Metodo A:
A una soluzione dell’alogeno derivato (0.170 mmol) in DME (2 ml) sono stati addizionati P(o- tolyl)3 (0.031 mmol), Pd(OAc)2 (0.018 mmol), Na2CO3 ( 0.036 mmol), H2O (0.14 ml) e
l’appropriato acido boronico (0.270 mmol). La miscela di reazione è stata agitata in atmosfera inerte per 15 minuti quindi scaldata a 80 °C per 2-6 ore. Dopo raffreddamento a temperatura ambiente, la sospensione è stata filtrata su celice e concentrata a pressione ridotta. Il residuo, ripreso con AcOEt, è stato lavato con H2O, seccato su Na2SO4, filtrato e concentrato a pressione ridotta. Il solido
ottenuto è stato purificato mediante flash cromatografia su gel di silice con l’appropriata miscela di eluenti.
Metodo B:
A una soluzione dell’alogeno derivato (0.320 mmol) in p-diossano (4 ml) sono stati addizionati 1,3- Bis(2,6-diisopropilfenil)imidazolo cloruro (0.032 mmol), Pd2(dba)3 (0.020 mmol), Cs2CO3 (0.960
mmol) e l’appropriato acido boronico (0.384 mmol). La miscela di reazione è stata agitata in atmosfera inerte per 15 minuti quindi scaldata a 95 °C per 24-48 ore. Dopo raffreddamento a temperatura ambiente, la sospensione è stata filtrata su celice e concentrata a pressione ridotta. Il residuo, ripreso con AcOEt è stato lavato con H2O, seccato su Na2SO4, filtrato e concentrato a
pressione ridotta. Il solido ottenuto è stato purificato mediante flash cromatografia su gel di silice con l’appropriata miscela di eluenti.
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ligandi per i recettori neuronali nicotinici α4β2e α7. Tesi di dottorato in Scienze e Tecnologie Chimiche, indirizzo
Scienze Farmaceutiche (XXV ciclo), Università degli studi di Sassari.
58
3-(6-Fenil-piridin-3-il)-6-tert-butil-3,6-diazabiciclo[3.1.1]eptan-carbossilato.
(Boc-A49)
Solido bianco. Sintetizzato secondo la metodica B. Purificato per FC (EtPet/AcOEt 7/3).
Resa : 88 %
Rf : 0.37 (etere di petrolio/acetato di etile 7:3). P.f. : 180-182 °C.
1H-NMR (CDCl
3) : 1.36 (bs, 9H), 1.53 (d, 1H, J=8.4 Hz), 2.60-2.72 (m,1H), 3.35 (d, 2H, J=10.4
Hz), 3.90-4.18 (m, 2H), 4.32 (d, 2H, J= 5.2 Hz), 7.07 (dd, 1H, Jo=3.2 Hz, Jm=8.8 Hz), 7.27-7.55 (m,
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59
3-[6-(4-Metil-fenil)piridin-3-il]-6-tert-butil-3,6-diazabiciclo[3.1.1]eptan-
carbossilato.
(Boc-A50)
Solido bianco. Sintetizzato secondo la metodica B. Purificato per FC (EtPet/AcOEt 7/3).
Resa : 93 %
Rf : 0.40 (etere di petrolio/acetato di etile 7:3). P.f. : 218-221 °C.
1H-NMR (CDCl
3) : 1.35 (bs, 9H), 1.53 (d, 1H, J=8.8 Hz), 2.38 (s, 3H), 2.58-2.79 (m,1H), 3.34 (d,
2H, J=10.4 Hz), 3.80-4.18 (m, 2H), 4.32 (d, 2H, J=5.0 Hz), 7.05 (dd, 1H, Jo=2.8 Hz, Jm=8.8 Hz),
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60
3-[6-(4-Metossi-fenil)piridin-3-il]-6-tert-butil-3,6-diazabiciclo[3.1.1]eptan-
carbossilato.
(Boc-A51)
Solido bianco. Sintetizzato secondo la metodica B. Purificato per FC (EtPet/AcOEt 7/3).
Resa : 53 %
Rf : 0.29 (etere di petrolio/acetato di etile 7:3). P.f. :
1H-NMR (CDCl
3) : 1.35 (bs, 9H), 1.53 (d, 1H, J=8.6 Hz), 2.60-2.80 (m,1H), 3.34 (d, 2H, J=9.64
Hz), 3.72-4.08 (m, 5H), 4.10-4.40 (m, 2H), 6.97 (d, 2H, J=9.0 Hz), 7.00-7.10 (m, 1H), 7.46-7.62 (m, 1H), 7.64-7.75 (m, 1H), 7.86 (d, 2H, J=9.0 Hz).
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61
3-[6-(4’-Cloro-bifenil-4-il)piridin-3-il]-6-tert-butil-3,6-diazabiciclo[3.1.1]eptan-
carbossilato.
(Boc-A52)
Solido giallo. Sintetizzato secondo la metodica B. Purificato per FC (EtPet/AcOEt 7/3).
Resa : 26 %
Rf : 0.37 (etere di petrolio/acetato di etile 7:3). P.f. :
1H-NMR (CDCl
3) : 1.35 (bs, 9H), 1.53 (d, 1H, J=8.6 Hz), 2.60-2.80 (m,1H), 3.34 (d, 2H, J=9.64
Hz), 3.72-4.08 (m, 5H), 4.10-4.40 (m, 2H), 7.20 (m, 2H), 7.27-7.50 (m, 2H), 7.52-7.80 (m, 4H), 8.02 (d, 2H, J=9.0 Hz), 8.27 (s, 1H).
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3-(5-Fenilpiridin-3-il)-6-tert-butil-3,6-diazabiciclo[3.1.1]eptan-carbossilato.
(Boc-B55)
Solido grigio. Sintetizzato secondo la metodica A. Purificato per FC (EtPet/AcOEt 6/4).
Resa : 55 %
Rf : 0.35 (etere di petrolio/acetato di etile 6:4). P.f. : 128-130 °C.
1H-NMR (CDCl
3) : 1.36 (bs, 9H), 1.53 (d, 1H, J=9.4 Hz), 2.60-2.78 (m,1H), 3.35 (d, 2H, J=10.2
Hz), 3.85-4.16 (m, 2H), 4.33 (d, 2H, J= 6.2 Hz), 7.13 (s, 1H), 7.40-7.55 (m, 3H), 7.59 (d, 2H, J= 7.8 Hz), 8.14 (s, 1H), 8.26 (s, 1H).
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3-[5(4-Metilfenil)piridin-3-il]-6-tert-butil-3,6-diazabiciclo[3.1.1]eptan-
carbossilato.
(Boc-B56)
Olio giallo. Sintetizzato secondo la metodica A. Purificato per FC (EtPet/AcOEt 1/1).
Resa : 97 %
Rf : 0.12 (etere di petrolio/acetato di etile 7:3). P.f. : -
1H-NMR (CDCl
3) : 1.36 (bs, 9H), 1.53 (d, 1H, J=8.8 Hz), 2.41 (s, 3H), 2.60-2.78 (m,1H), 3.35 (d,
2H, J=10.6 Hz), 3.90-4.10 (m, 2H), 4.21 (d, 1H, J= 6.2 Hz),4.26-4.40 (m, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.27 (d, 2H, J=6.8 Hz), 7.49 (d, 2H, J= 6.8 Hz), 8.11 (s, 1H), 8.24 (s, 1H).
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3-[5-(4-Metossifenil)piridin-3-il]-6-tert-butil-3,6-diazabiciclo[3.1.1]eptan-
carbossilato.
(Boc-B57)
Olio trasparente. Sintetizzato secondo la metodica A. Purificato per FC (EtPet/AcOEt 1/1).
Resa : 75 %
Rf : 0.26 (etere di petrolio/acetato di etile 1:1). P.f. : -
1H-NMR (CDCl
3) : 1.37 (bs, 9H), 1.53 (d, 1H, J=8.8 Hz), 2.60-2.80 (m,1H), 3.35 (d, 2H, J=10.4
Hz), 3.86 (s, 3H), 3.88-4.16 (m, 2H), 4.33 (d, 2H, J= 5.2 Hz),7.00 (d, 2H, J=9.0 Hz), 7.03-7.12 (m, 1H), 7.53 (d, 2H, J=8.8 Hz), 8.10 (d, 1H, J= 3.0 Hz), 8.22 (s, 1H).
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3-[5-(4-Clorofenil)piridin-3-il]-6-tert-butil-3,6-diazabiciclo[3.1.1]eptan-
carbossilato.
(Boc-B58)
Olio giallo. Sintetizzato secondo la metodica A. Purificato per FC (EtPet/AcOEt 7/3).
Resa : 98 %
Rf : 0.17 (etere di petrolio/acetato di etile 7:3). P.f. : - 1H-NMR (CDCl 3) : 1.36 (bs, 9H), 1.53 (d, 1H, J=8.8 Hz), 2.65-2.78 (m,1H), 3.36 (d, 2H, J=10.4 Hz), 3.90-4.10 (m, 2H), 4.33 (d, 2H, J= 6.0 Hz),7.07 (s, 1H), 7.38-7.58 (m, 4H), 8.10-8.18 (m, 1H), 8.22 (s, 1H). Anal. : per C21H24ClN3O2 Calc. (Trov): C, 65.36 (65.20); H, 6.27 (6.40); Cl, 9.19 (9.47); N, 10.89 (10.60); O, 8.29 (8.33).
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66
3-[5-(4-Fluorofenil)piridin-3-il]-6-tert-butil-3,6-diazabiciclo[3.1.1]eptan-
carbossilato.
(Boc-B59)
Solido giallo. Sintetizzato secondo la metodica A. Purificato per FC (EtPet/AcOEt 1/1).
Resa : 84 %
Rf : 0.36 (etere di petrolio/acetato di etile 1:1). P.f. : 137-140 °C.
1H-NMR (CDCl
3) : 1.37 (bs, 9H), 1.53 (d, 1H, J=8.8 Hz), 2.60-2.80 (m,1H), 3.35 (d, 2H, J=10.4
Hz), 3.90-4.10 (m, 2H), 4.33 (d, 2H, J= 6.2 Hz),7.07 (s, 1H), 7.10-7.27 (m, 2H), 7.50-7.68 (m, 2H), 8.15 (s, 1H), 8.22 (s, 1H).
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67
3-[5-(4-Bromofenil)piridin-3-il]-6-tert-butil-3,6-diazabiciclo[3.1.1]eptan-
carbossilato.
(Boc-B60)
Olio giallo. Sintetizzato secondo la metodica A. Purificato per FC (EtPet/AcOEt 1/1).
Resa : 59 %
Rf : 0.32 (etere di petrolio/acetato di etile 1:1). P.f. : -
1H-NMR (CDCl
3) : 1.37 (bs, 10H), 2.60-2.80 (m,1H), 3.30-3.40 (m, 2H), 4.20-4.28 (m, 2H), 4.30-
Francesco Deligia, Sintesi e caratterizzazione biologica di nuovi 3,6-diazabiciclo[3.1.1]eptani quali potenti e selettivi
ligandi per i recettori neuronali nicotinici α4β2e α7. Tesi di dottorato in Scienze e Tecnologie Chimiche, indirizzo
Scienze Farmaceutiche (XXV ciclo), Università degli studi di Sassari.
68
3-[5-(4-Nitrofenil)piridin-3-il]-6-tert-butil-3,6-diazabiciclo[3.1.1]eptan-
carbossilato.
(Boc-B61)
Solido giallo. Sintetizzato secondo la metodica A. Purificato per FC (EtPet/AcOEt 1/1).
Resa : 94 %
Rf : 0.21 (etere di petrolio/acetato di etile 1:1). P.f. : 129-132 °C.
1H-NMR (CDCl
3) : 1.38 (bs, 9H), 1.55 (d, 1H, J=8.6 Hz), 2.65-2.80 (m,1H), 3.38 (d, 2H, J=10.8
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69
3-[5-(3,4-Diclorofenil)piridin-3-il]-6-tert-butil-3,6-diazabiciclo[3.1.1]eptan-
carbossilato.
(Boc-B62)
Solido giallo. Sintetizzato secondo la metodica A. Purificato per FC (EtPet/AcOEt 1/1).
Resa : 64 %
Rf : 0.43 (etere di petrolio/acetato di etile 1:1). P.f. : 130-133 °C.
1H-NMR (CDCl
3) : 1.37 (bs, 9H), 1.54 (d, 1H, J=8.8 Hz), 2.66-2.77 (m,1H), 3.36 (d, 2H, J=10.0
Hz), 3.92-4.08 (m, 2H), 4.29-4.39 (m, 2H), 7.05 (s, 1H), 7.38-7.46 (m, 1H), 7.49-7.60 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 8.16-8.27 (m, 2H).
Francesco Deligia, Sintesi e caratterizzazione biologica di nuovi 3,6-diazabiciclo[3.1.1]eptani quali potenti e selettivi
ligandi per i recettori neuronali nicotinici α4β2e α7. Tesi di dottorato in Scienze e Tecnologie Chimiche, indirizzo
Scienze Farmaceutiche (XXV ciclo), Università degli studi di Sassari.
70
3-[5-(2,5-Diclorofenil)piridin-3-il]-6-tert-butil-3,6-diazabiciclo[3.1.1]eptan-
carbossilato.
(Boc-B63)
Solido giallino. Sintetizzato secondo la metodica A. Purificato per FC (EtPet/AcOEt 1/1).
Resa : 87 %
Rf : 0.38 (etere di petrolio/acetato di etile 1:1). P.f. : 144-146 °C.
1H-NMR (CDCl
3) : 1.37 (bs, 9H), 1.53 (d, 1H, J=9.2 Hz), 2.60-2.75 (m,1H), 3.34 (d, 2H, J=10.4
Hz), 3.91-4.03 (m, 2H), 4.19-4.37 (m, 2H), 7.01 (s, 1H), 7.30-7.46 (m, 3H), 8.05 (s, 1H), 8.18 (s, 1H).
Francesco Deligia, Sintesi e caratterizzazione biologica di nuovi 3,6-diazabiciclo[3.1.1]eptani quali potenti e selettivi
ligandi per i recettori neuronali nicotinici α4β2e α7. Tesi di dottorato in Scienze e Tecnologie Chimiche, indirizzo
Scienze Farmaceutiche (XXV ciclo), Università degli studi di Sassari.
71
3-[5-(2,4-Diclorofenil)piridin-3-il]-6-tert-butil-3,6-diazabiciclo[3.1.1]eptan-
carbossilato.
(Boc-B64)
Solido giallino. Sintetizzato secondo la metodica A. Purificato per FC (EtPet/AcOEt 1/1).
Resa : 43 %
Rf : 0.41 (etere di petrolio/acetato di etile 1:1). P.f. : 136-138 °C.
1H-NMR (CDCl
3) : 1.36 (bs, 9H), 1.53 (d, 1H, J=8.8 Hz), 2.65-2.78 (m,1H), 3.35 (d, 2H, J=10.6
Hz), 3.92-4.06 (m, 2H), 4.28-4.37 (m, 2H), 7.02 (s, 1H), 7.28-7.36 (m, 2H), 7.51 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.17 (s, 1H).
Francesco Deligia, Sintesi e caratterizzazione biologica di nuovi 3,6-diazabiciclo[3.1.1]eptani quali potenti e selettivi
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72
3-(6-Fenil-piridazin-3-il)-6-tert-butil-3,6-diazabiciclo[3.1.1]eptan-carbossilato.
(Boc-C65)
Solido bianco. Sintetizzato secondo la metodica B. Purificato per FC (EtPet/AcOEt 1/1).
Resa : 58 %
Rf : 0.36 (etere di petrolio/acetato di etile 1:1). P.f. : 175-179 °C.
1H-NMR (CDCl
3) : 1.36 (bs, 9H), 1.55 (d, 1H, J=9.4 Hz), 2.66-2.83 (m,1H), 3.53-3.77 (m, 2H),
4.20-4.55 (m, 4H), 6.89 (d, 2H, J=9.6 Hz), 7.36-7.57 (m, 3H), 6.70 (d, 1H, J=9.4Hz), 8.02 (d, 2H, J=6.2 Hz).
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3-[6-(4-Metil-fenil)piridazin-3-il]-6-tert-butil-3,6-diazabiciclo[3.1.1]eptan-
carbossilato.
(Boc-C66)
Solido bianco. Sintetizzato secondo la metodica B. Purificato per FC (EtPet/AcOEt 7/3).
Resa : 93 %
Rf : 0.36 (etere di petrolio/acetato di etile 7:3). P.f. : 177-178 °C.
1H-NMR (CDCl
3) : 1.36 (bs, 9H), 1.54 (d, 1H, J=8.8 Hz), 2.40 (s, 3H), 2.65-2.78 (m,1H), 3.56-
3.78 (m, 2H), 4.25 (d, 2H, J=11.2 Hz), 4.34 (d, 2H, J=5.6 Hz), 6.86 (d, 1H, J=9.8 Hz), 7.28 (d, 2H, J=7.8 Hz), 7.67 (d, 1H, J=9.6Hz), 7.92 (d, 2H, J=7.8 Hz).
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3-[6-(4-Metossi-fenil)piridazin-3-il]-6-tert-butil-3,6-diazabiciclo[3.1.1]eptan-
carbossilato.
(Boc-67)
Solido bianco. Sintetizzato secondo la metodica B. Purificato per FC (EtPet/AcOEt 1/1).
Resa : 34 %
Rf : 0.39 (etere di petrolio/acetato di etile 1:1). P.f. :
1H-NMR (CDCl
3) : 1.36 (bs, 9H), 1.54 (d, 1H, J=8.8 Hz), 2.60-2.80 (m,1H), 3.40-3.76 (m, 2H),
3.87 (s, 3H), 4.25 (d, 2H, J=11.2 Hz), 4.34 (d, 2H, J=5.6 Hz), 6.86 (d, 1H, J=9.6 Hz), 7.00 (d, 2H, J=9.0 Hz), 7.65 (d, 1H, J=9.6Hz), 7.97 (d, 2H, J=9.0 Hz).
Francesco Deligia, Sintesi e caratterizzazione biologica di nuovi 3,6-diazabiciclo[3.1.1]eptani quali potenti e selettivi
ligandi per i recettori neuronali nicotinici α4β2e α7. Tesi di dottorato in Scienze e Tecnologie Chimiche, indirizzo
Scienze Farmaceutiche (XXV ciclo), Università degli studi di Sassari.