Attualmente mancano delle evidenze atte ad indicare il miglior trattamento da adottare nei pazienti con MAS in corso di sAIG (73). A tal proposito, nel più grande database esistente, è riportato che circa il 98% dei pazienti viene trattato con corticosteroidi e il 61% con ciclosporina A (91). L’insorgenza di MAS può essere improvvisa e il suo decorso gravissimo, il medico quindi deve mirare a creare una profonda e repentina immunosoppressione. La monoterapia intravenosa corticosteroidea ad alte dosi è frequentemente utilizzata in prima linea, permettendo una remissione completa di malattia in circa il 68% dei pazienti (112,113).
La ciclosporina A (CsA), un agente bloccante le cellule T ha una certa efficacia nei disordini istiocitici ed è in grado di indurre la remissione nella gran parte dei pazienti con MAS. CsA può essere somministrata in monoterapia o nell’ambito di un regime combinato (111,113,114). L’associazione in prima battuta di steroide ad alte dosi e CsA può essere una valida scelta terapeutica per il paziente con MAS. La CsA non sembra avere alcun effetto sulla malattia di base (sAIG) e non è noto per quanto tempo debba essere somministrata dopo il raggiungimento di un miglioramento clinico. Riaccensioni di MAS vengono infatti riportata dopo la brusca interruzione della terapia con CsA. La CsA dimostra una certa efficacia in quei casi resistenti alla terapia con steroidi (114).
Etoposide è un farmaco chemioterapico utilizzato in prima linea per il trattamento delle HLH primarie. Il suddetto farmaco può avere dei pericolosi effetti collaterali e pertanto viene utilizzato nei casi resistenti alla terapia con steroide e CsA (115).
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Per quanto concerne il trattamento intravenoso con immunoglobuline (IVIG), la letteratura riporta che esso veniva praticato complessivamente in 14 pazienti, in 6 dei quali come monoterapia iniziale, senza alcun successo. Solo in un paziente, IVIG unitamente alla terapia steroidea aveva portato alla remissione (112). In merito alla terapia con biologici, gli studi sui farmaci anti-TNFα evidenziavano risultati insoddisfacenti (116). Miettunen identificava un ruolo di Anakinra per il trattamento dei pazienti con MAS in corso di sAIG (117). Nel lavoro citato, Anakinra era stato somministrato dopo aver ottenuto una risposta insufficiente a steroidi, IVIG e CsA. La remissione clinica e laboratoristica veniva ottenuta in tutti i pazienti, in assenza di effetti avversi. Parimenti, al follow-up si notava il vantaggioso raggiungimento di un controllo dei sintomi/segni infiammatori attribuibili alla malattia di base (sAIG) in associazione all’assenza degli effetti collaterali in genere associati all’utilizzo di terapie immunosoppressive.
Una rivisitazione critica della letteratura disponibile su MAS e sAIG evidenzia che tanto la diagnosi quanto la terapia della sindrome da attivazione macrofagica si basa essenzialmente sull’esperienza del clinico che si trova ad affrontarle che sulla medicina basata sull’evidenza (evidence-based medicine, EBM).
58 9 SCOPO DELLA TESI
Scopo di questo lavoro è quello di individuare i punti chiave per l’inquadramento diagnostico e il management terapeutico dei pazienti con sAIG.
In comparazione agli altri subsets di artrite idiopatica giovanile, la forma sistemica presenta alcune caratteristiche distintive. Nella sAIG infatti l’artrite può essere una manifestazione non prominente e/o avere un esordio ritardato rispetto alla restante sintomatologia. I criteri ILAR richiedono la presenza di artrite per poter porre diagnosi di sAIG. Poiché la morbilità e la mortalità legate ad artrite sistemica possono insorgere precocemente, una stretta aderenza ai suddetti criteri può generare un inaccettabile ritardo diagnostico. Una forma cronica di sinovite di difficile trattamento farmacologico può interessare fino al 50% dei pazienti affetti da sAIG. Inoltre, anche nelle forme monofasiche, il controllo dei segni infiammatori sistemici spesso richiede terapie prolungate a base di corticosteroidi ad alte dosi. L’infiammazione e la terapia steroidea hanno degli effetti avversi rilevanti, prevalentamente a livello scheletrico, esitando in osteoporosi, fratture patologiche, mancato accrescimento staturale. Il management di questi pazienti dovrebbe quindi mirare a minimizzare l’esposizione ai glucocorticoidi e a prevenire l’insorgenza dell’artrite cronica e delle altre complicanze. I progressi nella comprensione della patogenesi della sAIG hanno messo in luce il ruolo cruciale dell’iperincrezione di IL-1 nell’innesco del processo infiammatorio sistemico. Antagonizzando gli effetti di questa citochina, attraverso l’utilizzo di farmaci biologici, si può ottenere un efficace controllo di malattia (primariamente dei sintomi sistemici della sAIG, febbre e rash). Le esperienze riportate in letteratura sull’utilizzo di Anakinra per la sAIG si riferiscono per lo più a pazienti affetti da forme non responsive o refrattarie a trattamenti convenzionali, tipicamente con una
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storia di anni di malattia. Studi più recenti hanno evidenziato come l’utilizzo di Anakinra, in fase precoce di malattia e quindi “pre-artritica”, possa migliorare sensibilmente la prognosi dei pazienti con sAIG con una efficacia riportata nel 30-60% dei casi. Sulla scia di alcuni recenti lavori, dopo aver tracciato il profilo clinico di una coorte di pazienti con sAIG valutati nella fase d’esordio di malattia, abbiamo esaminato l’utilità diagnostica dei criteri di Yamaguchi, classicamente utilizzati per porre diagnosi di malattia di Still ad esordio in età adulta. Un secondo obiettivo è stato quello di delineare un profilo laboratoristico di esordio di malattia. Una terza finalità del nostro studio mirava a valutare retrospettivamente l’andamento clinico dei pazienti con sAIG trattati secondo due diversi schemi terapeutici; uno convenzionale, a base di steroidi, l’altro che prevedeva l’utilizzo in prima linea di Anakinra.
60 10 PAZIENTI E METODI
Lo studio retrospettivo ha esaminato 12 soggetti (7 maschi, 5 femmine), individuati tra i pazienti seguiti presso la Sezione di Reumatologia della Clinica Pediatrica dell’Ospedale S. Chiara di Pisa. Dopo essere stati indagati al fine di escludere infezioni, tumori ed altre cause di febbre di origine sconosciuta, tutti i soggetti inclusi nella casistica hanno ricevuto, tra il 2007 e il 2017, la diagnosi di artrite idiopatica giovanile sistemica certa (quindi rispondente ai criteri ILAR) oppure di artrite idiopatica giovanile sistemica sospetta (ossia non rispondente ai criteri ILAR). L’accuratezza diagnostica per quest’ultimo gruppo di pazienti è stata confermata da un esperto reumatologo pediatra (Prof.ssa Rita Consolini). I parametri registrati per ogni paziente comprendono informazioni demografiche, profilo clinico e laboratoristico all’esordio di malattia, management terapeutico, tipo di risposta clinico-laboratoristica allo stesso, occorrenza di effetti avversi alla terapia.
Primariamente, per ogni paziente è stata ricercata la presenza/assenza, al momento dell’esordio di malattia, di ciascuna delle variabili previste dai criteri ILAR e dai criteri di Yamaguchi (Tab.2). I sintomi riportati in ciascuna delle due serie di criteri (febbre intermittente, artralgie, faringodinia) sono stati considerati come presenti anche quando non obiettivabili alla nostra prima osservazione ma comunque riferiti dai genitori come presenti all’inizio della sintomatologia. Al contrario, i criteri laboratoristici (conta leucocitaria, funzionalità epatica, negatività di anticorpi anti- nucleo e fattore reumatoide) e i segni clinici (rash tipico, splenomegalia, epatomegalia e linfadenopatia generalizzata) sono stati considerati come presenti solo se direttamente evidenziati presso il nostro Servizio. La presenza di artrite è stata considerata positiva solo quando confermata clinicamente dalla specialista
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reumatologa. Quando l’artrite veniva riferita dai genitori, ma non era più osservabile al momento della presa in carico, per essere considerata come tale, oltre al dolore e alla tumefazione articolare dovevano essere presenti almeno due tra le seguenti caratteristiche: limitazione funzionale/deformità, dolore alla mobilizzazione, iperemia/calore articolare. Alcuni dei pazienti considerati nello studio hanno avuto un esordio di malattia che configurava una sindrome da attivazione macrofagica. Tutti hanno successivamente ricevuto una diagnosi di artrite idiopatica giovanile sistemica. La diagnosi di MAS è stata fatta in accordo con i nuovi criteri 2016 formulati dalle più prestigiose associazioni internazionali di Reumatologia Pediatrica (102). Nella tabella sottostante (Tab.8) vengono riportati i parametri laboratoristici esaminati con i rispettivi valori normali.
PARAMETRO VALORI NORMALI
Globuli bianchi, x 103/µl 5,00-14,00 Neutrofili, x 103/µl 1,5-8,0 Emoglobina, g/dl 10,5-14,5 Piastrine, x 103/µl 150-450 PCR, mg/dl ≤ 0,5 VES, mm/h ≤ 30 Ferritina, ng/ml 13-150 Fibrinogeno, mg/dl 200-450 D-dimero, mg/dl < 0,3 Trigliceridi, mg/dl < 200 AST, U/L ≤ 32 ALT, U/L ≤ 33 LDH, U/L 120-300
Proteine plasmatiche totali, g/dl 6,0-8,0
Albuminemia, % 55,8- 66,1
Sodiemia, mEq/L 136-146
Fattore reumatoide, U/ml ≤ 15 Anticorpi Antinucleo- ANA, titolo Negativo
Tabella 8: Parametri laboratoristici esaminati nello studio con i rispettivi valori normali.
Tutti i pazienti inclusi nella casistica sono stati trattati con un regime a base di corticosteroidi o con uno a base di Anakinra. Il programma terapeutico redatto da
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Childhood Arthritis and Rheumatology Research Alliance (CHARRA) nella consensus del 2012 (71) veniva adattato ad ogni paziente in base all’andamento clinico- laboratoristico e all’esperienza del team-leader. Tutti i pazienti trattati con Anakinra hanno iniziato il trattamento entro pochi giorni dall’inizio della sintomatologia, quindi in prima linea. Alcuni di questi soggetti avevano eseguito esclusivamente una terapia con farmaci anti-infiammatori non steroidei ad alto dosaggio prima di cominciare il farmaco biologico. Sono stati analizzati quindi gli effetti della terapia su febbre, rash, sinovite, velocità di sedimentazione delle emazie, proteina C reattiva, ferritina, conta delle piastrine, ferritina.
Trattandosi di uno studio retrospettivo, non avendo a disposizione i parametri standard solitamente utilizzati per valutare l’outcome dei pazienti con sAIG (70), emulando Nigrovic (51), abbiamo individuato tre diversi tipi di risposta al trattamento: completa (assenza o minimi segni residui di malattia, mancata necessità di utilizzare altri agenti farmacologici per mantenere lo stato di remissione clinica, normalizzazione dei parametri ematochimici), assente (assenza o riscontro di minimi benefici clinici), parziale (risposta intermedia, tra completa e assente).