STEREOISOMERISMO SEQUENZIALE
V.2 Sintesi e studio di threading dell‘asse 12a.
Nello Schema 13, è riportata la strategia sintetica adoperata per la sintesi del derivato 12a, in particolare in prima istanza è stato effettuato il coupling dell‘1,10-diamminodecano con la benzaldeide. Il derivato imminico (12.3) ottenuto è stato successivamente ridotto con boroidruro di sodio in metanolo a temperatura ambiente per dare la diammina 12.4. Una soluzione eterea di 12.4 è stata acidificata mediante acido cloridrico per dare il cloruro 12.5, da cui è stato ottenuto è stato ottenuto il derivato 12a per trattamento con il sale
sodico del TFPB. Tutti gli intermedi sono stati isolati e caratterizzati mediante 1H NMR,
13C NMR ed ESI-MS (vedi Parte Sperimentale).
Schema 13.Sintesi del derivato 12a. Reagenti e condizioni: a) CHCl3, temperatura ambiente; b) NaBH4,
CH3OH anidro, temperatura ambiente, 1 h; c) HCl, Et2O, temperatura ambiente, 30 min; d) TFPBNa,
CH3OH anidro, temperatura, 12h.
Sulla base delle considerazioni fatte precedentemente, è stato intrapreso uno studio iniziale del threading tra il derivato dicationico 12a e l‘esametossi-p-H-calix[6]arene 1c (nella Figura a sinistra è riportata la struttura chimica e la sua schematizzazione cartoon a cono arancione).
Lo studio del threading è stato condotto
mediante spettroscopia NMR su una miscela costituita dall‘asse 12a (3 mM) e dal derivato calixarenico 1c (6 mM) adoperando un rapporto molare di 1:2 (Figura 74).
Stereoisomerismo sequenziale in sistemi [3]pseudorotassanici
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Figura 74
In particolare, l‘avvenuta formazione della specie [3]pseudorotassanica è inizialmente confermata dallo spettro di massa ESI(+), riportato in Figura 75, dove è ben evidente un
picco a 898.46 m/z corrispondente ad (M+2H+)/2. In Figura 76è riportato lo studio 1H
NMR effettuato in CDCl3 (400 MHz) a 298 K, dove lo spettro in basso si riferisce alla
sola specie calixarenica, mentre quello in alto è relativo alla miscela delle due specie (12a e 1c).
In particolare, in quest‘ultimo, è possibile osservare la presenza di un sistema AX relativo ai
protoni degli ArCH2Ar calixarenici. La presenza di tale sistema è indicativa del fatto che il
macrociclo calixarenico viene bloccato nella conformazione a cono nell‘atto del threading.
La presenza di un unico pattern del sistema AX suggerisce la formazione di un solo
stereoisomero rispetto ai 3 possibili indicati in Figura 77, questo è ulteriormente confermato dalla presenza di un solo segnale relativo ai metossili del calixarene complessato.
Stereoisomerismo sequenziale in sistemi [3]pseudorotassanici
95 (T, T) 12a⊂1c2 (C, T) 12a⊂1c2 (C, C) 12a⊂1c2
Figura 77. Possibili diastereoisomeri pseudo[3]rotassanici ottenibili per combinazione del derivato 12a con il macrociclo 1c.
Ad una prima analisi, l‘assenza di segnali relativi alle unità benziliche schermate nella zona tra 4 e 6 ppm, ci consente di escludere la formazione di due possibili stereoisomeri:
l‘addotto coda-coda (C, C)-12a⊂1c2 e l‘addotto coda-testa (C, T)-12a⊂1c2 (Figura 77).
Mentre, la presenza nello spettro di un pattern (in rosso) a valori di chemical shift negativi, imputabile alla presenza di protoni alifatici schermati dalla cavità calixarenica, ci conferma l‘avvenuta formazione della specie [3]pseudorotassanica a stereochimica testa-testa (T, T)-
12a⊂1c2.
Figura 76.Spettro 1H NMR (CDCl3 , 400 MHz, 298 K) di una soluzione di 12a e di 1c, rispettivamente
in rapporto 1:2. NH2+ ArCH2 ArCH2 OMe
Stereoisomerismo sequenziale in sistemi [3]pseudorotassanici
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La stereochimica attribuita è stata ulteriormente confermata da studi di spettroscopia bidimensionale NMR. In particolare, uno studio 2D COSY (Figura 78), ha consentito una completa attribuzione di tutti i segnali presenti a campi alto dello spettro protonico relativi
alla specie pseudo[3]rotassanica (T, T)-12a⊂1c2. In dettaglio, il gruppo NH2+ risuonante a
5.34 ppm presenta un accoppiamento con i protoni del metilene in α a 0.22 ppm, i quali, a loro volta, mostrano un accoppiamento con i protoni metilenici β a -0.96 ppm, accoppiati anch‘essi ai protoni γ a -0.06 ppm. Questi ultimi sono accoppiati con i metileni δ a 0.22 ppm che a loro volta presentano un accoppiamento con i protoni ε a 0.51 ppm
Un ulteriore conferma arriva dallo spettro 2D ROESY (Figura 79)nel quale diagnostici
sono le correlazioni presenti tra i protoni schermati ed i segnali relativi ai protoni
aromatici dei due scaffolds calixarenici equivalenti, così come le interazioni tra i protoni dei
metossili presenti al lower rim calixarenico ed i protoni aromatici dell‘unità benziliche del
sistema lineare.
Figura 78. Espansione dello spetrro 2D COSY-45 della miscela 1:2 di 12a (2.5·10-3 M) e 1c
(5.0·10-3 M) in CDCl3. ppm -1.5 -1.0 -0.5 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0.0 ppm -1.5 -1.0 -0.5 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0.0
Stereoisomerismo sequenziale in sistemi [3]pseudorotassanici
97 La preferenza sulla stereochimica di formazione è stata, ulteriormente confermata anche da
calcoli di meccanica molecolare (campo di forza OPLS, solvente CHCl3, modello GB/SA),
che indicano lo stereoisomero testa-testa come quello ad energia minore rispetto agli addotti testa-coda e coda-coda rispettivamente di 3,6 e 4,3 kcal/mol (Figura 80).
Figura 79. Spettro 2D ROESY (400 MHz, CDCl3, 298 K) della miscela
Stereoisomerismo sequenziale in sistemi [3]pseudorotassanici
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(T, T) 12a⊂1c2 (C, T) 12a⊂1c2 (C, C) 12a⊂1c2
I risultati ottenuti con questa prima prova di threading sono emblematici della potenzialità che l‘approccio dell‘anione debolmente coordinante ha nella formazione di specie pseudoratassaniche calixareniche. Infatti, nello specifico è possibile ottenere sistemi [3]pseudorotassanici in cui l‘unità di controllo alchilbenzilammonica è in grado di dirigere la stereochimica verso la selettiva formazione di un diastereoisomero sui tre possibili (Figura 81).
T T ≡
Addotto Testa-testa
Figura 81. Stereoisomero [3]pseudorotassanico ottenuto per threading dell‘asse 12a attraverso la cavità di 1c.
Generalmente, la costante di associazione (Ka) per sistemi [3]pseudorotassanici (H2G) è
determinata mediante integrazione assoluta dei segnali 1H NMR della specie libera e di
quella complessata (H ed H2G) quando sono note le concentrazioni delle specie che
compongono la miscela iniziale (H e G), adoperando la seguente equazione:
[ ]
[ ] [ ]
dove
[ ] [ ] [ ]
Figura 80. Srutture di minima energie (campo di forze OPLS, CHCl3, modello GB/SA) dei tre
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La formazione della specie [3]pseudorotasssanica (T,T)-12a⊂1c2 avviene con elevata
efficienza; per cui in miscela si osserva la presenza di una minima quantità di macrociclo calixarenico non complessato, mentre la specie ammonica lineare libera è al di sotto del limite di rilevabilità.
In queste condizioni la costante di associazione non può essere definita con semplici metodi integrazione; è necessario, infatti, far ricorso ad esperimenti di diluizione in cui
spettri 1H NMR della miscela 1:2 sono registrati a varie concentrazioni. Per ogni spettro, la
concentrazione totale di specie complessata è stata diagrammata in funzione della concentrazione di macrociclo libero. I punti ottenuti sono stati elaborati mediante una
procedura iterativa che ha previsto l‘utilizzo dell‘equazione 1 di seguito riportata.
[ ] [ ] [ ] ( [ ] )
[ ] ( )
Il fitting dei risultati ottenuti ha portato ad un valore di 16.923 ± 2599 e 342 ± 30 M-1
rispettivamente per la prima (K1) e la seconda (K2) costante di associazione, in buon
accordo con i valori di costante di complessazione riscontrati per i sistemi
monoammonici.51
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