiede nel fatto che hanno come bersaglio le aberrazioni note presenti nel carcinoma tiroideo descritte in precedenza. Un altro bersaglio estremamente attraente nel trattamento dei tumori in generale è rappresentato dal fenomeno dell’angiogenesi, per combattere il quale sono stati sviluppati diversi inibitori del VEGF. Tra i farmaci ad oggi approvati dalla Food and Drug Administration (FDA) per il trattamento chemioterapico della carcinoma tiroideo troviamo il Caprelsa (Vandetanib), il Cometriq (Cabozantinib-S-Malate), il Doxorubicin Hydrochloride, il Lenvima (Lenvatinib Mesylate) e il Nexavar (Sorafenib Tosylate).
A questi farmaci già approvati si aggiungono anche numerosi nuovi composti che attualmente sono ancora in fase di trials clinici. Tra questi troviamo ad esempio la rapamicina, un inibitore di mTOR, una serina/tronina chinasi che attraverso la fosforilazione regolala sintesi proteica, il metabolismo, la crescita e la sopravvivenza cellulare e che costituisce l’effettore finale della via di segnalazione di PI3K/Akt. eiF4E è il fattore iniziale della via di PI3K/Akt, e risulta essere overespresso nei PTCs e negli MTCs. L’inibizione di mTOR porta alla riduzione della crescita e della vitalità cellulare in vitro (Fallahi et al., 2015). Attualmente sono in corso trials clinici di fase I su pazienti affetti da PTC o MTC.
Un’altra classe di farmaci attualmente in studio per il trattamento del tumore tiroideo è quella dei farmaci epigenetici, ed in particolare degli inibitori delle deacetilasi istoniche. Il SAHA (suberoylanide hyroxamic acid o Vorinostat), già approvato dell’FDA per il trattamento del linfoma cutaneo a cellule T, è in grado di arrestare la crescita delle cellule tumorali tiroidee e di indurne l’apoptosi in vitro (Luong et al., 2006).
La somministrazione combinata del SAHA con un inibitore di PARP (poly(ADP-ribose)
polymerases), una proteina coinvolta in molteplici processi cellulari, quali in riparo del
DNA, l’integrità genomica, la proliferazione, il controllo della trascrizione e l’apoptosi, ha dimostrato avere forti effetti sinergici in vitro sulla vitalità cellulare e sull’apoptosi di cellule di carcinoma tiroideo anaplastico (Baldan et al., 2015).
I costi associati alla gestione del carcinoma tiroideo sono destinati a salire negli anni a venire (Brown et al., 2011). Parte di questo aumento deriva dai costi del trattamento standard del PTC, istotipo che ha visto un grande aumento per quanto riguarda il numero di diagnosi. Per quanto fattori quali l’età o il sesso maschile aumentino la possibilità di avere una patologia progressiva, gli strumenti diagnostici attuali non sono in grado di predire quali pazienti siano in grado di rispondere alla terapia minima. Per quanto la chirurgia rimanga necessaria per una stadiazione adeguata, un utilizzo più giudizioso della RAI consentirebbe un contenimento dei costi.
In futuro nuovi strumenti, quali la genetica molecolare per discriminare tra tumori più o meno aggressivi, consentiranno ai clinici di individuare per ciascun paziente la terapia più appropriata.
Per quanto i pazienti con cancro tiroideo avanzato rappresentino una minoranza, richiederanno valutazione e terapia continuativa determinando quindi un aumento dei costi sanitari. La terapia “targettata” rappresenta un’opportunità terapeutica nuova per questi pazienti anche se i criteri di selezione dei candidati ideali dovranno essere rifiniti e migliorati (Brown et al., 2011).
Le RNA binding proteins sono elementi chiave nella regolazione dell’espressione genica a livello post-trascrizionale e pertanto ricoprono un ruolo fondamentale nello sviluppo e nella fisiologia della cellula.
Diversi studi hanno evidenziato come l’espressione aberrante delle RNA binding proteins sia direttamente coinvolta nello sviluppo di numerose patologie, tra le quali il cancro. Tra le RNA binding proteins che risultano essere maggiormente correlate allo sviluppo tumorale troviamo HuR, over-espressa in numerosi tipi di neoplasia e direttamente implicate nel processing di diversi oncogeni.
In questo progetto di dottorato abbiamo voluto esplorare i livelli di espressione e il coinvolgimento di HuR nella tumorigenesi tiroidea, per il quale non sono presenti dati in letteratura. Per questo scopo abbiamo verificato l’espressione di HuR in tiroide sia in vivo, attraverso un array tissutale, sia in vitro, utilizzando diverse linee cellulari tumorali e non. Inoltre abbiamo valutato gli effetti biologici del silenziamento di HuR, sia in termini di vitalità cellulare, sia come alterazione dell’espressione genica, valutata mediante RNA-seq, nelle Nthy-ori-3.1, una linea normale di tiroide, e nelle BCPAP, linea cellulare derivata da carcinoma tiroideo papillifero.
Dato che gli effetti del silenziamento di HuR sul trascrittoma delle due linee risultavano essere diversi, un ulteriore obiettivo di questo lavoro è stata la valutazione dei profili di legame di HuR ai suoi target nelle due linee, al fine di verificare la possibile cellulo-specificità di HuR.