I vaccini contro il papillomavirus umano (HPV) sono stati autorizzati nell'Unione europea dal 2006 per la prevenzione del tumore della cervice uterina e di vari altri tipi di tumore causati dall'HPV. Dopo l'autorizzazione, questi vaccini (Gardasil/Silgard, Gardasil 9 e Cervarix) sono stati introdotti in molti paesi del mondo nei relativi programmi nazionali di vaccinazione in quanto la loro efficacia e sicurezza è stata ampiamente dimostrata.
L'analisi di routine delle segnalazioni di sospette ADR ha ultimamente sollevato interrogativi circa la possibile associazione tra l'uso dei vaccini anti-HPV e due sindromi in particolare, note come sindrome da dolore regionale complesso (CRPS) e sindrome da tachicardia ortostatica posturale (POTS). In passato queste sindromi erano già state prese
in esame dal PRAC, osservando che entrambe possono verificarsi in individui non vaccinati ed inoltre erano già state descritte in letteratura prima dell'introduzione in commercio dei vaccini HPV.
L'Agenzia danese ha tuttavia ritenuto opportuno proporre la questione all'attenzione dell'EMA per un'ulteriore valutazione scientifica che potesse stabilire, in maniera definitiva, un'eventuale relazione tra la vaccinazione HPV e le sindromi suddette. Pertanto, al fine di chiarirne gli aspetti di sicurezza, il 9 luglio 2015 la Commissione Europea ha avviato una procedura di rivalutazione (“referral”) di questi medicinali ed il PRAC ha ricevuto l'incarico di effettuarla.
Il PRAC ha quindi chiesto ai titolari delle autorizzazioni all'immissione in commercio dei vaccini HPV di fornire i dati analitici sulla CRPS e sulla POTS derivati dagli studi clinici ed i dati sulla sicurezza ottenuti dalla sorveglianza post-immissione in commercio. Ha preso in considerazione anche la letteratura scientifica sull'argomento, i dati presenti in Eudravigilance (database europeo che raccoglie tutte le segnalazioni di sospette ADR), i rapporti presentati dagli Stati membri e le informazioni fornite dai pazienti. È stato inoltre richiesto il parere del gruppo di consulenza scientifica (SAG), la cui competenza è stata integrata dall'esperienza acquisita da specialisti in queste sindromi e, in generale, nei campi della neurologia, cardiologia e farmacoepidemiologia.
La CRPS è una sindrome cronica dolorosa che di solito colpisce un arto e di norma si manifesta a seguito di un episodio traumatico. L'esordio dei sintomi della CRPS è difficile da valutare poiché generalmente la CRPS può essere diagnosticata solo dal momento in cui dovrebbe essersi verificato il recupero dal trauma iniziale e viene quindi riconosciuta qualche tempo dopo nei soggetti che continuano a lamentare dolore. Le stime disponibili suggeriscono che ogni anno circa 150 ragazze, di età compresa tra 10 e 19 anni, su un milione possono sviluppare la CRPS.
I dati ottenuti dagli studi clinici hanno incluso 60.594 soggetti per i vaccini Gardasil/Silgard e Gardasil 9 e 42.047 soggetti per il Cervarix. Non sono stati identificati casi di CRPS né nelle coorti trattate con Cervarix, né nel gruppo di controllo. L'incidenza della CRPS negli studi clinici su Gardasil/Silgard e Gardasil 9 è stata inferiore a 1 caso su 10.000 anni-persona ed è risultata paragonabile nelle coorti trattate con Gardasil/Silgard e Gardasil 9 e
nelle coorti corrispondenti trattate con il placebo. Sono state anche eseguite analisi tra il numero osservato di segnalazioni spontanee rispetto a quello atteso, tenendo conto di un'ampia gamma di scenari di sottosegnalazione (dall'1 al 100%) e includendo nell'esame anche segnalazioni che non soddisfacevano in pieno i criteri diagnostici relativi alla sindrome. Il SAG ha inoltre riscontrato che la maggior parte delle segnalazioni valutate di CRPS non sembra soddisfare pienamente i criteri diagnostici stabiliti per la CRPS. Nel complesso, il confronto tra il numero osservato e il numero atteso di segnalazioni spontanee non suggerisce un aumento dei casi di CRPS in relazione ai vaccini HPV rispetto alla popolazione non vaccinata e non supporta quindi l'esistenza di una possibile associazione. La POTS è una sindrome in cui la frequenza cardiaca aumenta in maniera anomala dopo essersi seduti o alzati, causando sintomi quali vertigini, debolezza, svenimento, mal di testa, dolori, nausea e stanchezza. Le stime disponibili suggeriscono che ogni anno almeno 150 ragazze e giovani donne su un milione possano sviluppare la POTS.
I dati esaminati dagli studi clinici hanno incluso 60.594 soggetti per i vaccini Gardasil/Silgard e Gardasil 9 e 42.047 soggetti per il Cervarix. Non sono stati identificati casi né nelle coorti trattate con il Cervarix, né nel gruppo di controllo. L'incidenza della POTS ricavata dagli studi clinici su Gardasil/Silgard e Gardasil 9 è stata inferiore a 1 caso su 10.000 anni-persona ed è risultata paragonabile nelle coorti trattate con Gardasil/Silgard/Gardasil 9 e nelle coorti corrispondenti trattate con placebo.
Nel complesso, il confronto tra il numero osservato e il numero atteso di segnalazioni spontanee non suggerisce un aumento dei casi di POTS in relazione ai vaccini HPV rispetto alla popolazione non vaccinata e non supporta quindi l'esistenza di una possibile associazione.
L’esame dei dati ha altresì dimostrato che alcuni sintomi di queste sindromi possono confondersi con quelli della sindrome da stanchezza cronica, CFS. Molte tra le segnalazioni analizzate presentavano infatti caratteristiche della CFS e ad alcuni pazienti sono state contemporaneamente diagnosticate sia la POTS sia la CFS. Particolarmente rilevanti sono infine i risultati di un ampio studio che escludono correlazioni tra il vaccino HPV e la CFS.
In conclusione, la revisione europea effettuata non ha fornito risultati evidenti che i tassi di queste sindromi in ragazze vaccinate siano diversi dai tassi attesi in questo gruppo di età, tenendo anche conto della sottosegnalazione. I dati ottenuti non supportano alcun rapporto causale tra i vaccini HPV e l'insorgenza delle sindromi CRPS e POTS: pertanto non è necessario intraprendere, a livello europeo, alcuna azione regolatoria che modifichi l'uso dei suddetti vaccini o le informazioni di sicurezza riportate nelle relative schede tecniche. Dagli esami effettuati risulta che più di 80 milioni di persone nel mondo ha già ricevuto la vaccinazione HPV per cui si attende ora una notevole riduzione dei casi di tumore cervicale e di altri tipi di tumori e infezioni causati da HPV proprio perché la prevenzione primaria a livello mondiale è la migliore arma di difesa a nostra disposizione contro germi e virus. Si ricorda che il tumore cervicale è la 4° causa più comune nel mondo di morte per cancro nelle donne, con oltre 20.000 decessi ogni anno in Europa (tasso standardizzato 4,2 per 100.000 donne) 2, nonostante l'esistenza di validi programmi di screening oncologici. Da tutto ciò deriva che i benefici dei vaccini HPV continuano ad essere superiori ai possibili effetti indesiderati e la loro sicurezza, come accade per tutti i medicinali, continuerà ad essere attentamente e costantemente monitorata e sarà tenuta in considerazione qualsiasi eventuale nuova evidenza si verificasse.
BIBLIOGRAFIA
1. Donegan K, et al. Bivalent human papillomavirus vaccine and the risk of fatigue syndromes in girls in the UK. Vaccine 2013; 31: 4961-7.