H2S rappresenta un mediatore importante a livello cardiovascolare; esso è, infatti, ampiamente descritto in letteratura come uno degli attori principali dei processi cardioprotettivi endogeni. Conseguentemente, agenti in grado di rilasciarlo possono risultare potenziali farmaci per il trattamento di alterazioni associabili ad una patologia legata ad ischemia miocardica.
Il lavoro di tesi intrapreso è stato dunque finalizzato ad una valutazione di una possibile azione protettiva di H2S esogeno in un modello sperimentale di cardiomioblasti di ratto H9c2.
La somministrazione di NaHS (“donatore” rapido di H2S) alle concentrazioni di 10µM e 30µM non ha prodotto effetti protettivi sui cardiomioblasti dal successivo insulto da A/R. Viceversa, la concentrazione di 100µM ha portato ad una pressoché totale preservazione delle cellule H9c2 da tale insulto.
71 | VE ICO LO O2 VE ICO LO N2 µµµµM NaH S 1 00 M µµµµ NaH S 3 0 µµµµM NaH S 1 0 0 50 100 150 V it a li tà c e ll u la re %
Grafico 1: Effetti sulla vitalità cellulare di diverse concentrazioni di NaHS.
La evidente mancanza di correlazione tra concentrazione e risposta, peraltro già osservata in altri modelli sperimentali non relativi a questa tesi, potrebbe essere spiegata mediante diverse ipotesi:
• Una prima spiegazione potrebbe essere riconducibile alle proprietà di H2S donor di NaHS stesso. Tale sostanza è infatti ampiamente utilizzata in letteratura in questa ottica. Tuttavia è improprio considerarla un H2S-donors in quanto HS- è una forma dissociata di H2S e la formazione della specie indissociata è pressoché istantanea una volta in soluzione; essa è infatti legata ad un processo di protonazione ed è dunque strettamente correlata a pH e temperatura. • Una seconda ipotesi potrebbe, invece, essere correlata con un aspetto
farmacodinamico. È infatti possibile che la modalità di azione farmacologica di H2S veda la presenza di una soglia del tipo “tutto o nulla” per cui al superamento di tale soglia si osserva già un effetto massimale mentre al di sotto della stessa non si evidenzia alcuna azione della sostanza.
72 | Lo studio è stato poi esteso ad altri donatori di H2S che possono più propriamente essere definiti come tali in quanto presentano una cinetica di rilascio più lenta, controllata nel tempo. Tra questi una delle molecole di riferimento è il DADS. Esso è un polisolfuro allilico che si forma a partire dall’aglio e che, in presenza di gruppi tiolici, è in grado di rilasciare H2S (Benavides et al. 2007). VEI CO LO O2 VE ICO LO N2 DA DS 1m M µµµµM DA DS 100 M µµµµ DA DS 10 0 50 100 V it a li tà c e ll u la re %
Grafico 2: Effetti delle concentrazioni di DADS sulla vitalità cellulare.
Le concentrazioni 10µM e 100µM non hanno prodotto alcun effetto protettivo sui cardiomioblasti esposti all’insulto da A/R. La concentrazione massima testata, 1mM, ha addirittura apportato un decremento della vitalità (che comunque non raggiunge i limiti di significatività statistica). Tale effetto potrebbe essere spiegato con il manifestarsi di possibili effetti citotossici, improbabilmente correlati a H2S (infatti anche la concentrazione di DADS 1mM libera un quantitativo di H2S nell’ordine del basso micro molare), ma piuttosto sono imputabili, probabilmente, ad un meccanismo d’azione H2S-indipendente. In effetti, la
73 | presenza di meccanismi farmacodinamici del DADS indipendenti da H2S è stato osservata anche in altri modelli sperimentali.
La valutazione dell’attività protettiva è stata quindi estesa a molecole di nuova sintesi, disegnate e progettate come H2S-donors con lenta cinetica di rilascio: IS-176, SM24, SM30 e SM39. VE ICO LO O2 VEIC OLO N2 IS-1 76 1 mM µµµµM IS-1 76 1 00 M µµµµ SM 24 1 0 0 50 100 V it a li tà c e ll u la re % VE ICO LO O2 VEIC OLO N2 SM 30 1 mM µµµµM SM 30 1 00 M µµµµ SM 30 1 0 µµµµM SM 39 1 0 0 50 100 V it a li tà c e ll u la re %
Grafici 3 e 4: Effetti sulla vitalità cellulare delle sostanze di nuova sintesi a diverse concentrazioni.
74 | Nessuna di queste molecole ha prodotto una significativa attività protettiva, sebbene in certi casi si possa osservare una certa tendenza all’incremento di vitalità cellulare. Tale risultato sembra suggerire che, al fine di conferire ai miocardiociti una protezione nei confronti del danno da A/R, sia preferibile agli H2S donors “lenti” un agente farmacologico in grado di fornire rapidamente e massivamente H2S, come NaHS.
Per quanto riguarda i dati protettivi esercitati da NaHS, essi forniscono una importante indicazione meccanicistica. Esistono infatti convincenti evidenze sperimentali che testimoniano gli effetti anti ischemici di H2S in diversi modelli sperimentali di A/R, condotti in vivo (ad esempio ischemia acuta miocardica mediante legatura coronarica) e su organo isolato (ad esempio cuore perfuso con metodica Langendorff, sottoposti a cicli di ischemia/riperfusione). È importante tuttavia notare che, in tali metodi sperimentali, gli effetti protettivi possono risultare dalla concomitanza di effetti esercitati da H2S a più livelli, e quindi anche a livello extracardiaco. Ad esempio, i noti effetti vascolari diretti di H2S, e la sua capacità di innescare e/o potenziare meccanismi nitrergici correlati alla liberazione di NO endoteliale possono chiaramente contribuire alla promozione di effetti cardioprotettivi. Il riscontro di effetti protettivi sul modello cellulare utilizzato in questo lavoro sperimentale ovviamente non esclude la pur probabile presenza di meccanismi extracardiaci, ma dimostra inequivocabilmente che l’azione protettiva di H2S deve fondarsi anche su meccanismi d’azione che transitano attraverso target molecolari intrinseci a livello del cardiomiocita.
Pertanto, gli effetti protettivi osservati per NaHS sono stati oggetto di ulteriore indagine farmacodinamica, finalizzata alla identificazione del target molecolare responsabile dell’effetto.
Il bloccante selettivo dei canali mito-KATP, 5-HD, ha ridotto in modo modestissimo e non significativo gli effetti protettivi di NaHS. Pertanto, il ruolo di attivatore di tali canali diffusamente attribuito a H2S non è
75 | responsabile (o non è il solo responsabile) dell’azione protettiva, che deve essere quindi ricondotta ad altre cause.
Recenti acquisizioni sperimentali emerse nel nostro laboratorio, hanno permesso di dimostrare che H2S agisce come attivatore di una classe di canali del potassio di fondamentale importanza nel mantenimento dell’omeostasi cardiocircolatoria: i canali voltaggio operati Kv7 (Martelli et al. 2011b). Alla luce di tale dato, la valutazione del possibile coinvolgimento di tali canali nell’azione di H2S sulle cellule H9c2 è stata valutata mediante l’impiego di bloccanti specifici:
• XE-991; • Linopirdina.
La somministrazione di XE-991, analogamente da quanto mostrato da 5-HD, ha causato una trascurabile e non significativa riduzione degli effetti di H2S. Invece, Linopirdina ha mostrato un profilo assolutamente imprevedibile, portando ad un modesto potenziamento dell’azione di NaHS, probabilmente riconducibile a meccanismi ancillari, indipendenti dalla sua azione bloccante dei Kv7..
Trascurabile è stato anche l’effetto di E-4031, un bloccante di un altro tipo di importanti canali del potassio cardiaci, i canali hERG, indicando dunque una estraneità di questi canali.
La co-somministrazione di 5-HD/XE-991 ha portato, invece, ad una più marcata riduzione degli effetti protettivi di NaHS. Tale dato suggerisce pertanto che la azione protettiva di NaHS stesso sul danno da A/R nei cardiomioblasti di H9c2 sia probabilmente da attribuire ad una concomitante influenza legata all’attivazione sia di canali KATP espressi a livello mitocondriale, che di canali Kv7, la cui collocazione è tutt’ora oggetto di studio.
76 |
Grafico 5: Effetti sulla vitalità cellulare della somministrazione di NaHS e bloccanti di vari tipi di canali del potassio.
VEIC OLO O2 VEIC OLO N2 µµµµM NaH S 1 00 M µµµµ M+5 -HD 100 µµµµ NaH S 1 00 M µµµµ M+X E-9 91 1 0 µµµµ NaH S 1 00 M µµµµ M+L INO PIR DIN A 1 0 µµµµ NaH S 1 00 M µµµµ M+E -403 1 10 µµµµ NaH S 1 00 M µµµµ M+X E99 1 10 µµµµ M+5 -HD 100 µµµµ NaH S10 0 0 50 100 150 V it a li tà C e ll u la re %
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