Rapporto Osmed: osservatorio sull’impiego dei medicinali 2015

Capitolo 3 Aspetti Regolatori ed Economici

3.6 Rapporto Osmed: osservatorio sull’impiego dei medicinali 2015

L’AIFA ha pubblicato il Rapporto sull’uso di farmaci relativo ai primi 9 mesi del 2015, che descrive l’uso di medicinali in Italia sia a livello regionale che nazionale.

stata pari a 21,3 miliardi di euro, di cui il 76,5% è stato rimborsato dal SSN. La spesa farmaceutica territoriale pubblica si è attestata a quota 9,727 milioni di euro (circa 159 euro pro capite), con un aumento del +9,6% rispetto allo stesso periodo dell’anno precedente. Le tre Regioni che hanno fatto registrare la spesa farmaceutica convenzionata di classe A-SSN più elevata sono state la Campania con 167,5 euro pro capite, la Puglia con 161,6 euro e la Calabria con 158,6 euro; al contrario la Provincia Autonoma di Bolzano, l’Emilia Romagna e la Toscana hanno mostrato la spesa pro capite più bassa, pari rispettivamente a 97,0 euro, 103,0, euro e 108,0 euro; tali valori si assestano ben al di sotto della media nazionale di 134,4 euro.I farmaci antineoplastici e immunomodulatori si confermano anche nel 2015 la prima categoria a maggior spesa pubblica (comprensiva della spesa farmaceutica convenzionata e della spesa per l’acquisto dei farmaci da parte delle strutture sanitarie pubbliche), mentre i farmaci del sistema cardiovascolare vengono superati nella spesa dai farmaci antimicrobici. Il monitoraggio dell’appropriatezza ha evidenziato, inoltre, un andamento temporale crescente dell’uso dei biosimilari nei pazienti naïve, sebbene ci siano ancora spazi di miglioramento.” 91 In particolare per la classe di farmaci antineoplastici e immunomodulatori gli anticorpi monoclonali hanno avuto un incremento del 23,2%, gli inibito del TNF alfa 16,7% , inibitori della proteina chinasi 15,6%, altri antineoplastici 3,2%. Per quanto riguarda la spesa regionale per i medicinali erogati dall’assistenza farmaceutica ospedaliera: adalimumab ha una spesa di 184.972.895 euro, trastuzumab di 172.758.892 euro, seguito da Bevacizumab con 125.769.835 euro, rituximab 108.914.526 euro, infliximab 41.782.992 euro, cetuximab 28.362.068 euro, con un incremento rispettivamente del 3,5%, 8,0 %, 5,8%, 5,0%, 1,9% e 1,3%. 92

Aifa si esprime in merito ai biosimilari, definendoli come “un’opportunità essenziale per l’ottimizzazione dell’efficienza dei sistemi sanitari e assistenziali,

avendo la potenzialità di soddisfare una crescente domanda di salute in termini di efficacia, di personalizzazione delle terapie e di sicurezza d’impiego. I medicinali biosimilari rappresentano, dunque, uno strumento irrinunciabile per lo sviluppo di un mercato dei biologici competitivo e concorrenziale, necessario alla sostenibilità del sistema sanitario e delle terapie innovative, mantenendo le garanzie di sicurezza e qualità per i pazienti e garantendo loro un accesso omogeneo e tempestivo ai farmaci innovativi, pur in un contesto di razionalizzazione della spesa pubblica.”93 Va considerata la possibilità che, in alcuni casi, il farmaco biosimilare possa essere derivato da processi produttivi più innovativi rispetto a quelli utilizzati per il farmaco di riferimento, in modo tale che il prodotto biosimilare presenti un profilo di efficacia e di sicurezza addirittura superiore al farmaco di riferimento. Tali prodotti sono definiti “bio-better”.

Conclusioni

Il farmaco biologico ha rappresentato un punto di svolta sicuramente importate per la cura di molte patologie gravi. Un’innovazione terapeutica che ha, però, un costo elevato e che si sviluppa in un momento di particolare difficoltà economica del sistema sanitario. In questo scenario s’inseriscono i farmaci biosimilari, come una nuova frontiera terapeutica sia dal punto di vista farmacologico che economico.

La commercializzazione di un prodotto da parte dell’industria farmaceutica alla normale scadenza brevettuale è un evento ineluttabile. Fa parte delle regole stabilite dal mondo farmaceutico ed è fondamentale per liberare risorse necessarie per consentire ai farmaci innovativi di poter essere resi disponibili. La particolarità dei farmaci biotecnologici, però, ha indotto le agenzie regolatorie a non allineare i farmaci biosimilari ai generici, ma a richiedere, per l’autorizzazione all’immissione in commercio, anche studi clinici comparativi di efficacia e sicurezza con l’originator e una fase di farmacovigilanza attiva post-marketing analoga al farmaco di riferimento.

Da un punto di vista farmacologico tali procedure, alla luce delle attuali conoscenze, appaiono sufficienti per garantire la salute dei pazienti e permettere agli stessi di avere diritto al miglior trattamento possibile (aspetto, questo, che è l’obiettivo principale dell’EMA). Considerando il crescente aumento dell’età media di vita della popolazione, i risparmi ottenibili con l’uso dei biosimilari potranno garantire ad un maggior numero di pazienti l’accesso al mercato di farmaci sempre più innovativi, ma al tempo stesso meno costosi. I farmaci biosimilari sono farmaci che nel loro iter di sviluppo hanno dimostrato efficacia, sicurezza e qualità sovrapponibili al farmaco originale, rispetto al quale hanno però costi inferiori. I

biosimilari in generale, e quelli simili agli anticorpi monoclonali, in particolare, rappresentano oggi un’enorme opportunità per l’accesso di un numero più elevato di pazienti a terapie innovative e per la sostenibilità economica dei sistemi sanitari.

Gli studi esaminati in questa tesi hanno preso in considerazione gli anticorpi monoclonali biosimilari usati in oncologia e in reumatologia, evidenziando come sia difficile e lungo il cammino per l’approvazione a livello europeo. Per i biosimilari oncologici ci sono questioni aperte relative alla scelta della popolazione target e agli endpoint surrogati da utilizzare negli studi di confronto. Ad oggi sono disponibili biosimilari di trastuzumab e rituximab prevalentemente in India, Corea, Russia e Cina, dove gli enti regolatori non hanno criteri particolarmente restrittivi sul percorso di approvazione. Sono in corso studi randomizzati su biosimilari di trastuzumab anche a livello europeo.

Per quanto riguarda, invece, i biosimilari degli anticorpi monoclonali usati in reumatologia per il trattamento dell’artrite reumatoide, sono già presenti studi clinici randomizzati di confronto tra l’originator e, a livello europeo sono già disponibili due farmaci biosimilari di infliximab, approvati dall’EMA. Per questi farmaci un altro elemento di garanzia è la disponibilità di utilizzare, negli studi di confronto, endpoint a breve termine correlati alla loro reale efficienza clinica.

Se da una parte il costo di un trattamento è una limitazione chiave per l’utilizzo dei farmaci biologici, dall’altra ci si deve domandare se vi sia un’inclinazione per il rilascio delle licenze dei biosimilari da parte di coloro che sono deputati a valutarne i benefici indiretti, e se ciò sia opportuna, adatta e nell’interesse dei pazienti, o se invece sia controproducente. Lo sviluppo di nuovi farmaci, indipendentemente dal fatto che siano biosimilari, porta allo sviluppo di un sistema competitivo che gioca un ruolo importante nello stimolare nuove tecnologie per la produzione di farmaci sempre più innovativi. Il farmaco biosimilare è un farmaco che entra nel mercato

in un’ottica competitiva e qualora la competizione funzioni, non solo consentirà di mantenere alto il livello qualitativo dei prodotti, ma anche di portare ad una riduzione significativa dei prezzi. Ciò si potrà tradurre nella possibilità di allargare le opportunità terapeutiche ad un numero maggiore di pazienti.

Maggiore è la conoscenza e tanto più ampliata è la comunicazione all’interno della comunità scientifica riguardo al farmaco biosimilare, maggiore è la sua possibilità di entrare sul mercato. Quei pregiudizi nati con l’introduzione dei farmaci generici e ancora oggi presenti, sono riscontrabili nell’introduzione dei farmaci biosimilari. C’è da sottolineare anche il fatto che i biosimilari prodotti oggi sono sviluppati con procedimenti di alta qualità ancora più collaudati rispetto agli originator introdotti 15 anni fa. Per la variabilità intrinseca del farmaco biologico, il cambiamento del sito di produzione o la produzione su diversa scala crea le condizioni affinché il farmaco originator diventi il biosimilare di se stesso.

Nel prossimo futuro i sistemi sanitari dovranno affrontare costi sempre crescenti poiché la tecnologia, la qualità delle cure, l’evoluzione della conoscenza scientifica, così come l’invecchiamento della popolazione e l’aumento della sopravvivenza dei pazienti cronici, porteranno ad un’inevitabile aumento della spesa farmaceutica. In un futuro non molto lontano ci saranno terapie ancora più costose e ancora più personalizzate che però necessiteranno di risorse economiche notevoli. L’utilizzo dei biosimilari potrebbe in parte rispondere a queste esigenze.

Bibliografia e sitografia

1. Emmanouilides CE, Karampola MI, Beredima M. Biosimilars: Hope and concern. J Oncol Pharm Pract 2015.

2. AIFA, www.agenziafarmaco.gov.it. (accessed 20/12/15)

3. AIOM. La rivoluzione dei biotech: dalle eritropoietine agli anticorpi monoclonali in oncologia. Farmaci biotecnologici e biosimilari 2013.

4. http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/content/come-nasce-un-farmaco. (accessed 20/12/15)

5. Saperidoc. Centro di documentazione sulla salute perinatale e riproduttiva. Interpretare e valutare le prove di efficacia.

http://www.saperidoc.it/flex/cm/pages/ServeBLOB.php/L/IT/IDPagina/378 (accessed 21/12/15). 6. Vulto AG, Crow SA. Risk management of biosimilars in oncology: each medicine is a work in progress. Target Oncol 2012; 7 Suppl 1: S43-9.

7. Farmaci biotecnologici biosimilari: innovazione e sostenibilità: Aboutpharma; 2011. 8. Commissione Europea . Cosa c'è da sapere sui medicinali biosimilari. "Accesso to medicines in Europe". 2013; Documento di consenso

9. EMA. Guideline on similare biological medicinal products.

http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2014/10/WC500 176768.pdf (accessed 23/12/15).

10. http://www.microscopionline.it/2012/02/13/4432-i-farmaci-biosimilari/. (accessed 23/12/15)

11. Tsuruta LR, Lopes Dos Santos M, Moro AM. Biosimilars advancements: Moving on to the future. Biotechnol Prog 2015; 31(5): 1139-49.

12. Macdonald JC, Hartman H, Jacobs IA. Regulatory considerations in oncologic biosimilar drug development. MAbs 2015; 7(4): 653-61.

13. Mellstedt H. Clinical considerations for biosimilar antibodies. EJC Suppl 2013; 11(3): 1-11. 14. http://www.ema.europa.eu/ema/. (accessed 21/12/15)

15. DOCgenerici. Farmaco generico. http://www.docgenerici.it (accessed 07/02/16). 16.http://www.hospira.com.au/en/about_hospira/biologics/developing_biosimilars.(accessed 01/02/16)

100 17. EGA. Biosimilars Handbook: SAGE Publications; 2011.

18. Joan C. Egrie ED, Jeffrey K. Browne, Anna Hitz, and Michele A. Lykos, Amgen Inc. TO, Calif., USA. Darbepoetin alfa has a longer circulating half-life and greater in vivo potency than

recombinant human erythropoietin. Experimental Hematology 31 (2003) 290-299.

19.http://www.informazionisuifarmaci.it/database/fcr/sids.nsf/pagine/D44F156638454C74C1256 C99003A0E1A?OpenDocument.

20. www.thermofisher.com. Overview of Post-Translational Modifications (PTMs) -> Glycosylation. (accessed 12/01/16)

21.http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2012/06/WC 500129134.pdf. Risk management plans.

22. http://www.medinews.it/bin/Target_Therapy.pdf. (accessed 20/01/16)

23. Nicola Ferri. Dipartimento di Scienze Farmacologiche e Biomolecolari UdSdM. Biosimilari, luci e ombre. In: online C, editor. Dossier, care 4; 2013.

24. WHO. International Nonproprietary Names (INN) for biological and biotechnological substances (a review) 2013. http://www.who.int/medicines/services/inn/BioRev2013.pdf (accessed 08/02/16.

25. Abul K. Abbas AHL, Jordan S. Pober. Immunologia cellulare e molecolare; 2002. 26. Modjtahedi H, Ali S, Essapen S. Therapeutic application of monoclonal antibodies in cancer: advances and challenges. Br Med Bull 2012; 104: 41-59.

27. Ian N. Foltz MK, and Scott M. Wasserman. Basic Science for Clinicians: Evolution and Emergence of Therapeutic Monoclonal Antibodies: What Cardiologists Need to Know. Circulation 2013; 127:2222-2230,: doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.113.002033.

28. Hoffmann-LaRoche-Ltd. Come agisce un anticorpo monoclonale. 2014. www.infomedics.it (accessed 10/02/16).

29. EMA. Kadcyla, trastuzumab emtansine. http://ec.europa.eu/health/documents/community-

30. K. S. Developing a global strategy for cancer. Eur j Cancer 1999;35:24-31.

31. Ministero della salute n. I numeri del cancro in Italia, il rapporto Aiom - Airtum 2015. 2015. www.salute.gov.it (accessed 07/02/16.

32. International Conference on Harmonisation of technical requirements for registration of pharmaceuticals for human use. ICH E9- harmonised tripartite guideline statistical principles for clinical trials 5 febbraio 1998.

101 33. Genentech. Clinical endpoints: advantages and limitations.

http://www.biooncology.com/clinical-trials/clinical-endpoints/advantages-limitations (accessed 09/02/16).

34. AIRC. Terapia tumori, remissione e guarigione. http://www.airc.it/cancro/terapia- tumori/chemioterapia/remissione-guarigione/ (accessed 10/02/16).

35. AlessandroBattaggia. Analisi di Outcome Multipli. Outcome primari e secondari. pdf. 2006.

36. http://www.ema.europa.eu/docs/it_IT/document_library/EPAR_- _Product_Information/human/000278/WC500074922.pdf.

37. sanità Q. Le pazienti preferiscono trastuzumab sottocutaneo. 2013.

http://www.quotidianosanita.it/scienza-e-farmaci/articolo.php?approfondimento_id=4124 (accessed 09/02/16).

38. http://gabionline.net/. (accessed 20/01/16)

39. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02162667.(accessed 08/02/16)

40. Efficacy and Safety Study of ABP 980 Compared With Trastuzumab in Subjects With HER2 Positive Early Breast Cancer (Lilac). https://clinicaltrials.gov/ct2/show/record/NCT01901146 (accessed 10/02/16).

41. Amgen. Efficacy and safety study of ABP 980 compared with Trastuzumab in subjects with HER2 positive early breast cancer

http://www.amgentrials.com/amgen/trialsummary.aspx?studyid=20120283#locn (accessed 10/02/16).

42. http://www.businesswire.com/. news. (accessed 03/02/16) 43. https://clinicaltrials.gov/show/NCT01764022. (accessed 05/02/16)

44. http://www.biosimilarnews.com/mylanbiocon-receive-first-indian-biosimilar-approval- for-trastuzumab. (accessed 26/01/16)

45. http://www.biosimilarnews.com/mylan-launched-hertraz-in-india. 8accessed 10/02/16) 46. Herceptin (R) for Injection. package Insert reTCPC, Ltd.; 2013.

47. Morita J TM, Nomoto M, Matsuki S, Tsuru T, Matsuguma K, Shiramoto M.

Pharmacokinetic Bioequivalence, Safety, and Immunogenicity of DMB-3111, a Trastuzumab Biosimilar, and Trastuzumab in Healthy Japanese Adult Males: Results of a Randomized Trial. 2015.

102 49. Xinna Zhou JY, Wenmiao Wang, Guohong Song, Xiaoli Wang, Jun Ren, Lijun Di and Xinghe Wang. A phase I dose‑escalation study of a biosimilar trastuzumab in Chinese metastasis breast cancer patients. Springerplus 22/12/2015; 4:803. doi: 10.1186/s40064-015-1603-5. eCollection 2015(pmcid: PMC4688281).

50. https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT01291667.(accessed 04/02/16) 51. Gabionline. Pfizer to start phase III biosimilar trastuzumab trial.

http://www.gabionline.net/Biosimilars/News/Pfizer-to-start-phase-III-biosimilar-trastuzumab-trial (accessed 01/01/16).

52. A Study Of PF-05280014 [Trastuzumab-Pfizer] Or Herceptin® [Trastuzumab-EU] Plus Paclitaxel In HER2 Positive First Line Metastatic Breast Cancer Treatment.

https://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT01989676 (accessed 10/02/16). 53. EMA. http://www.ema.europa.eu/docs/it_IT/document_library/EPAR_- _Product_Information/human/000165/WC500025821.pdf. 54. . http://www.pharmastar.it/index.html?cat=3&id=14441.(accessed 01/02/16) 55. http://www.biospectrumindia.com/biospecindia/news/158720/reditux-affordable- biosimilar-monoclonal-antibody. (accessed 16/01/16)

56. Roy PS, John S, Karankal S, et al. Comparison of the efficacy and safety of Rituximab (Mabthera) and its biosimilar (Reditux) in diffuse large B-cell lymphoma patients treated with chemo-immunotherapy: A retrospective analysis. Indian J Med Paediatr Oncol 2013; 34(4): 292-8. 57. Gabionline. Biosimilars of rituximab.

http://www.gabionline.net/Biosimilars/General/Biosimilars-of-rituximab (accessed 08/02/16). 58. EMA. scheda tecnica Avastin, bevacizumab.

http://www.ema.europa.eu/docs/it_IT/document_library/EPAR_-

_Product_Information/human/000582/WC500029271.pdf (accessed 09/02/16). 59. Gabionline. Biosimilars of bevacizumab.

http://gabionline.net/Biosimilars/General/Biosimilars-of-bevacizumab (accessed 09/02/16). 60. Harris ED Jr Rheumatoid arthritis: pathophysiology and implications for therapy.; N Eng J Med 1990; 322: 1277-1289.

61. Hochberg MC Adult and juvenile rheumatoid arthritis: current epidemiologic concepts.; Epidemiol Rev 1981; 3:27-44.

62. https://www.infomedics.it/hcp/patologie/column1/reumatologia/artrite- reumatoide/misurazione-attivita-malattia.html. 25/01/16.

63. http://www.ema.europa.eu/docs/it_IT/document_library/EPAR_- _Product_Information/human/000240/WC500050888.pdf.

103 64. Yoo DH, Hrycaj P, Miranda P, et al. A randomised, double-blind, parallel-group study to demonstrate equivalence in efficacy and safety of CT-P13 compared with innovator infliximab when coadministered with methotrexate in patients with active rheumatoid arthritis: the PLANETRA study. Ann Rheum Dis 2013; 72(10): 1613-20.

65. www.notiziariochimicofarmaceutico.it. (accessed 20/02/16)

66. Park W, Hrycaj P, Jeka S, et al. A randomised, double-blind, multicentre, parallel-group, prospective study comparing the pharmacokinetics, safety, and efficacy of CT-P13 and innovator infliximab in patients with ankylosing spondylitis: the PLANETAS study. Ann Rheum Dis 2013; 72(10): 1605-12.

67. Gabionline. Biosimilars of infliximab.

http://www.gabionline.net/Biosimilars/General/Biosimilars-of-infliximab (accessed 10/02/16). 68. EMA. Embrel, etanercept- scheda tecnica.

http://www.ema.europa.eu/docs/it_IT/document_library/EPAR_-

_Product_Information/human/000262/WC500027361.pdf (accessed 07/02/16.

69. Azevedo VF, Galli N, Kleinfelder A, D'Ippolito J, Urbano PC. Etanercept biosimilars. Rheumatol Int 2015; 35(2): 197-209.

70. EMA/CHMP. Guideline on the choice of the non-inferiority margin 2005.

71. Emery P VJ, Sylwestrzak A, Leszczyński P, Porawska W, Baranauskaite A, Tseluyko V, Zhdan VM, Stasiuk B, Milasiene R, Barrera Rodriguez AA, Cheong SY, Ghil J. A phase III randomised, double-blind, parallel-group study comparing SB4 with etanercept reference product in patients with active rheumatoid arthritis despite methotrexate therapy. 2015.

72. SamsungBioepis. http://www.samsungbioepis.com/newsroom2/newsroom_9.html (accessed 08/02/16.

73. SamsungBioepis. Approvazione europea di Benepali.

http://www.samsungbioepis.com/newsroom2/newsroom_12.html (accessed 08/02/16. 74. http://www.sandoz.it/. (accessed 18/01/16)

75. http://www.ema.europa.eu/docs/it_IT/document_library/EPAR_- _Product_Information/human/000955/WC500054890.pdf.

76. EpirusBiopharmaceuticals. Programm BOW070 (tocillizumab).

http://www.epirusbiopharma.com/programs/bow070-tocilizumab.php (accessed 10/02/16). 77. Bioexpress. Biosimilar pipeline. http://www.bioxpress.com/#!pipeline/c6gz (accessed 10/02/16).

104 78. EMA. scheda tecnica, Humira, adalimumab

http://www.ema.europa.eu/docs/it_IT/document_library/EPAR_-

_Product_Information/human/000481/WC500050870.pdf (accessed 09/02/16. 79. Gabionline. Biosimilars of adalimumab.

http://gabionline.net/Biosimilars/General/Biosimilars-of-adalimumab (accessed 09/02/16). 80. SamsungBioepis. News. http://www.samsungbioepis.com/newsroom2/newsroom_4.html (accessed 10/02/16).

81. AMGEN. Amgen Presents Detailed Results From Phase 3 Study Demonstrating Clinical Equivalence Of Biosimilar Candidate ABP 501 With Adalimumab. novembre 2015.

http://www.amgen.com/media/news-releases/2015/11/amgen-presents-detailed-results-from- phase-3-study-demonstrating-clinical-equivalence-of-biosimilar-candidate-abp-501-with- adalimumab/ (accessed 10/02/16).

82. Rajendrakumar H. Jani RG, Girish Bhatia, Gaurav Rathi, Patnala Ashok Kumar, Reena Sharma, Uma Kumar, Liyakat A. Gauri, Praveen Jadhav, Girishchandra Bartakke, Vikram Haridas, Dinesh Jain andSanjeev K. Mendirattadoi: . A prospective, randomized, double-blind, multicentre, parallel-group, active controlled study to compare efficacy and safety of biosimilar adalimumab (Exemptia; ZRC-3197) and adalimumab (Humira) in patients with rheumatoid arthritis.

International Journal of Rheumatic Diseases 2015; (10.1111/1756-185X.12711). 83. Harmonisation for better health. ICH. CTD- common technical document. http://www.ich.org/products/ctd.html (accessed 09/02/16).

84. EMA. Linee guida sui prodotti biologici biosimilari.

http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/regulation/general/general_content_000 408.jsp (accessed 20/12/15).

85.http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2012/06/WC 500128686.pdf. Linee Guida specifiche per gli anticorpi monoclonali biosimilari.(accessed 20/12/15)

86. EMA/CHMP. Guideline on similar biological medicinal products containing monoclonal antibodies – non-clinical and clinical issues

http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2012/06/WC500 128686.pdf (accessed 20/12/15).

87. Proposta dell’Organizzazione Mondiale della Sanità per nomenclatura farmaci biosimilari. http://www.agenziafarmaco.gov.it (accessed 28/01/16).

88.http://www.assogenerici.org/2011/biosimilari.asp?s=2&p=1&modulo=biosimilari. AssoGenerici.

89. Frost&Sullivan. "Analysis of the Global Biosimilars Market".

105 90. IMS Institute for Healthcare Informatics- The Global Use of Medicines:Outlook Through 2015.

91. AIFA. Rapporto osmed 2015. http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/content/aifa- l%E2%80%99uso-dei-farmaci-italia-nel-rapporto-osmed-9-mesi-2015 (accessed 04/02/2016). 92. AIFA. L'uso dei farmaci in Italia. Rapporto Nazionale gennaio- settembre 2015.

http://www.agenziafarmaco.gov.it/sites/default/files/Rapporto_OsMed_gen-set_2015_acc.pdf (accessed 10/02/16).

Nel documento Anticorpi monoclonali biosimilari tra innovazione e sostenibilita' (pagine 94-106)