Rescue Analgesia

Le percentuale di utilizzo del fentanyl in corso di chirurgia nei 3 gruppi di studio sono state 57,1% GPx, 71,4% nel gruppo GMorf e 100% nel GRx. I dati sono illustrati in tabella 4.1:

Gruppi Incidenza utilizzo

fentanyl

GPx 57,1 %

GMorf 71,4 %

GRx 100%

Tabella 4.1: Incidenza rescue analgesia

Dai dati raccolti risulta che la totalità dei cani appartenenti al GRx hanno avuto bisogno durante l’intervento di un supplemento analgesico, nel caso del GMorf 5 pazienti su 7 hanno usufruito del fentanyl intraoperatorio mentre, nel GPx solo nel 57 % dei casi è stata messa in atto la rescue analgesia.

Nel corso dello studio è stato anche valutato all’interno dei vari gruppi in quanti casi non è stato utilizzato un solo bolo di fentanyl, in quanti 2 boli e in quanti casi più di 2 boli.

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Gruppi 1 bolo 2 boli + di 2 boli

G Px 0 3 1

G Rx 1 3 3

G Morf 3 1 1

Tabella 4.2: Numero di soggetti che hanno ricevuto uno, due o più boli di fentanyl.

E’ stata poi analizzata l’incidenza della rescue analgesia ai vari tempi chirurgici, i valori sono riportati in tabella 4.3.

E’ stato visto che in ciascuno dei tre gruppi l’incidenza maggiore del trattamento analgesico aggiuntivo si è avuta in corso di T2 e T4.

Rescue analgesia T0 T1 T2 T3 T4 T5 T6 T7 T8 GPx 28% 0% 43% 0% 43% 14% 14% 14% 0% GMorf 14% 0% 43% 0% 28% 14% 14% 0% 0% GRx 28% 14% 71% 14% 71% 14% 28% 14% 0%

Tabella 4.3: Incidenza rescue analgesia ai vari tempi chirugici.

4.6 Discussioni

Il nostro studio clinico ha posto in relazione l’efficacia analgesica intraoperatoria sviluppata da parecoxib e robenacoxib al dosaggio di 2 mg/kg IM con la morfina a 0,3 mg/kg IM.

In letteratura non compaiono studi riguardanti l’utilizzo preoperatorio di robenacoxib in corso di interventi chirurgici in laparoscopica, il nostro

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lavoro risulta il primo a valutare l’efficacia analgesica di questo coxib in corso di ovariectomia laparoscopica nel cane.

Per quanto riguarda il parecoxib è stato portato avanti da Kongara et al nel 2008 uno studio, su 8 cani di razze diverse, riguardante l’efficacia analgesica durante l’anestesia nel cane, comparata alla morfina. In questo studio i cani venivano premedicati con iniezione sottocutanea di acepromazina alla dosa di 0,05 mg/kg; 30-60 minuti dopo veniva somministrato, in maniera randomizzata e in cieco, morfina 0,1 mg/kg EV, o parecoxib 1mg/kg EV, o tramadolo 3mg/kg EV, oppure associazione parecoxib EV, tramadolo EV e pindololo SC oppure 2 mL di Soluzione salina 0,9%. Successivamente i cani venivano indotti con propofol e mantenuti ad alotano.

Per studiare l’efficacia analgesica veniva creato un insulto dolorifico tramite l’utilizzo di una pinza con cui veniva pizzicata la porzione ventrale dell’addome con una forza pari a 25 Newton. Prima della premedicazione con acepromazina i cani venivano “pinzettati” sull’addome per valutarne l’indole.

L’efficacia analgesica veniva valutata tramite la risposta alla stretta della pinza esercitata sull’addome 20, 40 e 60 minuti dopo l’estubazione. Lo studio ha dimostrato una efficacia analgesica simile tra gruppo parecoxib e gruppo tramadolo. Tutti i gruppi hanno presentato differenze significative con il gruppo a cui veniva somministrata la soluzione salina.

Dallo studio è emerso come l’efficacia analgesica del parecoxib, un inibitore selettivo delle COX-2, vada oltre la semplice azione locale. E’ più che mai evidente la presenza di un meccanismo d’azione centrale esercitata dal farmaco, proprietà ancora oggi non del tutto chiara.

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Kongara et al denotano inoltre la necessità di sviluppare ulteriori studi riguardanti l’uso di parecoxib, tramadolo e la loro combinazione per il trattamento intraoperatorio, al fine di ottenere ulteriori valutazione sull’efficacia clinica nei confronti del dolore.

Lo studio valutava anche l’entità degli effetti nocivi sulla GFR (range di filtrazione glomerulare) renale. Né tramadolo né parecoxib (da soli o in combinazione) hanno sviluppato effetti negativi sulla perfusione renale, nei cani normotesi sottoposti ad anestesia, nelle 24 successive al risveglio.

In confronto al lavoro di Kongara et al il nostro studio denota la presenza di un insulto dolorifico maggiore, legato alla tecnica chirurgica eseguita, tecnica mini-invasiva ma che in ogni caso sviluppa un stimolo nocivo maggiore rispetto a quello prodotto artificialmente con una pinza. Inoltre è opportuno sottolineare come Kongara et al. valutassero l’effetto analgesico non in corso di anestesia ma al momento del risveglio dopo l’estubazione.

Kongara et al. Nel febbraio del 2010 hanno sviluppato un altro lavoro in cui veniva comparata l’efficacia analgesica di parecoxib in confronto a tramadolo e morfina, in cani anestetizzati, valutando i cambiamenti elettroencefalografici (EEG) e elettrocaridografici (ECG) in risposta ad uno stimolo dolorifico prodotto da un impulso elettrico.

Lo studio, di tipo randomizzato e in cieco, è stato condotto su 8 cani premedicati prima con acepromazina SC a 0,05 mg/kg a cui faceva seguito la somministrazione dei farmaci dello studio: morfina 0,5 mg/kg SC, parecoxib 1 mg/kg SC o tramadolo 3 mg/kg SC oppure soluzione salina 0,9%. 45-60 minuti dopo l’anestesia veniva indotta con propofol EV e mantenuta in forma gassosa con alotano.

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Dopo l’induzione sono stati registrati 10 minuti di EEG, presi come EEG di base. Dell’EEG sono stati valutati frequenza media (F50), bordo frequenza spettrale 95% e potenza totale EEG (Ptot).

E’ stata poi applicato uno stimolo elettrico a 50 V, 50 Hz per 2 secondi e registrati nuovamente 10 minuti di EEG.

Per quanto riguarda la frequenza cardiaca (FC) è stata registrata per 300 secondi prima dello stimolo elettrico e poi ripresa ogni 15 secondi per 6 minuti dopo la stimolazione.

E’ stato visto che la F50 è aumentata significativamente dopo lo stimolo elettrico in tutti i gruppi tranne quello della morfina mentre la Ptot è diminuita post-stimolazione in tutti i gruppi di studio. Per quanto riguarda la FC in tutti i gruppi è stata riscontrato un aumento successivo alla stimolazione elettrica.

In conclusione lo studio di Kongara et al. ha dimostrato che la morfina, potente oppioide µ-agonista al dosaggio di 0,5 mg/kg SC ha impedito la variazione della F50 in seguito alla stimolazione dolorifica elettrica nei cani sotto anestesia gassosa con alotano. Invece parecoxib a 1 mg/kg SC e tramadolo a 3 mg/kg SC non sono riusciti a evitare la desincronizzazione dell’EEG con significativo aumento della F50. Inoltre lo studio ha identificato la F50 come l’indicatore più affidabile della nocicezione nei cani. Ciò fornisce un valido strumento per differenziare l’elaborazione cerebrale corticale sviluppata da effetti analgesici da quella prodotta dall’anestesia.

Confrontando il lavoro di Kongara et al. del 2010 con il nostro sarebbe opportuno valutare l’entità dello stimolo dolorifico prodotto dalle procedure chirurgiche mininvasive dell’ovariectomia laparoscopica con

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il grado di stimolazione dolorifica prodotta dall’impulso elettrico a 5 V, 5 Hz per 2 secondi.

Dal nostro studio, contrariamente a quanto dimostrato da Kongara, risulta avere maggior efficacia analgesica il parecoxib rispetto alla morfina. Sarebbe opportuno valutare se tale differenza di risultati sia legata al tipo di stimolo algico prodotto nei due diversi studi, forse perché nel nostro studio c’è una maggior componente algica locale rispetto alla stimolazione elettrica sviluppata da Kongara. Dobbiamo tenere presente pero che i due studi utilizzano due dosaggi diversi sia per quanto riguarda la morfina sia per quanto riguarda il parecoxib: Kongara utilizza la morfina a un dosaggio di 0,5 mg/kg, dosaggio da noi ritenuto troppo elevato e mai utilizzato in nessun protocollo. Il parecoxib invece è utilizzato a un dosaggio dimezzato rispetto al nostro studio. Altra differenza è il tipo di protocollo anestesiologico scelto, un esempio il tipo di anestetico utilizzato per il mantenimento, che può aver influito sui risultati. Sarebbe interessante ripetere lo studio con un gruppo di controllo morfina al dosaggio di 0,5 mg/kg e un protocollo anestesiologico simile dalla premedicazione al mantenimento, per avere un confronto più preciso con il lavoro di Kongara.

Dai risultati ottenuti nel corso del nostro studio si è riscontrato che il gruppo che ha ricevuto parecoxib in premedicazione ha richiesto un trattamento analgesico aggiuntivo minore rispetto al gruppo di controllo (morfina).

Rimane il dubbio del perché nel gruppo GPx ci sia una netta divisione tra soggetti in cui parecoxib ha sviluppato una copertura analgesica completa (3 casi su 7) e soggetti dove sembra che il farmaco non abbia funzionato sufficientemente. Valutando l’intervallo di tempo intercorso

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tra la premedicazione e l’inizio della chirurgia abbiamo notato in tutti i gruppi una media di 70 minuti. Questo ci permette di affermare che, nei casi di mancato effetto analgesico di parecoxib, alla base non dovrebbe esserci un problema di tipo metabolico in quanto il coxib una volta in circolo si trasforma subito nella forma attiva (valdecoxib) tramite le esterasi plasmatiche (Lavy et al., 2012) ed ha una buona distribuzione tissutale. Sicuramente potrebbero aver influito cause individuali dei pazienti, sensibilità maggiore al dolore in alcuni casi, tecnica chirurgia eseguita con maggior difficoltà.

C’è da chiedersi anche se l’effetto analgesico sviluppato dal parecoxib nel cane sia elevato come lo è nell’uomo, dove il coxib è utilizzato come antidolorifico elettivo in corso di interventi di odontoiatria o dell’apparato riproduttore femminile. Sarebbe opportuno aumentare la casistica dello studio e valutare se la percentuale di pazienti in cui non c’è stato bisogno di rescue analgesia diminuisce ulteriormente, come ci aspettiamo.

Il gruppo che ha ricevuto robenacoxib ha richiesto una analgesia aggiuntiva in tutti e 7 i soggetti. Il GRx è risultato essere il gruppo che ha ricevuto un dosaggio inferiore di propofol per il mantenimento ma al contempo è stato quello che ha richiesto il supplemento di fentanyl nel 100% dei casi e questo potrebbe aver influito sulla minor richiesta di propofol.

Sempre in relazione al propofol abbiamo riscontrato un andamento più lineare e simile del dosaggio nel corso dell’anestesia nei gruppi GPx e GRx, contrariamente alla morfina che ha avuto dei picchi e rialzi soprattutto nella prima parte della chirurgia (da T1 a T3).

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Facendo riferimento al grafico in figura 4.1 relativo all’andamento della FC abbiamo visto come sia presente un picco in relazione al tempo T2 in tutti i gruppi di studio. Il tempo T2 corrisponde all’insufflazione

addominale con CO2: dallo studio svolto da Fukushima et al. del 2011,

riguardante le interazioni cardiovascolari prodotte dalla chirurgia laparoscopica e dallo pneumoperitoneo, risulta che in relazione all’insufflazione del gas in addome si ha una aumento della FC conseguenza del ridotto ritorno venoso. Nello studio viene anche descritto che tale fenomeno è poco significativo e temporaneo; relazionandoci al nostro lavoro si è visto che al tempo T2 corrisponde la maggior incidenza di rescue analgesia. A questo punto c’è da chiedersi se l’aumento della FC sia dovuto alla percezione dello stimolo dolorifico o sia una conseguenza del ridotto ritorno venoso. Nel nostro caso abbiamo ricondotto l’aumento della FC allo stimolo algico in quanto abbiamo riscontrato un contemporaneo aumento della pressione arteriosa ma nonostante questo non possiamo essere del tutto sicuri. Sarebbe stato forse opportuno temporeggiare, non mettere immediatamente in atto la rescue analgesia e assistere all’eventuale ritorno della FC nei range fisiologici del paziente.

Dallo studio clinico è stato inoltre evidenziato il fatto che i tempi clinici in cui è stata maggiore la richiesta di analgesia aggiuntiva sono stati il tempo T2, introduzione trocar e insufflazione addome, e T4 corrispondente alla cauterizzazione della prima ovaia.

Lo studio presenta dei limiti, primo fra tutti il ristretto numero di casi. Un altro limite è stato l’impossibilità di poter attendere 15 minuti post insufflazione peritoneale, quando la FC spesso aumentava, per capire se tale aumento era dovuto alla CO2 o ad uno stimolo algico. Non ci è stato

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possibile prendere questi minuti di attesa in quanto la chirurgia doveva essere condotta in tempi congrui al tipo di procedura per non sottoporre i pazienti ad anestesie troppo lunghe.

4.7 Conclusioni

Nel corso di questo studio il parecoxib al dosaggio di 2 mg/kg ha prodotto un’analgesia superiore a 0,3 mg/kg di morfina nel periodo intraoperatorio, mentre il robenacoxib al dosaggio di 2 mg/kg sembra avere minori proprietà analgesiche intraoperatorie del compagno di classe farmaceutica parecoxib e della morfina.

Possiamo affermare che, sebbene siano stati usati un ristretto numero di animali, il parecoxib somministrato in pre-chirurgia IM al dosaggio di 2 mg/kg ha un maggior potere analgesico intraoperatorio, in corso di ovariectomia laparoscopica (intervento mini-invasivo), in confronto al robenacoxib o alla morfina somministrato con le stesse indicazioni. Il gruppo GRx ha richiesto nel 100% dei casi l’analgesia supplementare in corso di ovariectomia laparoscopica: possiamo affermare che robenacoxib non sviluppa un analgesia sufficiente per il tipo di stimolo algico prodotto in questo genere di intervento.

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Desidero innanzitutto ringraziare i miei genitori Andrea e Grazia che mi hanno permesso di intraprendere gli studi in Medicina Veterinaria, senza il cui sostegno, morale ed economico, non sarei potuto arrivare fino a qui; li ringrazio per essermi stati sempre vicino.

Ringrazio la Dott.ssa Angela Briganti e il Dott. Diego Portela per tutto quello che mi hanno insegnato nei mesi trascorsi in tesi in anestesia. Ringrazio in particolar modo la Dott.ssa Angela Briganti anche per la disponibilità dimostrata e per avermi aiutato a portare avanti questa tesi.

Un grazie alla Prof.ssa Gloria Breghi che è stata come una “mamma” in questi due anni per la disponibilità dimostrata e per tutti gli

insegnamenti che mi ha dato.

Ringrazio il Dott. Mario Giorgi per avermi fornito testi e dati utili per la realizzazione di questa tesi, per la disponibilità e la cortesia.

Ringrazio i miei amici più stretti Andrea B, Alessio, Marco, Edoardo, Andrea G., Andrea M., Tommaso, Lucio e Andrea N. sempre presenti nel momento del divertimento e in quello del bisogno.

Un grazie ai miei compagni di corso, amici e compagni di questo viaggio fino alla laurea Luca, Jacopo, Alberto, Nicolò, Dario, Federica, Caterina e Andrea per tutti i momenti belli passati assieme.

Un grazie particolare a Federica con cui ho condiviso argomento di tesi, fatiche e soddisfazioni.

Nel documento Valutazione dell'efficacia analgesica intraoperatoria di Parecoxib e Robenacoxib in corso di ovariectomia laparoscopica nel cane (pagine 68-83)