2.2.7-Test di invasione
CON 0,9 TEST 10 7 (1,5) * DHT 10 7 (3,7) DHEA 10 7 (1,7) *
CON 0,9 TEST 10-7 (1,4)* DHT 10-7 (1,4)* DHEA 10-7 (1,9)*
2.5-Discussione
Il nostro studio ha messo in evidenza come gli androgeni abbiano un ruolo importante nel regolare la motilità e l’invasione delle cellule tumorali della mammella in vitro, attraverso il rimodellamento della struttura delle fibre di actina. Il tramite è costituito dalla moesina, una proteina che lega l’actina e che ne guida il riarrangiamento.
I recettori AR sono espressi nel 70-90% dei tumori mammari primitivi con una densità comparabile a quella dei recettori ER o PR o addirittura maggiore [47].
L’espressione di AR rappresenta un fattore prognostico positivo in alcuni tipi di tumore della mammella come il basal-like o il triplo negativo [47], suggerendo che AR possa essere biologicamente importante nella patologia tumorale della mammella. Sulla base di questa ipotesi, sono al vaglio strategie terapeutiche mirate al recettore AR [63].
Molti lavori scientifici indicano che gli androgeni hanno effetto anti-proliferativo, ma nello stesso tempo l’evidenza clinica ci dice che l’iperespressione di AR è associata a resistenza alle terapie ormonali adiuvanti (resistenza al tamoxifene e agli inibitori dell’aromatasi), col risultato di favorire la progressione tumorale (49, 50).
La modulazione delle proteine che guidano il rimodellamento actinico e inducono la formazione di strutture di membrana specializzate coinvolte nella polarizzazione e nella motilità cellulare costituisce un meccanismo ormai noto attraverso il quale viene stimolata la progressione tumorale. Le proteine della famiglia ERM (Ezrina-Radixina-Moesina) sono generalmente iperespresse nelle cellule tumorali metastatiche del carcinoma mammario [64] e sono target noti degli steroidi sessuali.
Queste osservazioni sono in linea con i lavori che mostrano come i rcettori AR nelle cellule tumorali della mammella regolino il citoscheletro actinico [65], l’espressione di E- caderina, la transizione epiteliale-mesenchimale (EMT) e le metastasi [66].
La conoscenza dei fini meccanismi biologici attraverso cui i diversi tipi di androgeni stimolano la progressione tumorale potrebbe porre le basi per la ricerca di strumenti terapeutici che agiscano a livello dei singoli intermediari della cascata del segnale (proteine della famiglia ERM o proteina G monomerica o RhoA o ROCK), allo scopo di eliminre gli effetti pro-metastatici degli androgeni.
Dal punto di vista clinico, è focale stabilire se i trattamenti con androgeni sono sicuri per la mammella. Questo è un tema caldo e di grande interesse, dal momento che negli ultimi anni gli androgeni hanno cominciato ad essere usati per contrastare la riduzione della libido e per migliorare la qualità della vita nelle donne in menopausa [67].
La relazione tra androgeni e tumore della mammella è estremamente controversa. Alcuni studi suggeriscono che gli androgeni endogeni o esogeni aumentano il rischio di sviluppare tumore della mammella, ma osservazioni cliniche ed esperimenti di laboratorio danno indicazioni di segno opposto: evidenziano che le donne che assumono androgeni hanno un rischio di sviluppare tumore della mammella inferiore a quello della popolazione generale [44, 68, 69] e che l’associazione degli androgeni al tamoxifene nel trattamento dei tumore mammario avanzato aumenta l’efficacia della terapia [70].
Il tema del ruolo degli androgeni nella patologia tumorale della mammella è particolarmente complesso per via dell’eterogeneità degli androgeni e della tendenza di alcuni ad essere metabolizzati ad estrogeni.
Il nostro studio evidenzia che il meccanismo attraverso cui gli androgeni agiscono nel senso di stimolare la progressione tumorale è diverso da composto a composto per via dei differenti destini metabolici dei composti studiati e può esplicarsi attraverso vie di segnale che coinvolgono i recettori degli androgeni (AR) o i recettori degli estrogeni (ERalfa) o entrambi.
Pertanto in alcuni casi gli androgeni determinano il loro effetto utilizzando delle vie di segnalazione che non sono quelle dedicate agli androgeni. Questa osservazione è di particolare rilievo, soprattutto se si considera che nelle cellule tumorali della mammella la
conversione degli androgeni in estrogeni è maggiore che nelle cellule mammarie normali [71].
2.6-Conclusioni
Il nostro studio ha confermato l’importanza degli ormoni sessuali nella patologia tumorale mammaria. Si sapeva già che un ruolo di primo piano in tale ambito è quello che hanno estrogeni e progestinici, ma il ruolo degli androgeni era ed è ancora ampiamente dibattuto. La relazione tra androgeni e tumore della mammella ha tante sfaccettature: se da una parte si è dimostrata la loro azione anti-proliferativa, dall’altra il nostro studio permette di rilevare che in vitro stimola la motilità delle cellule T-47D della mammella, aspetto fondamentale per la diffusione tumorale locale e a distanza.
Questo studio conferma ancora una volta la centralità dei recettori degli ormoni sessuali nella biologia della mammella e nella progressione della patologia neoplastica della mammella, e se questo per i recettori degli estrogeni ERalfa e per i recettori del progesterone PR è qualcosa che si dà ormai per scontato, per i recettori degli androgeni AR rappresenta un elemento di relativa novità.
Lo studio evidenzia che anche l’attivazione dei recettori AR, come quella dei recettori ER e quella dei recettori PR, stimola la motilità cellulare attraverso il rimodellamento del citoscheletro di actina: la cascata del segnale che porta al rimodellamento actinico è la stessa, indipendentemente dal fatto che sia a partenza dai recettori ERalfa, PR o AR.
I risvolti clinici possono essere numerosi. La terapia ormonale del cancro mammario infiltrante ormono-sensibile dopo la menopausa è basata sull’uso di inibitori dell’aromatasi, che impediscono la conversione di testosterone a estradiolo, determinando, però, un accumulo di testosterone nelle pazienti. I risultati del nostro studio suggeriscono
di prendere in considerazione delle strategie terapeutiche che associno agli inibitori dell’aromatasi degli antagonisti dei recettori AR.
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