Realizzazione composto (30), coupling tra nanotubi-azide (4) e composto (29)

Schema 55: realizzazione composto 30

I nanotubi di carbonio che presentano la funzionalizzazione azide (4) (11 mg) vengono messi in un pallone. Essendo sicuri di lavorare costantemente sotto atmosfera inerte si aggiungono nell’ordine il composto 29 (5.7 mg, 0.021 mmol), P(OEt)3CuI (1.9 mg, 0.0053 mmol) e 3.5 mL

di DMF anidra precedentemente degasata per 20’ con N2 di linea. A questo punto il

contenuto del pallone viene sonicato per 5’ e viene infine aggiunta la DIPEA (10.6 µL, 0.061 mmol). Si sonica ancora il contenuto del pallone per 5’ e si mette in bagno ad olio a 60 °C e sotto agitazione magnetica per 48 h. Al termine della reazione il contenuto del pallone viene recuperato con DMF e filtrato su filtri SARTORIUS in Nylon (pore size 0.2 µm da 25 mm). I nanotubi vengono lavati nell’ordine con DMF (4x8 mL), MeOH (4x8 mL) finchè il colore delle acque di lavaggio non risulta limpido. Infine facciamo un ultimo lavaggio con acetone e mettiamo il contenuto del filtro in un portacampione ed allontaniamo il solvente residuo con l’ausilio della pompa ad olio ottenendo il composto 30 come un solido nero (11.7 mg).

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5

CONCLUSIONI e SVILUPPI FUTURI

In questo lavoro di tesi abbiamo sintetizzato un vettore per il trasporto di molecole biologicamente attive basato su nanotubi di carbonio ossidati a parete multipla. A questo scopo abbiamo decorato i nanotubi con una sonda fluorescente e con una selettore che ne favorisse l’internalizzazione in cellule tumorali. La novità rispetto a lavori precedenti risiede nella scelta di utilizzare questo vettore per il trasporto di un farmaco antimetabolita largamente utilizzato come antidiabetico da molti anni: la metformina. La seconda parte del lavoro è stata quindi dedicata allo studio della reattività della metformina nei confronti dei nanotubi. L’approccio più semplice, cioè la formazione di sali tra la metformina ed i gruppi carbossilici dei nanotubi, ha portato a risultati del tutto inattesi: la presenza della metformina impedisce l’internalizzazione dei nanotubi stessi in differenti tipi di cellule modello. Questo risultato, anche se originale e con possibili sviluppi cui potersi dedicare, risulta però negativo per le nostre applicazioni. La presenza di biotina sui nanotubi sembra compensare l’effetto visto precedentemente. Infatti i nanotubi salificati con metformina e decorati con biotina mostrano una notevole attività biologica nei confronti delle cellule HT29R.

In seguito ai dati biologici ottenuti, abbiamo quindi deciso di legare in modo covalente la metformina ai nanotubi di carbonio, ma ciò ha messo in evidenza alcune difficoltà. La reazione avviene esclusivamente ad alte temperature (120°C) e per lunghi tempi di reazione (72 h), risultando quindi poco compatibile con eventuali sistemi già funzionalizzati. In particolare è risultato evidente come la reazione della metformina con i gruppi carbossilici avvenga indipendentemente dalla loro attivazione. Questo porta quindi a supporre che in realtà l’attacco nucleofilo da parte della metformina, possa avvenire anche nei confronti di altri gruppi funzionali, inseriti sui nanotubi con la reazione di ossidazione: epossidi (con relativa apertura), chetoni, sistemi carbonilici α-β-insaturi. Di positivo resta che il materiale così ottenuto è risultato biologicamente attivo nei confronti di colture cellulari chemioresistenti.

Parallelamente sono stati sintetizzati due potenziali nuovi selettori per il trasportatore di membrana MCT-1. Se la sintesi del composto 25 è risultata avere una bassissima resa, la sintesi del composto 29 è risultata invece estremamente diretta ed efficiente. Questo ha

133 consentito di ancorare 29 ai nanotubi di carbonio funzionalizzati. Purtroppo non è stato per ora possibile eseguire test biologici per valutare l’efficacia del materiale prodotto.

Molti gli aspetti ancora da chiarire, sia per quanto riguarda l’osservazione sull’effetto della metformina sale nei confronti del processo di internalizzazione cellulare, sia per la comprensione della reattività della metformina nei confronti dei nanotubi ossidati. Occorrerà infatti approfondire meglio la natura degli addotti che si ottengono. Infine, inevitabilmente occorrerà rimodulare il processo sintetico globale, infatti le drastiche condizioni di reazione necessarie ad ancorare la metformina, male si conciliano con la presenza di altri frammenti molecolari sui nanotubi (sonda fluorescente e selettore). Per quanto riguarda i selettori 25 e 29 verranno in futuro eseguiti test biologici appositi per verificarne l’efficacia ed ampliare così i possibili usi dei nanotubi di carbonio.

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