Recettori metabotropici per il glutammato

I recettori metabotropici per il glutammato sono recettori accoppiati a proteine G formati da 7 domini transmembranari e sono indicati con la sigla mGlu. Ne esistono 8 tipi diversi suddivisi in 3 gruppi: gruppo I (mGlu1 e mGlu5), gruppo II (mGlu2 e mGlu3) e gruppo III (mGlu4, mGlu6, mGlu7 e mGlu8).

I livelli dei recettori del gruppo II sembrano essere alterati in caso di discinesia indotta da l-DOPA, ma non è ancora stabilito il loro ruolo nella LID.

Per quanto riguarda i recettori mGlu5, essi sono abbondantemente presenti nello striato e sono correlati ai recettori NMDA da un feedback positivo, quindi antagonizzare gli mGlu5 potrebbe diminuire la sovra-stimolazione

degli NMDA presente nella LID. Gli mGlu5 sono anche connessi ai recettori D1 e D2, aumentando il loro signaling a valle.

Sono stati effettuati vari trials preclinici per valutare l’efficacia di molecole antagoniste degli mGlu5 nel trattamento della LID.

“Effetti antidiscinetici di antagonisti del recettore mGlu5 (MPEP, MTEP, fenobam o MRZ-8676) sono stati riscontrati in ratti discinetici lesionati con 6-OHDA. Studi su scimmie lesionate con MPTP hanno riportato effetti antidiscinetici di MPEP, MTEP, fenobam e mavoglurant (AFQ056)” (Rascol et al., 2014)

Un trial preclinico recente (Ko et al., 2014) ha valutato l’efficacia di un’ associazione tra fenobam e amantadina per il trattamento della discinesia indotta da l-dopa su modelli animali di Parkinson. Lo studio è stato effettuato su macachi lesionati con MPTP e l’effetto antidiscinetico è stato valutato dopo la somministrazione di fenobam (10-30 mg/kg) e amantadina (10-30 mg/kg) da soli o in associazione.

I risultati sono stati confrontati con il gruppo di controllo che ha ricevuto solo il veicolo. Se somministrati da soli, i due farmaci, producono un effetto antidiscinetico solo a alte dosi (30 mg/kg), se somministrati in associazione, invece si ha l’effetto a dosi minori (10-20 mg/kg) e quindi anche minore insorgenza di effetti indesiderati. Il fenobam da solo ad alte dosi ha una buona efficacia nel ridurre la LID in quanto è un antagonista dei recettori mGlu5 e probabilmente parte di questo effetto è dovuto anche alla sua capacità di bloccare i recettori per l’adenosina A3.

La combinazione dei due farmaci non peggiora il quadro clinico del Parkinson, ma anzi migliora quello della LID, suggerendo una possibile strategia terapeutica.

È stato dimostrato (Jaeschke et al., 2015) che i modulatori allosterici negativi NAMs dei recettori per il glutammato mGlu5 hanno un potenziale effetto su disturbi neurologici come la discinesia indotta da l-DOPA nel

morbo di Parkinson e presentano meno effetti collaterali rispetto a farmaci antagonisti recettoriali.

Il problema degli antagonisti dei recettori per il glutammato risiede nel fatto che è stato osservato uno sviluppo di tolleranza all’utilizzo cronico di questi farmaci.

Il nuovo antagonista dei recettori mGlu5, AFQ056, sembra invece non dare luogo a questo inconveniente.

Gli effetti di questo antagonista sono stati studiati su scimmie lesionate con MPTP (Gregoire et al., 2011). Sono stati utilizzati 6 macachi della specie

fascicularis a cui è stato indotto il Parkinson con la neurotossina MPTP,

successivamente sono stati trattati per tre settimane con l-DOPA per ridurre i sintomi parkinsoniani. A seguito del trattamento con la levodopa hanno sviluppato discinesie. Gli animali sono stati valutati dopo aver ricevuto il veicolo che fungeva da baseline e iniezioni sottocutanee di veicolo + l- DOPA/benserazide, per sette volte. Le dosi di benserazide erano fisse (50 mg), mentre quelle di l-DOPA erano personalizzate per ogni scimmia e oscillavano da 15 a 35 mg/kg. In seguito hanno ricevuto dosi crescenti di AFQ056 (5,25,125 e 250 mg/kg) combinate alla levodopa. AFQ056 alla dose di 25 mg/kg è stato studiato anche in monoterapia.

Le dosi crescenti di AFQ056 non hanno migliorato i deficit motori causati da alte dosi di l-DOPA. A dosi minori di l-DOPA, la co-somministrazione di AFQ056 ha mostrato un buon effetto anti-Parkinson e antidiscinetico. Le dosi più efficaci di AFQ056 nella riduzione della LID sono state 25,125 e 250 mg/kg.

Viene quindi ancora una volta confermata l’ipotesi secondo la quale un’eccessiva trasmissione glutammatergica sia uno dei meccanismi alla base della LID e quindi una sua riduzione tramite un antagonista dei recettori mGlu5 può essere una ragionevole strategia terapeutica per condurre a un miglioramento della discinesia.

A questo proposito sono da sottolineare i risultati ottenuti in uno studio clinico (Berg et al., 2011) a doppio cieco di 16 giorni, in cui due gruppi randomizzati di pazienti con Morbo di Parkinson e con discinesia indotta da l-dopa sono stati trattati con AFQ056 o con placebo. I pazienti trattati con AFQ056 hanno sperimentato un miglioramento della LID rispetto al gruppo trattato con il placebo e tale farmaco ha mostrato un effetto positivo sui sintomi della discinesia senza influenzare l’efficacia anti-Parkinson della terapia dopaminergica.

Tramite uno studio clinico a doppio cieco di 13 settimane (Stocchi et al., 2013) è stata valutata la dose adatta di AFQ056 per il trattamento della LID. I pazienti affetti da morbo di Parkinson e da LID sono stati suddivisi in gruppi casuali e hanno ricevuto per 12 settimane placebo (n=64) oppure 20,50,100,150 o 200 mg di AFQ056 quotidianamente. Il farmaco è stato somministrato in dosi diverse a un totale di 133 pazienti. I pazienti trattati con 200 mg di AFQ056 in due somministrazioni giornaliere hanno mostrato un miglioramento significativo degli AIMs e di punteggio UPDRS (parte IV) alla dodicesima settimana, paragonati al placebo. Le reazioni avverse maggiormente riportate sono state: insonnia, diarrea, senso di fatica, allucinazioni, naso-faringiti, vertigini.

In conclusione, quindi, i recettori mGlu5 rappresentano un buon target per le terapie antidiscinetiche, ma sono necessari studi che approfondiscano gli effetti di farmaci antagonisti di questi recettori su altre aree cerebrali essendo gli mGlu5 molto espressi a questo livello. Una possibile terapia associativa tra modulatori mGlu5 e l-DOPA non deve peggiorare la qualità di vita dei pazienti parkinsoniani.

Sono stati oggetto di studio, nella terapia della LID, anche i recettori per il glutammato mGlu4 in quanto modulano negativamente il rilascio di GABA e glutammato nella via indiretta, quindi un loro agonismo può migliorare i deficit motori indotti dalla levodopa.

Interessante a questo proposito è un trial preclinico (Bennouar et al., 2013) in cui si ipotizza che un trattamento combinato di l-DOPA + Lu AF21934 [modulatore allosterico positivo (PAM) del recettore per il glutammato mGlu4] permetta di ridurre le dosi di levodopa necessarie e di portare anche a una riduzione della relativa LID.

I ratti utilizzati hanno subito una lesione 6-OHDA tale da indurre il Parkinson e due settimane dopo la lesione hanno iniziato a ricevere Lu AF21934 (10 o 30 mg/kg) in due somministrazioni intraperitoneali giornaliere per un periodo di 14 giorni. Il PAM è stato iniettato da solo o in combinazione con l-DOPA (1,5 o 25 mg/kg) e benserazide (0,5 , 2,5 o 12,5 mg/kg).

La presenza di Lu AF21934 in combinazione a l-DOPA 5 mg/kg potrebbe contrastare l’iperattività glutammatergica tipica della LID e anche prevenire il priming della discinesia.

Si è però visto che, sia un modulatore positivo allosterico dei recettori mGlu4 (PAM – VU0364770) sia un agonista ortosterico (LSP1-2111), non producono una rilevante azione antidiscinetica in ratti lesionati con 6- OHDA (Iderberg et al., 2015a). I due composti sembrano avere un potenziale effetto di risparmio (sparing effect) di dopamina nel Parkinson.