-
Individuare l’eventuale persistenza del deficit di GH negli adolescenti che hanno terminato la terapia sostitutiva;-
valutare l’assetto auxologico nei bambini con deficit dell’ormone della crescita prima dell’inizio della terapia sostitutiva, confrontandolo con quello nel corso della terapia, a fine terapia e al momento del retesting negli stessi soggetti;- valutare i fattori di rischio metabolico nei bambini con deficit dell’ormone della crescita prima dell’inizio della terapia sostitutiva, confrontandoli con quelli nel corso della terapia, a fine terapia e al momento del retesting negli stessi soggetti;
-
analizzare la distribuzione del grasso viscerale, mediante bio-impedenziometria(BIA), e il resting metabolic rate (RMR) tramite calorimetria, negli adolescenti che hanno terminato la terapia sostitutiva.
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PAZIENTI E METODI
7. Pazienti
È stato effettuato uno studio retrospettivo su 26 pazienti, 20 maschi e 6 femmine, con un’età media di 10,9 ± 2,6 anni e 11,4 ± 1,6 anni rispettivamente, al momento della diagnosi di GHD, afferenti alla sezione di Endocrinologia della Clinica Pediatrica di Pisa dal 2000 ad oggi. Tutti i pazienti erano stati sottoposti in fase diagnostica ad un’attenta valutazione clinico-auxologica e dello sviluppo puberale in accordo con le tavole di Tanner. Nello specifico è stata raccolta l’anamnesi fisiologica, patologica prossima e remota del bambino e quella inerente al periodo perinatale, corredata di immagini ecografiche prenatali, laddove necessario. Sono stati inoltre approfonditi l’andamento della crescita staturale e dello sviluppo puberale dei genitori, così come indagata l’eventuale presenza di patologie ereditarie aventi possibili interazioni con la crescita staturale. In tutti i pazienti sono state escluse patologie di altri organi o apparati interferenti con la crescita (disfunzioni surrenaliche, epatiche, renali, tiroidee, malassorbimenti, diabete). Nelle bambine è stato effettuato l’esame del cariotipo per escludere la sindrome di Turner. Tutti i pazienti sono stati sottoposti inoltre a radiografia della mano e del polso per la valutazione dell’età ossea. Dal punto di vista clinico risultavano soddisfatti tutti i criteri per la diagnosi di GHD isolato; dal punto di vista laboratoristico tutti i pazienti sono stati sottoposti a due test di stimolo farmacologico diversi, nella maggior parte dei casi con somministrazione di L-Dopa e Arginina e in alcune situazioni all’ ITT, in alternativa ad uno dei precedenti. Tutti hanno presentato un picco di secrezione di GH < 8 μg/L. Tutti i pazienti hanno mostrato valori di IGF-1 al di sotto del limite normale per sesso, età ossea e cronologica (<-2SD). L’iter diagnostico è stato completato dall’esecuzione di una RM encefalo e della regione ipotalamo-ipofisaria per valutare la presenza di malformazioni della regione ipotalamo-ipofisaria o del peduncolo o di processi espansivi. La terapia con rhGH è stata
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somministrata a ciascun paziente alla dose di 0.21-0.23 mg/kg/settimana in accordo con le raccomandazioni per l’uso dell’ rhGH in età pediatrica, tramite iniezione sottocutanea quotidiana. La dose di rhGH è stata rivalutata in genere ogni 4-6 mesi, in base alla risposta clinica al trattamento ed al valore dell’IGF-1 che è stato mantenuto in tutti i pazienti tra + 1 e +2 SD. Negli stessi periodi, in tutti i pazienti, sono stati valutati i parametri del metabolismo glicolipidico e la funzionalità tiroidea e, annualmente, l’andamento dell’età ossea. Tutti i pazienti hanno presentato uno sviluppo puberale spontaneo durante il trattamento. La durata media del trattamento è stata di 5.5 anni. In fase di transizione, al raggiungimento della statura definitiva (età media 16.2 ± 1,3 anni per le femmine e 16.9 ± 1,0 per i maschi) in tutti è stata rivalutata, dopo tre mesi di sospensione della terapia con rhGH, la secrezione dell’ormone mediante l’ITT. Solo in due casi, per la presenza di controindicazioni, è stato necessario ricorrere a test alternativi, come il test potenziato GHRH+ARG.Nello specifico, di tutti i pazienti sono stati valutati: • BMI
• Colesterolo totale, HDL, LDL, Trigliceridi e A.I. • Glicemia e Insulinemia a digiuno
• HOMA- IR (indice di resistenza insulinica) • HbA1c
• IGF-1
Tali paramenti sono stati valutati prima dell’inizio della terapia (T0), a un anno dall’inizio della terapia (T1), a due anni (T2), a tre anni (T3), a fine (T4) e dopo tre mesi dalla sospensione della terapia sostitutiva con rhGH (T5). Tutti i pazienti, dopo la sospensione della terapia o nel follow-up, sono stati inoltre sottoposti alla valutazione della
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composizione corporea con BIA e ad esame con calorimetria indiretta per la determinazione del RMR.8. Metodi
8.1 Valutazione clinica
La statura dei pazienti è stata misurata mediante stadiometro di Harpenden ed espressa sia come valore in cm che come SD, rispetto alla media per età, sesso e razza. La velocità di crescita, espressa in cm/anno è stata calcolata utilizzando la seguente formula:
altezza 2 (cm) - altezza 1 (cm) intervallo di tempo (mesi): 12
Il target genetico (MPH) è stato stabilito in base al sesso ed alla statura dei genitori con le seguenti formule:
MPH maschi: altezza padre (cm)+ altezza madre (cm) + 13 2
MPH femmine: altezza padre (cm)+ altezza madre (cm) - 13 2
Lo sviluppo puberale è stato valutato secondo il metodo di Tanner-Whitehouse [117]. L’età ossea è stata determinata secondo il metodo di Greulich e Pyle [118]. L’MPH per ciascun paziente è stata paragonata con la PAH, determinata sulla base dell’età ossea secondo il metodo di Bayley e Pinneau [118].
Il BMI di ciascun paziente è stato calcolato utilizzando la seguente formula: peso (kg) / altezza (m)². I valori sono stati espressi in z- score utilizzando la formula:
valore del paziente – valore normale per età e sesso SD del valore normale per età e sesso
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In fase di transizione, è stata considerata come finale la statura raggiunta al momento in cui la velocità di crescita era < 2 cm/anno e l’età ossea raggiunta risultava sovrapponibile a quella cronologica e/o pari ad almeno 16 anni nel maschio e 14 anni nella femmina.8.2 Dati di laboratorio
I prelievi ematici per la misurazione dei parametri biochimici e ormonali sono stati effettuati al mattino, a digiuno. I valori di colesterolo totale, HDL, trigliceridi, glicemia e HbA1c sono stati ottenuti mediate le comuni metodiche di laboratorio. I livelli di colesterolemia LDL sono stati calcolati secondo la formula di Friedewald: colesterolo totale – HDL + (trigliceridi/5). L’indice di aterogenesi è stato determinato calcolando il rapporto: colesterolo totale/HDL. L’insulinemia è stata valutata con metodo immunoenzimatico.
Il valore HOMA-IR è stato calcolato in base alla seguente formula:
Insulinemia a digiuno (μU/mL) x glicemia a digiuno (mg/dL) 405
Sono stati considerati nella norma valori di HOMA-IR< 2.42 nei soggetti prepuberi e < 3.73 in quelli in fase puberale [119, 120].
I livelli circolanti di IGF-1 sierico sono stati dosati utilizzando un kit in chemiluminescenza (IDS-iSYS) a due siti in fase solida, dopo dissociazione dell’IGF-1 dalle proteine di legame in fase acida. Il campione è stato quindi recuperato con il tampone per il dosaggio e incubato con un anticorpo monoclonale anti-IGF-1 biotinilato, diretto verso un epitopo dell’IGF-1e un anticorpo monoclonale anti-IGF-1 marcato con acridinio, in grado di riconoscere un diverso epitopo del peptide. Alla soluzione sono state aggiunte particelle paramagnetiche marcate con streptavidina, in grado di legarsi alla biotina. Con un magnete è stata ottenuta la separazione delle molecole di IGF-1 legate alla biotina.
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Dopo una fase finale di lavaggio, è stata valutata la chemiluminescenza emessa dal tracciante acridinio, proporzionale alla concentrazione di IGF-1 nel campione originale. La sensibilità del metodo è di 4,4 ng/mL con una riproducibilità intra- e inter-dosaggio di 1,9% e 3,9%, rispettivamente.Il dosaggio del GH è stato effettuato con metodica immunometrica mediante anticorpi policlonali di capra anti-hGH coniugati con fosfatasi alcalina e particelle paramagnetiche rivestite di anticorpo monoclonale di topo anti-hGH. Dopo l’aggiunta di un substrato chemiluminescente al campione è stata valutata la chemiluminescenza sviluppata, anche in questo caso, proporzionale alla concentrazione di GH nel campione. La sensibilità del metodo è di 0,002 g/L con una riproducibilità intra- di e inter-dosaggio di 2,5% e di 2,9 %. Il cut-off per la diagnosi di GHD del metodo è pari a 5.15 g/L [27].
Come prescritto dalla nota AIFA n. 39 sono stati effettuati due diversi test di stimolo farmacologico in fase diagnostica ed un solo test (ITT oppure GHRH+ARG), al momento del retesting:
• Test ITT: secrezione del GH provocata dall’ipoglicemia indotta dalla somministrazione d’insulina. Insulina ultrapida ricombinante è stata somministrata e.v. (endovena) alla dose di 0.1 U/kg, fino ad un massimo di 4 unità in fase diagnostica ed a dosaggio tarato in base al peso in fase di retesting. Tale test è ritenuto valido se la glicemia scende del 40-50% rispetto al valore iniziale o si ottiene un valore <40 mg/dL. Il picco del GH si verifica generalmente dopo 15-30 minuti dal nadir glicemico. Il dosaggio del GH e della glicemia sono stati effettuati ai tempi: -20, 0 (basale), + 20, + 40, + 60, + 80,+ 100 minuti;
• Test con Arginina: l’azione dell’Arginina si esplica a livello ipotalamico inibendo il rilascio di somatostatina. È stata somministrata Arginina Cloridrato 30% e.v. in
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30 minuti alla dose di 0.5 g/kg. Il prelievo dei campioni di sangue è stato effettuato ai tempi: -20, 0 (basale), + 20, + 40, + 60, + 80, + 100 minuti;• Test con L-Dopa: la L-Dopa, dopo aver attraversato la barriera emato-encefalica, viene trasformata in dopamina che, a sua volta, stimola il rilascio del GHRH con meccanismo α-adrenergico. La L-Dopa è stata somministrata per via orale utilizzando compresse costituite da una miscela di L-Dopa e Carbidopa (100 mg + 25 mg) alla dose di 290 mg/m², riferita alla L-Dopa. Il prelievo dei campioni di sangue è stato effettuato ai tempi: -20, 0 (basale), + 20, + 40, + 60, + 80,+ 100 e + 120 minuti;
• GHRH + ARG: il GHRH (fl 50 μg/mL) è stato somministrato in bolo e.v. alla dose di 1μg/kg, seguito dall’infusione di Arginina Cloridrato 30% e.v. in 30 minuti alla dose di 0.5 g/kg. Il prelievo dei campioni di sangue è stato effettuato ai tempi -30, 0 (basale), + 5, + 15, + 30, + 45, + 60, + 90 minuti.
In fase di retesting sono stati considerati indicatori di una sufficiente secrezione di GH valori >5 μg/L, mentre per il test potenziato GHRH + ARG sono stati considerati normali valori > 19 μg/L [98, 100].
8.3 Bio-impedenziometria
La BIA è stata eseguita con bilancia impedenziometrica Tanita (Body composition analizer
BC-418). La misurazione è stata effettuata a digiuno, al mattino due –tre ore dopo il
risveglio dal sonno notturno. La misurazione è stata effettuata senza indumenti ed a piedi nudi, posizionando i talloni correttamente allineati con gli elettrodi sulla piattaforma di misurazione. I valori percentuali di massa grassa ottenuti sono stati confrontati con quelli standard di soggetti della stessa età e dello stesso sesso.
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8.4 Calorimetria
Mediante calorimetria indiretta (Calorimetro COSMED fitmate CANOPY), è stato valutato il RMR al mattino, dopo almeno 4-6 ore di digiuno, in un ambiente tranquillo dedicato, con pressione atmosferica standard e temperatura costante, in condizioni di completo riposo mentale e fisico e in assenza dell’interferenza di altri fattori quali fumo, farmaci o altre sostanze attive. Lo stedy-state iniziale è stato ottenuto con il paziente rilassato, ma sveglio, nei primi 13-15 minuti di registrazione. Il RMR (Kcal/die) è stato determinato misurando l’ossigeno utilizzato, facendo respirare il paziente, posto su un lettino in posizione semiseduta, in un’apposita maschera o sotto un apposito casco (Canopy) trasparente. La scelta della metodologia di rilevazione dell’ossigeno utilizzato è stata lasciata al singolo soggetto, in modo da effettuare il test nella condizione più confortevole e rilassata. I valori ottenuti per ciascun paziente sono stati confrontati con i valori di riferimento per ogni singolo paziente, differenziati dallo strumento sulla base di peso, altezza, età e sesso. Sulla base di questi ultimi è stato quindi possibile classificare il metabolismo di ciascun paziente come lento, normale o veloce.
8.5 Consenso informato
Il consenso informato è stato ottenuto dai genitori di ciascun paziente per ciascun esame laboratoristico, genetico e strumentale.
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8.6 Analisi statistica
Tutti i dati riportati sono stati espressi come valore medio ± SD, se non altrimenti specificato.
Dopo avere verificato la distribuzione normale dei vari parametri, i confronti tra i gruppi sono stati effettuati con il test ANOVA. La presenza di una relazione tra i vari parametri studiati è stata analizzata con il test della correlazione multivariata. È stato considerato significativo un valore di p< 0,05.
L’analisi statistica è stata elaborata utilizzando il software JMP versione 12 (SAS Institute Inc, Cary, NC, USA).
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RISULTATI
Nel presente studio state valutate le variazioni dei parametri auxologici e di quelli metabolici in 26 pazienti sottoposti a terapia con ormone della crescita, della durata media di 5,5 ± 2,4 anni. Dei 26 pazienti analizzati, tutti hanno raggiunto la statura definitiva prevista (MPH) e hanno presentato una normale secrezione dell’ormone della crescita (GHS) al retesting, eseguito dopo 3 mesi dall’interruzione della terapia sostitutiva. La terapia è stata per tutti definitivamente sospesa.
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9. Analisi dell’assetto metabolico e auxologico
9.1 Dati metabolici
Nella tabella n. 2 sono riportati i valori medi dei parametri metabolici valutati nello studio: al T0 (pre-terapia), al T1 (+1 anno di terapia), T2 (+2 anni), T3 (+3 anni), T4 (fine-terapia), T5 (retesting).
Tabella n. 2. Comportamento di alcuni parametri metabolici.
T0 T1 T2 T3 T4 T5 Col.Totale (mg/dL) 161,8±24,4 157,4±24,5 149,2±27,8 151,3±25,3 148,7±27,9 143,5±25,4 + HDL (mg/dL) 56,4±10,2 59,3±12,7 55,0±10,2 55,3±11,1 54,8±10,4 54,2±10,9 LDL (mg/dL) 83,8±19,4 83,0±21,2 83,7±22,7 86,0±21,7 83,0±22,9 84,3±21,4 Trigliceridi (mg/dL) 60,6±21,6 64,4±21,6 73,3±32,4 75,4±31,5 73,6±33,1 64,6±35,4 A.I. 2,9±0,6 2,7±0,6 2,7±0,6 2,8±0,6 2,7±0,6 2,7±0,8 Glicemia (mg/dL) 83±8,7 82±6,1 81±5,6 84±3,52 81±5,3 83±6,1 HbA1C% 5,4±0,2** 5,4±0,3 5,5±0,3 5,5±0,2+ 5,5±0,3 5,3±0,3 Insulinemia (µU/mL) 9,0±4,7 11,2±4,7 12,1±5,6° 13,3±5,4^ 12,2±5,6 9,4±4,9 HOMA-IR 1,8± 0,9* 2,2±0,9 2,4±1,2^^ 2,7±1,2* 2,4±1,1^^ 1,9±1,1 *p<0.008 T0 vs. T3, T3 vs. T5; p< 0.004 T2 vs. T5; ^ p< 0.007 T3 vs. T5; ^^ p< 0.05 T0 vs. T2, T0 vs. T4; + p< 0.02 T0 vs. T5, T3 vs. T5; °p< 0.006 T2 vs. T5.
Paragonando le medie con il test ANOVA è stato possibile osservare una differenza significativa tra i tempi di alcuni parametri metabolici. L’HbA1c, pur in assenza di variazioni evidenti della glicemia nel corso della terapia e dopo la sospensione, è risultata significativamente ridotta da T2 a T5. L’insulinemia, è aumentata significativamente nel corso della terapia, a partire dal 2° anno per poi rientrare nei livelli pre-terapia al retesting. L’HOMA-IR ha avuto un comportamento analogo a quello dell’insulina (v. tab. 2). Ad eccezione del colesterolo totale, che è risultato ridotto al retesting rispetto a T0, i rimanenti parametri metabolici hanno mostrato delle oscillazioni non significative.
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9.2 Dati auxologici e di laboratorio
La tabella n. 3 riassume i risultati dei parametri auxologici e di laboratorio valutati durante il periodo di osservazione.
Tabella n.3. Valori medi parametri auxologici e di laboratorio
T0 T1 T2 T3 T4 T5 VC-SDS -2,9±1,4* 4,3±2,7** 4,1±2,4 4,4±2,6** 3,1±2,7 0,06±0,2° Statura-SDS -1,9±0,5*° -1,5±0,7^ -1,1±0,7*** -0,8±0,7 -0,7±0,8° -0,6±0,8 BMI z-score -0,2±1,2 -0,3±1,8 -0,2±1,1 -0,1±1,1 -0,09±1,1 0,07±1,0 IGF-1 z- score -0,9±0,8* 1,2±0,6** 1,3±0,6 1,5±0,3*** 1,6±0,4 0,3±0,6° *p<0.0001 T0 vs. T1, T0 vs. T2, T0 vs. T3, T0 vs. T4, T0 vs. T5, T3 vs. T5, T4 vs. T5; ** p<0.05 T1 vs. T4, T3 vs. T4; ^p< 0,002 T1 vs. T4; *** p<0.03 T1 vs. T3, T2 vs. T4; ° p< 0.0002 T1 vs. T4, T1 vs. T5; *° p<0.009 T0 vs. T1.
Paragonando le medie con il test ANOVA è stato possibile osservare una differenza significativa tra i tempi di alcuni parametri. Come si può osservare nella tabella n.3, anche per i parametri auxologici e di laboratorio analizzati sono evidenti delle modifiche significative nel corso ed alla sospensione della terapia, rispetto al T0. Per quanto concerne la VC in SDS, l’IGF-1 z-score e per la statura in SDS, è evidente, già nel 1° anno di terapia, un aumento statisticamente significativo rispetto al T0, che si mantiene anche al 2° e 3° anno di terapia, fino alla sospensione per la statura SDS e fino al retesting per gli altri due parametri. Mentre non vi è un aumento statisticamente significativo della VC, del BMI e dell’IGF-1 tra il secondo anno di terapia e il momento della sospensione, al contrario l’incremento staturale in SDS si mantiene statisticamente significativo. Non è invece statisticamente significativo l’incremento staturale tra T3 e T4. Per la VC- SDS e l’IGF-1 z-score si nota una riduzione statisticamente significativa tra la fine della terapia e il momento del retesting, entrambi comunque significativamente maggiori del T0, e dal secondo anno di terapia al retesting.
Infine, la VC, al momento della sospensione, presenta una riduzione statisticamente significativa rispetto al primo ed al terzo anno di terapia, mentre l’IGF-1 e la statura SDS
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continuano a presentare un aumento statisticamente significativo nei primi tre anni, ma non fino al momento della sospensione.9.3 Correlazione tra statura finale raggiunta, MPH, durata terapia, età cronologica all’inizio della terapia e VC nel primo anno di terapia.
Figura n. 8. Correlazione della statura finale con durata terapia, età cronologica pre-rhGH e MPH.
I grafici in figura n. 8 mostrano la presenza di una correlazione positiva, statisticamente significativa tra la statura (sia in cm sia SDS) raggiunta alla fine della terapia, che per tutti ha coinciso con la statura finale e l’età cronologica a inizio terapia, la durata della terapia, e
Statu ra fin ale (cm ) Statu ra fin ale (cm ) R²=0,89 p = 0,001 R²=0,89 p = 0,02 Anni di terapia Età cronologica inizio terapia
Statu ra fin ale (cm ) R²=0,89 p<0,0001 R²= 0,47 p=0,0009 Statu ra fin ale (SDS) MPH (cm) MPH (cm)
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l’MPH. Mentre non è stata osservata alcuna correlazione tra la statura finale e la VC nel primo anno di terapia.9.4 Andamento della statura prevista prima e al termine della terapia con rhGH. Paragone con l’MPH.
Come si può osservare nella figura n.9, è presente una differenza statisticamente significativa (p<0,05) tra la previsione della statura prima della terapia (Pre-rhGH) e al termine della sospensione della terapia (Post-rhGH). La statura raggiunta non risulta significativamente diversa dalla MPH (figura n. 9)
Figura n. 9. Andamento della PAH pre- e post-rhGH e paragone con l’MPH.
p<0,0002 vs. MPH e Stop-GH
cm
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9.5 Valori di massa grassa % e RMR al momento del retesting, suddivisi per sesso.
Figura n. 10. Confronto tra massa grassa % nel sesso femminile e maschile.
Come si evince dalla figura n.10, al momento del retesting nel sesso femminile sono presenti valori % di massa grassa, maggiori (tra 25% e 30%), rispetto al sesso maschile (tra 10% e 20%). Tali valori sono maggiori della variabilità normale per età nel sesso femminile (v.n. <20%). A tali valori corrisponde un BMI indicativo di sovrappeso sin dall’inizio della terapia, indice di una situazione preesistente di eccesso ponderale.
Figura n. 11. Confronto del RMR (kcal/die) tra sesso femminile e maschile.
Kca
l/
d
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Per quanto riguarda il comportamento del RMR età-correlato, si sono riscontrati, al momento del retesting, valori inferiori di RMR nel sesso femminile rispetto a quello maschile (fig. n. 11).57
DISCUSSIONE
10. Assetto metabolico e auxologico
10.1 Dati metabolici
Per quanto riguarda i parametri metabolici, solo alcuni di essi hanno presentato modifiche statisticamente significative dal T0 al T5, in accordo con quanto riscontrato in letteratura. Nello specifico, l’andamento del BMI z-score ha presentato un trend in aumento; ciò sembrerebbe non supportare l’ipotesi del possibile effetto benefico, nel GHD, della terapia sostitutiva, ampiamente dimostrato in letteratura [87, 88]. Come riportato nella tabella n. 3, solo nel 1° anno di terapia si è avuta una transitoria riduzione, senza raggiungere livelli di significatività. Occorre considerare che il BMI in età pediatrica segue un andamento sigmoideo nel corso degli anni, con incremento soprattutto nella fase di picco puberale, che ha coinciso, per la maggior parte dei nostri pazienti, con gli anni di terapia successivi al primo. Si potrebbe quindi supporre che l’incremento del BMI dopo il 1° anno di terapia sia da attribuire al fisiologico processo di sviluppo.
Figura n. 12. Grafico andamento del colesterolo totale.
Come riportato nella tabella 2 e in forma di grafico nella figura n.12 durante la terapia sostitutiva si è osservata una riduzione dei livelli ematici del colesterolo totale, che appare
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statisticamente significativa tra T0 e T5. Ciò è in accordo con i dati della letteratura [87], per quanto altri studi abbiano dimostrato un miglioramento significativo dei livelli di colesterolo totale più precocemente, ovvero a partire dai primi due anni di terapia [87, 88]. Non sono state invece osservate particolari modificazioni statisticamente significative dei livelli circolanti di HDL e di LDL (tab. n. 2), contrariamente a quanto riportato in letteratura [87].Anche i trigliceridi e l’indice di aterogenesi hanno mostrato lievi fluttuazioni, non significative (tab. n. 2).
Per quanto riguarda il metabolismo glucidico, mentre la glicemia non mostrato modificazioni significative, i livelli circolanti di HbA1c si sono modificati nel corso della terapia, con una lieve tendenza all’aumento e successiva riduzione al T5 (tabella n. 2). La tendenza all’aumento, pur rimanendo nei range della normalità, è in accordo con i dati della letteratura relativi agli effetti della terapia con rhGH [88].
Infine per quanto riguarda i livelli di Insulinemia e di HOMA-IR, si può osservare un aumento statisticamente significativo di entrambi rispetto al T0, a partire dal 2° anno di terapia (tabella n. 2). Ciò è in accordo con alcuni dati della letteratura che hanno dimostrato come si possa verificare un aumento sia dell’ insulinemia che dell’HOMA-IR, proprio a partire dal secondo anno di trattamento, restando comunque nel range di normalità [88]. Nella nostra casistica, tale incremento si è manifestato in concomitanza con lo sviluppo puberale, per cui l’aumento di tali parametri potrebbe essere legato alla all’effetto aggiuntivo della somministrazione di rhGH nell’aumentare il livello di resistenza all’insulina, già fisiologicamente più alto durante le fasi dello sviluppo puberale [91, 93].
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10.2 Valutazione della composizione corporea e del RMR in fase di retesting
Dai dati della letteratura emerge che il trattamento con ormone della crescita in età evolutiva normalizza la composizione corporea, riducendo il grasso viscerale [61, 113, 121]. Nel nostro studio abbiamo potuto analizzare la composizione corporea solo al momento del retesting. Come già osservato, nel sesso maschile era presente una normale distribuzione del grasso viscerale (10-20% massa grassa), mentre in quello femminile si è osservata una percentuale di massa grassa, compresa tra il 25 ed il 30%, al di sopra dei range di normalità per l’età e il sesso (v.n. <20%) (fig. n. 10). Ciò è in accordo con alcuni studi, che hanno, comunque, concluso che tali differenze sono legate ad una fisiologica e costituzionale diversa composizione corporea tra i due sessi [113]. Per la nostra casistica non disponiamo di un’analoga valutazione della composizione corporea all’inizio della terapia, che ci avrebbe permesso di fare un confronto per valutarne l’andamento. Tuttavia,