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Studio sull’ analisi di esposizione-risposta a Liraglutide 3.0 mg per la perdita di peso

Liraglutide, nuova strategia per il trattamento dell’obesità 4.1 Saxenda ®

4.4 Studi di efficacia 1 Studio SCALE

4.4.2 Studio sull’ analisi di esposizione-risposta a Liraglutide 3.0 mg per la perdita di peso

In un recente studio inglese, sono state effettuate analisi riguardanti il rapporto esposizione-risposta che supportano l’uso di liraglutide 3.0 mg per il controllo del peso nei sottogruppi investigati; lo studio ha evidenziato che la perdita di peso aumenta con l’esposizione maggiore al farmaco, senza perdere la sicurezza/tollerabilità (Wilding et al., 2016).

Le analisi della relazione esposizione-risposta sono particolarmente utili quando studiando le sottopopolazioni con alta o bassa esposizione, permettono la valutazione delle risposte agli estremi dell’esposizione.

I dati analizzati provengono da diversi trials clinici, ovvero:

-trial 1: SCALE Obesity and Prediabetics. Questo trial di fase 3a, durato 56- settimane, randomizzato con placebo in parallelo, ha studiato l’efficacia e la scurezza di liraglutide 3.0 mg vs placebo (associati con dieta ed esercizio fisico) per il controllo del peso negli adulti obesi (IMC≥30 Kg/m2) o sovrappeso con specifiche comorbidità dipendenti dal peso (IMC≥27-29.9 Kg/m2 con ipertensione

trattata o non e/o dislipidemia) (Pi-Sunyer et al, 2015).

-trial 2: SCALE Diabetes. Questo trial di fase 3a di 56 settimane con randomizzazione, gruppo parallelo di controllo con placebo, ha studiato l’efficacia e la sicurezza di liraglutide 3.0 mg e 1.8 mg in adulti obesi o sovrappeso (IMC≥27 Kg/m2) con diabete di tipo 2 (emoglobina glicata 7.0-10.0% [53-85.8 mmol/mol]), trattati con dieta ed esercizio da soli o in combinazione con fino a 3 agenti ipoglicemizzanti orali (metformina, sulfanilurea, tiazolidindione) (Davies et al,

55 -trial 3: questo trial di fase 2, di 20 settimane, randomizzato, in doppio-cieco, con il controllo del placebo, a gruppi paralleli per trovare la dose, ha studiato l’efficacia e la sicurezza di liraglutide (1.2-3.0 mg) per il controllo del peso in adulti obesi (IMC≥30.0 e ≤40.0) (Astrup et al, 2009). I partecipanti erano randomizzati nei gruppi con liraglutide 1.2 mg, 1.8 mg, 2.4 mg, 3.0 mg, placebo o con orlistat (3x120 mg al giorno).

In questo studio è stato evidenziato che c’è una chiara correlazione di esposizione- risposta tra liraglutide e riduzione del peso, con percentuale di decremento rispetto al peso iniziale, direttamente proporzionale agli incrementi di esposizione al farmaco. L’andamento della curva, che descrive la relazione fra esposizione e perdita di peso, è simile nei i tre trials; tuttavia, per gli individui con diabete di tipo 2 (nel Trial2) la riduzione di peso corporeo in valore assoluto, a qualsiasi esposizione, è stata minore che per individui normoglicemici e per individui con prediabete (nel Trial 1), anche con esposizione zero (placebo) (Figura 13). È noto che le persone con diabete hanno più difficoltà a perdere peso corporeo rispetto ai non-diabetici (Baron e Kenny, 1986; Pi-Sunyer, 2005)

56 A qualsiasi esposizione del farmaco, le donne hanno raggiunto maggior perdita di peso rispetto agli uomini (Figura 14); dall’ analisi del rapporto esposizione-perdita di peso si evince che, di tutte le dosi testate, liraglutide 3.0 mg fornisce l’esposizione ottimale per una perdita di peso clinicamente rilevante in tutta la popolazione: uomini e donne, e le persone con diabete di tipo 2.

Figura14: Esposizione a Liraglutide e perdita di peso negli uomini e nelle donne nei Trials 1,2 e 3 combinati. L’esposizione a Liraglutide è espressa come area sotto la curva (AUC) allo steady-state rispetto al cambiamento di peso di partenza.

La relazione tra l’esposizione a liraglutide e HbA1c è stata analizzata soltanto negli

individui con diabete di tipo 2 (Trial 2) ed è stata riscontrata una chiara relazione esposizione-riduzione di HbA1c, che è maggiore alla concentrazione plasmatica di

liraglutide di circa 21 nM. Questo in accordo con un precedente studio, che stimava che la concentrazione di circa 15 nM fosse necessaria per una piena risposta glicemica negli individui con caratteristiche di partenza simili a quelli presenti nel Trial 2(Ingwersen et al., 2012). Nelle suddette analisi, la riduzione di HbA1c media ottenuta con l’esposizione associata alla dose di 3.0 mg, è stata

soltanto di poco superiore rispetto alla dose di 1.8 mg.

Inoltre è stato osservato che gli individui con alta emoglobina glicata di partenza, non raggiungevano il plateau di riduzione della HbA1c in seguito a

57 somministrazione di liraglutide 3.0 mg. Ciò suggerisce che questi individui potrebbero avere maggiori benefici sul controllo glicemico dalla dose di 3.0 mg, rispetto a quella di 1.8 mg.

L’appropriatezza di una particolare dose di qualsiasi farmaco è basata, non solo sull’efficacia, ma anche sulla sicurezza e sulla tollerabilità. Nelle presenti analisi, non è stata identificata alcuna relazione esposizione-risposta per quel che riguarda gli obiettivi di sicurezza, ad eccezione dei ben noti eventi avversi gastrointestinali (nausea e vomito) tipici degli agonisti del recettore GLP-1. Gli studi precedenti sugli agonisti recettoriali del GLP-1, hanno dimostrato che gli eventi avversi gastrointestinali, quando presenti sono transitori (Buse et al., 2009; Lean et al.,

2014). I trials 2 e 3 che includevano più livelli di dosi, suggeriscono che la

relazione con l’esposizione è maggiore alle dosi minori e si regolarizza alle dosi maggiori.

Gli individui trattati con liraglutide che hanno sviluppato eventi avversi non frequenti ma clinicamente significativi) come pancreatiti acute, calcoli biliari, colecistiti e tumori della mammella) non sono risultati legati alla più alta esposizione, rispetto alla popolazione totale studiata.

Le terapie basate su liraglutide e gli altri agonisti recettoriali dl GLP-1, aumentano il battito a riposo di circa 2-3 battiti al minuto; comunque il significato clinico di questo aumento rimane sconosciuto (Pi-Sunyer et al., 2015). Un piccolo incremento dei battiti al riposo, rispetto al placebo, si è verificato con la dose di 3.0 mg. È stato rassicurante, comunque, che nessuna relazione tra esposizione- battito cardiaco è emersa con il range di dose studiato (1.2-3.0 mg), e la grandezza dell’aumento dei battiti è stata simile a quanto riportato in precedenza per il range di dose di 1.2-1.8 mg. Sebbene, nessuna relazione tra esposizione a liraglutide e frequenza sia stata evidente nel range di dose studiato, non è stata stabilita la dose più bassa associata all’aumento dei battiti.

La limitazione di questo studio è costituita dal fatto che le analisi sono basate su individui con dati di esposizione e risposta disponibili alla settimana 12 ed oltre, con valori mancati di risposta perse. Non è possibile stimare come le curve di

58 esposizione-risposta possano cambiare se venissero inclusi anche i dati di tutti gli individui (per esempio, includendo chi ha abbandonato entro le 12 settimane) vengono inclusi. Un altro limite di questo studio è costituito dal fatto che, nel Trial 1 (che rappresenta lo studio più vasto) Liraglutide è stata studiata soltanto alla singola dose di 3.0 mg (unica dose proposta per il controllo del peso). Ciò nonostante, questo studio fornisce dati rassicuranti in merito alla tollerabilità della somministrazione di liraglutide 3.0 mg.

In fine, questo studio definisce positivo l’uso di liraglutide 3.0 mg per il controllo del peso in tutti i sottogruppi studiati, perché la perdita di peso aumenta con l’aumentare dell’esposizione alle dosi maggiori di farmaco, senza perdere in sicurezza e tollerabilità (oltre agli effetti collaterali gastrointestinali di nausea e vomito). Inoltre, queste analisi suggeriscono che la perdita di peso addizionale, associata all’esposizione alla dose di 3.0 mg (rispetto a quella di 1.8 mg), può portare anche a benefici in termini di miglioramento del quadro glicemico, quando liraglutide viene usata per il controllo del peso in individui obesi, con alti livelli di base di HbA1c e comorbidità di diabete di tipo 2 (Wilding et al., 2016).

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Conclusioni

In conclusione possiamo affermare che Liraglutide 3.0 mg costituisce una valida alternativa nel trattamento di obesità e sovrappeso, poiché determina una riduzione del peso corporeo almeno del 5% nei primi tre mesi di trattamento e un chiaro miglioramento dei fattori di rischio associati come diminuzione di pressione arteriosa, circonferenza della vita, colesterolemia, apnea nel sonno e miglioramento dei markers cardiovascolari.

Inoltre, grazie al suo profilo farmacocinetico, liraglutide richiede un’unica somministrazione giornaliera, indipendente dall’orario dei pasti, determinando così un chiaro miglioramento della gestione della posologia da parte del paziente con un immediato impatto positivo sulla compliance e sull’aderenza alla terapia rispetto al suo analogo exenatide che richiede due somministrazioni giornaliere prima dei pasti.

Per quel che riguarda gli obiettivi secondari, nello studio SCALE (Davies et al.,

2015) su obesità e prediabete, al termine delle 56 settimane il trattamento con

liraglutide ha determinato una maggiore riduzione della pressione arteriosa sistolica (-4,2 vs -1,5 mmHg) e della circonferenza vita (-8,2 vs -3,9%) rispetto al placebo. Si è verificato altresì un miglioramento più notevole nei parametri del colesterolo con liraglutide rispetto al placebo (ad es. colesterolo totale ridotto del 3,1 vs 1,0%, p<0,001).

Nello studio SCALE il gruppo trattato con liraglutide 3,0 mg ha notevoli miglioramenti anche nei parametri relativi a colesterolo e trigliceridi. I biomarcatori cardiovascolari proteina-C-reattiva ad alta sensibilità e PAI-1 (Inibitore-1 dell’Attivatore del Plasmionogeno) hanno mostrato notevoli miglioramenti con liraglutide rispetto al placebo, sebbene i livelli di fibrinogeno fossero leggermente peggiorati con liraglutide (Blackman et al., 2015).

Uno studio italiano, condotto presso l’Università degli Studi di Palermo, ha confermato che, gli analoghi del GLP-1, possono avere effetti benefici sul quadro metabolico dei pazienti diabetici, portando ad una riduzione del rischio

60 cardiovascolare, indipendentemente dall’effetto ipoglicemizzante. Basandosi su studi di metanalisi è stato determinato che Liraglutide produce effetti ipoglicemizzanti e miglioramento del quadro cardiometabolico (Giglio et al.,

2016).

Infine da un recente studio è emerso che gli analoghi del GLP-1, in particolare Liraglutide, e gli inibitori della DPP-4, in questo caso Linagliptin, permettono in modelli murini, una protezione nei confronti dei danni sul miocardio e della deposizione di collagene, successivi ad ischemia del miocardio. Linagliptin e Liraglutide si sono dimostrati in grado di sopprimere l’aumento delle specie reattive dell’ossigeno (ROS) e alcuni markers pro-infiammatori (Wang et al.,

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