Lo studio ERMES segue due parametri di analisi principali: qualità della vita, legata a presenza di effetti avversi legati alla terapia antiblastica, e durata del periodo privo di progressione di malattia.
Il primo parametro studiato è relazionato soprattutto alla terapia farmacologica: si suppone che una terapia più intensa, come quella del braccio in trattamento standard, produca maggiori effetti avversi, e quindi una diminuzione della qualità della vita. I farmaci somministrati sono chemioterapici antiblastici (5-fluorouracile e irinotecano) e farmaci biologici (cetuximab e bevacizumab).
Il 5 fluorouracile è causa di diarrea, mucosite, hand foot syndrome e neutropenia. L’irinotecano può dare neutropenia e diarrea ritardata[12]. Per il cetuximab gli effetti avversi sono soprattutto alterazioni cutanee, nausea e vomito e diarrea[3].
Nel complesso una riduzione di uno o più di questi effetti sarà attesa nel braccio sperimentale a prescindere dal risultato generale dello studio.
Il secondo parametro principale analizzato sarà il tempo di progressione di malattia: gli sperimentatori si attendono che questo parametro risulti comparabile nei due bracci. Nel caso il braccio sperimentale riporti un tempo di sopravvivenza inferiore all’altro, ovviamente lo studio avrà identificato il trattamento sperimentale come inferiore a quello standard.
Saranno analizzati tutta una serie di parametri secondari, rappresentati da: frequenza di risposta, sopravvivenza assoluta, incidenza della tossicità cutanea specifica del cetuximab e profilo di sicurezza.
Perché lo studio possa accettare l’ipotesi di non inferiorità, questi parametri dovranno essere equivalenti sui due bracci.
Dal punto di vista radiodiagnostico, la TC avrà un ruolo nell’analisi delle dimensioni tumorali durante tutto lo studio, a partire dalla baseline, tramite l’applicazione dei criteri RECIST 1.1. In questo senso ci si aspetta dapprima un riduzione precoce delle
dimensioni tumorali, dovuto all’azione combinata di FOLFIRI e cetuximab. La riduzione dovrà essere simile nei due bracci, che a questo punto della sperimentazione avranno ricevuto due terapie identiche. A partire dalla fine dell’ottavo ciclo di chemioterapia antiblastica sarà possibile osservare variazioni di progressione tumorale espressa da differente accrescimento tumorale.
Gli sperimentatori si aspettano reperti TC che indichino variazioni comparabili nei due gruppi, mentre un accrescimento accelerato nel ramo sperimentale condurrà alla conclusione che il trattamento standard sia più efficace.
Nello specifico, si prevede che la lettura centralizzata produca un effetto benefico sullo svolgimento dello studio. Gli sperimentatori si aspettano che la suddivisione gerarchica permetta uno svolgimento il più possibile standardizzato degli esami TC effettuati sui pazienti, tramite la trasmissione di linee guida prodotte dall’Università di Pisa ed a cui i centri periferici si atterranno.
La trasmissione dati permetterà lo svolgimento del compito di supervisione in maniera diretta, ci si aspetta quindi una relazione di reciproco contatto tra l’Università di Pisa ed i centri periferici, che faranno riferimento al Central
Radiology Imaging Center per indicazioni e coordinamento.
Inoltre le analisi parziali condotte dai centri afferenti dovranno confermare le indagini estensive condotte a livello centralizzato, strutturando un sistema di doppio controllo dei dati che saranno in ultimo utilizzati dal Clinical Trial Center.
In ultimo ci si attende che gli strumenti software dedicati allo studio di imaging svolgano un ruolo cruciale nell’esecuzione della sperimentazione. A livello periferico lo svolgimento fattuale degli esami TC sarà realizzato applicando i criteri di ottimizzazione della dose implementati dall’uso di programmi dedicati, mentre nel centro pisano ci si attende un utilizzo estensivo ed efficiente dei programmi di ricostruzione delle immagini (Synapse 3D), in particolare nella sua funzionalità RECIST Tracker.
CAPITOLO 8
Conclusioni
La lettura centralizzata nell’ambito del protocollo di acquisizione ed analisi delle immagini TC è risultato essere un punto importante ed imprescindibile nello sviluppo della sperimentazione clinica ERMES.
Il trial clinico preso in esame è uno studio controllato randomizzato di fase III con disegno di non inferiorità. Nel caso in esame si tratterà di pazienti con carcinoma colorettale metastatico con assetto genetico ben definito (KRAS wild-type).
In condizione di patologia metastatica diversi protocolli polichemioterapici assumono un ruolo fondamentale nel prolungamento della sopravvivenza e nel miglioramento della qualità della vita, come il protocollo FOLFIRI[12]. Nei pazienti con assetto genetico di tipo KRAS wild-type si è dimostrata efficace la terapia con farmaci biologici quali cetuximab e panitumumab[16].
In base a queste premesse, è stato progettato lo studio in esame, un trial a due bracci dei quali uno seguirà il protocollo standard di FOLFIRI e cetuximab come terapia di prima linea fino a progressione della malattia, l’altro FOLFIRI e cetuximab per 8 cicli chemioterapici e successivamente solo cetuximab fino a progressione di malattia.
Gli obiettivi primari saranno la valutazione del tempo di sopravvivenza privo di progressione di malattia e la frequenza di effetti avversi.
Per la valutazione del tempo di progressione saranno applicati i criteri RECIST 1.1, studiati tramite TC, mentre per la qualità della vita, e quindi per la valutazione degli effetti avversi, si utilizzeranno due questionari.
I dati saranno raccolti da centri periferici, che si occuperanno dell’arruolamento ma anche dello svolgimento delle analisi e degli studi richiesti dal trial. I centri periferici gestiranno l’esecuzione degli esami di controllo della progressione tumorale (specificamente TC) ed invieranno i dati così acquisiti al centro di analisi centralizzata rappresentato dall’Università di Pisa, che completerà la refertazione e l’analisi delle immagini tramite l’applicazione dei criteri RECIST ed invierà i dati
così elaborati al Clinical Trial Center rappresentato dal policlinico universitario Agostino Gemelli che svolgerà le operazioni di analisi definitiva delle informazioni ottenute.
Le immagini TC saranno raccolte in fase venosa ed inviate tramite corriere al centro di analisi centralizzato seguendo una serie di linee guida ideata per ottimizzare l’elaborazione e l’analisi dei ricercatori. Saranno utilizzati programmi di ricostruzione, nello specifico il Synapse 3D, per lo studio dei criteri RECIST.
Il Synapse 3D è un software per l’elaborazione avanzata di immagini radiologiche composto da svariate applicazioni[62]. Nello studio in esame risulterà utile soprattutto il RECIST Tracker, in grado di facilitare e accelerare il lavoro dei refertatori[66].
I ricercatori si attendono risultati associati ad una conservazione del tempo di sopravvivenza libero da malattia, in quanto esso appare legato soprattutto ad un fenomeno di rimpicciolimento tumorale precoce[11], mentre gli effetti avversi dovuti ad un prolungato trattamento polichemioterapico si suppone saranno diminuiti. In caso questi due obiettivi siano raggiunti e dimostrati scientificamente tramite i sistemi precedentemente illustrati la sperimentazione scientifica sarà reputata positiva e il trattamento in studio sarà considerato in future linee guida.
La strutturazione gerarchica del trial, tramite Local Radiology Imaging Center e
Central Radiology Imaging Center, offre un’analisi approfondita e maggiormente
efficiente del volume di dati raccolti ed elaborati e permette uno svolgimento strutturalmente migliore allo studio.
In ultima analisi il ruolo dell’Università di Pisa risulta essere fondamentale in quanto si occuperà della coordinazione dei centri periferici offrendo linee guida e indicazioni allo svolgimento degli esami. D’altro canto si occuperà delle operazioni più complesse di lettura e refertazione dei dati grezzi, che dovranno essere catalogati e refertati in modo da permettere uno svolgimento efficace delle operazioni di analisi statistica ed elaborazione dei risultati dello studio.
CAPITOLO 9
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