Risultati usando Joint Models

Scelta delle a priori

Il modello congiunto proposto di seguito segue l’impostazione di Guo e Carlin (2004), i quali considerano una versione pienamente bayesiana implementata tramite il metodo MCMC, utilizzando il software Winbugs.

in modo da permettere il confronto con i risultati dell’analisi classica. Le a priori considerate sono ‘proprie’, ma con valori degli iperparametri scelti in modo tale da avere il minimo impatto sui dati. In particolare per il sot- tomodello longitudinale sono considerate normali multivariate per il vettore degli effetti principali β1 = (β11, β12, β13, β14, β15, β16, β17, β18, β19)T e inverse

gamma per la varianza dell’errore σ2

, entrambi con una bassa precisione e

di conseguenza alta varianza. Si è ragionato in maniera simile per definire le a priori del sottomodello di sopravvivenza. Sono scelte normali vaghe per i coefficienti β2 = (β21, β22, β23, β24, β25, β26, β27) e inverse gamma per la

variabilità dell’eventuale termine di frailty σ2

3. Per i parametri degli effetti

casuali comuni ad entrambi i modelli, ovvero per la variabilità, si è assunto un inverse Wishart (essenzialmente una gamma multivariata; vedi 1.19). Per i parametri di associazione γ1 e γ2 sono scelte a priori normali anch’esse ab-

bastanza vaghe. Per selezionare il modello si può utilizzare il DIC (Deviance Information Criterion; Spiengelhalter et al., 2002), una generalizzazione del AIC (Akaike Information Criterion), scegliendo il modello con più piccolo DIC totale.

Il modello congiunto che abbiamo considerato nell’applicazione introduce un’intercetta e pendenza casuale nel sottomodello longitudinale. Sotto il modello congiunto la sopravvivenza degli uomini appartenenti alla coorte ULSAM è collegata a due caratteristiche che giudano il pattern longitudinale, ovvero il livello iniziale del GFR e il relativo tasso di decremento. Questo è ragionevole in quanto un alto livello nel GFR rappresenta un migliore stato di salute; ci dovremmo attendere che gli individui con un GFR basso o con un più rapido declino abbiano una peggiore sopravvivenza.

Risultati

I risultati del joint model sono basati su tre catene parallele MCMC di 60000 iterazioni ognuna, che seguono 10000 iterazioni ‘burn-in’. Vogliamo con- frontare i risultati ottenuti sotto i modelli separati classici, con quelli dei modelli separati bayesiani e del joint model bayesiano. Per quanto riguarda l’analisi separata bayesiana, il modello longitudinale assume la forma (4.7), mentre quello di sopravvivenza la (4.8). Nel joint model invece il sottomodello longitudinale assume la stessa forma (4.7), mentre in quello di sopravvivenza si aggiunge la componente W2i. Il modello diventa

log(µi) = β21+ β22Att − f isicai+ β23Circ − vitai+ β24Ipertensionei+(4.9)

β25F umoi+ β26l − albumi+ β27eta0 − visitai+ W2i(t)

dove W2i(t) = W2i= γ1U1i+ γ2U2i.

Con tale modello congiunto si può testare se il differente livello del GFR iniziale γ1 e il relativo tasso di decremento γ2 hanno un effetto sulla soprav-

vivenza degli uomini della coorte ULSAM.

Tutte le variabili non dicotomiche sono state centrate intorno alla rispettiva media, per tener conto della correlazione tra i coefficienti. Le stime a poste- riori dei coefficienti di regressione β1 e β2, e dei loro intervalli di credibilità

al 95%, per le analisi separate bayesiane sono riportate nella tabella (4.3), mentre le stime per il joint model sono riportate nella tabella (4.4).

I risultati delle analisi bayesiane, separate e congiunte, sono abbastanza sim- ili.

Una differenza tra le stime dei coefficienti del modello classico e di quello bayesiano longitudinale, sia separato che congiunto, è nell’intercetta e nella

Tabella 4.3: Analisi bayesiana separata: modello ad effetti misti longitudinale e modello di sopravvivenza di Weibull

Parametri Media a posteriori - mod. longitudinale 95% CI Intercetta (β11) 74.83 (73.48, 76.19) occ77c (β12) −2.232 (−2.39, −2.074) occ77c2 (β13) −0.542 (−0.570, −0.514) Att-fisica (β14) 1.297 (0.035, 2.563) Circ-vita (β15) −0.084 (−0.174, 0.006) Ipertensione (β16) −4.717 (−6.468, −2.978) fumo (β17) −3.385 (−5.421 − 1.346) log-album (β18) −2.149 (−3.025, −1.269) log-album*occ77c (β19) −0.243 (−0.354, −0.131) sigma11(Σ11) 151.7 (132.4, 172.9) sigma22(Σ22) 1.253 (1.033, 1.502) cor (ρ) 0.426 (0.328, 0.516) sigma2  81.21 (72.88, 90.33)

Parametri Media a posteriori - mod. Weibull 95% CI Intercetta (β21) −6.449 (−6.918, −6.004) Att-fisica (β22) −0.244 (−0.373, −0.115) Circ-vita (β23) 0.007 (−0.003, 0.016) Ipertensione (β24) 0.341 (0.170, 0.513) Fumo (β25) 0.359 (0.168, 0.548) log-album (β26) 0.133 (0.067, 0.198) età-visita (β27) 0.127 (−0.011, 0.265)

Tabella 4.4: Analisi bayesiana congiunta

Parametri Media a posteriori - joint model 95% CI Intercetta (β11) 74.28 (72.9, 75.66) occ77c(β12) −2.357 (−2.531, −2.185) occ77c2(β13) −0.548 (−0.577, −0.520) Att-fisica(β14) 1.371 (0.089, 2.653) Circ-vita (β15) −0.085 (−0.176, 0.007) Ipertensione (β16) −4.762 (−6.520, −2.997) Fumo (β17) −3.492 (−5.529, −1.455) log-album (β18) −2.319 (−3.200, −1.441) log-album*occ77c (β19) −0.268 (−0.381, −0.158) sigma11(Σ11) 156.2 (136.2, 178.2) sigma22(Σ22) 1.259 (1.038, 1.512) cor (ρ) 0.442 (0.344, 0.532) sigma2_ 80.91 (72.64, 90.01) Intercetta (β21) −6.608 (−7.118, −6.125) Att-fisica (β22) −0.253 (−0.385, −0.119) Circ-vita (β23) 0.005 (−0.004, 0.015) Ipertensione (β24) 0.367 (0.190, 0.544) Fumo (β25) 0.394 (0.192, 0.590) log-album (β26) 0.140 (0.071, 0.208) età-visita (β27) 0.088 (−0.055, 0.230) γ1 −0.020 (−0.029, −0.011) γ2 −0.133 (−0.320, 0.047)

variabile relativa all’età all’occasione delle visite. In particolare, rispetto al- l’analisi separata classica, il modello bayesiano congiunto fornisce una stima della media a posteriori dell’intercetta, e quindi un GFR medio al baseline, più bassa (β11, 74.28 vs. 83.71), e una stima della media a posteriori della

variabile occasione alla visita, e quindi una componente lineare del declino del GFR all’avanzare dell’età, più accentuata (occ77c = β12 (-2.36), IC(-2.53,

-2.19) vs. (-1.75) IC(-1.98, 1.51)). Nell’analisi bayesiana l’attività fisica β14

è significativa al livello del 5% (nel senso bayesiano; il 95% degli intervalli di credibilità contiene lo 0), mentre non lo era nel modello classico. L’effetto positivo dell’attività fisica è più rilevante nel joint model rispetto al modello separato bayesiano (1.37 IC(0.09, 2.65) vs. 1.30 IC(0.04 2.56)).

Sia nel modello congiunto che separato bayesiano, le altre variabili che hanno un effetto negativo sul GFR sono l’ ipertensione (-4.72) IC(-6.47, -2.98), il fumo (-3.39) IC(-5.42, -1.35) e la log-albumina nelle urine (-2.15) IC(-3.03, -1.27).

Anche nei modelli di sopravvivenza le stime dei parametri sono simili, con un’effetto negativo sulla sopravvivenza dell’ipertensione, fumo e albumina, ed effetto positivo dell’attività fisica.

La stima a posteriori del parametro di associazione γ1 nell’analisi congiunta

è negativa e ‘significativamente’ diversa da zero, fornendo evidenza di asso- ciazione tra i due sottomodelli, indicando che i valori iniziali del GFR sono negativamente associati con l’hazard di morte. Il parametro di associazione

γ2, che indica l’associazione con la pendenza, invece non è ‘significativo’.

Riportiamo nelle pagine successive dei grafici con diagnostiche dei modelli congiunti e separati bayesiani, in particolare:

ificare la convergenza per i parametri stimati a partire dai tre differenti set di valori iniziali, rispettivamente per il modello bayesiano separato longitu- dinale e di sopravvivenza.

- nelle figure (4.6), (4.7) e (4.8) riportiamo le tracce e le densità a posteriori stimate.

- nelle figure (4.9) e (4.10) riportiamo le statistiche di Gelman e Rubin per investigare la convergenza dei parametri del joint model.

Infine nella figura (4.11) sono rappresentati i valori osservati e i valori previsti secondo il joint model per alcuni individui della coorte ULSAM.

Figura 4.4: Convergenza di Gelman Rubin: modello longitudinale ad effetti casuali bayesiano separato

Figura 4.5: Convergenza di Gelman Rubin: modello di sopravvivenza di Weibull bayesiano separato

Figura 4.10: Convergenza di Gelman Rubin dei parametri del joint model (b)

Figura 4.11: Valori osservati e previsti secondo il joint model per alcuni individui della coorte ULSAM

Conclusioni

La letteratura scientifica sui joint models si è sviluppata molto negli ultimi anni nell’ambito della ricerca biomedica, in particolar modo per l’analisi di dati provenienti da trial clinici, per verificare l’effetto di diverse terapie, o, anche se in maniera minore, per l’analisi di dati su studi osservazionali lon- gitudinali; per entrambi questi tipi di studi si hanno misure ripetute su un insieme di variabili e problemi di osservazioni censurate, che possono portare a casi di missing data o dropout informativo.

Le metodologie sviluppate in letteratura, di interesse in questa tesi, sono basate sull’integrazione dei dati longitudinali e di sopravvivenza, non più analizzati in maniera separata, per tener conto della possibile dipendenza tra specifici biomarker e dati sui tempi all’evento, es. malattia o morte. Vista la complessità computazionale di tali metodi, essi non sono ancora di- ventati routinari nella ricerca biomedica, seppure gli sviluppi metodologici siano stati svariati. In questa tesi abbiamo applicato i joint models secondo un’impostazione bayesiana proposta da Guo e Carlin (2004), utilizzando il software Winbugs.

Abbiamo applicato i joint models ad una coorte di anziani dello studio os- servazionale longitudinale ULSAM, per studiarne la funzianalità renale in relazione ad alcune variabili collegate essenzialmente allo stile di vita. Alcune caratteristiche dei dati, ovvero il basso numero di misure ripetute del

biomarker GFR, l’alta percentuale di dati mancanti e l’andamento non lin- eare del GFR all’avanzare dell’età, rendono difficile una chiara identificazione del declino del GFR e quindi della funzionalità renale nel tempo.

Dall’applicazione dei joint models è risultata una stima del coefficiente di associazione tra il modello longitudinale e di sopravvivenza indotta dalla in- tercetta casuale negativa, per cui ad bassi valori del GFR al baseline è associ- ata una maggiore mortalità. Ciò rispecchia quanto già noto dalla letteratura secondo cui il GFR è un predittore della mortalità, generale e cardiovascolare. L’approccio tramite joint modeling utilizza i dati in maniera efficiente, riducen- do la distorsione dovuta al missing data informativo, poiché produce stime più accurate della forza della associazione tra l’outcome del modello longi- tudinale e il rischio di malattia o morte. Oltretutto tali modelli forniscono stime valide anche nel caso di missing a caso.

Struttura della tesi

Nel primo capitolo abbiamo presentato le modellizzazioni classiche utilizzare generalmente per le analisi di dati longitudinali con outcome continuo e per i dati di sopravvivenza. Per l’analisi dei dati longitudinali sono stati con- siderati i modelli ad effetti casuali a due stadi cosi come proposti da Laird e Ware (1982). Per quanto riguarda l’analisi di sopravvivenza si è posta l’attenzione sui modelli di hazard proporzionale di Weibull. E’ stata inoltre riportata l’impostazione bayesiana di tali modelli. Nel secondo capitolo, dopo aver introdotto il concetto di missing data non casuale (NMAR) o informativo nell’ambito degli studi longitudinali, e presentati i tipi di modelli sviluppati in letteratura per questo tipo di problema statistico, si è focalizzata l’at- tenzione sugli shared parameter models, classe di modelli generale entro la quale rientrano i joint models per dati longitudinali e di sopravvivenza. Nel

terzo capitolo è stata presentata una review dei joint models. Particolare attenzione è stata posta sul modello di Faucett e Thomas (1996), tra i primi a proporre l’impostazione bayesiana. A partire dal loro modello sono state sviluppate svariate estensioni. E’ stato poi presentato il modello di Hender- son et al. (2000), approccio generale che ingloba una serie di joint models sviluppati in precedenza; esso segue l’impostazione frequentista. Nel quar- to capitolo infine sono riportati i risultati dell’applicazione dei joint models, secondo l’impostazione bayesiana di Guo e Carlin (2004), ai dati della coorte ULSAM, ed effettuati i confronti tra le stime derivanti dall’analisi separata classica frequentista, l’analisi bayesiana separata e il joint model.

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Nel documento Modelli per dati longitudinali Gaussiani con osservazioni censurate (pagine 59-86)