UNIVERSITÀ DEGLI STUDI DI PISA
FACOLTÀ DI FARMACIA
Scuola di Specializzazione in Biochimica
Clinica
Tesi di Specializzazione:
“UTILITA’ DIAGNOSTICA DEL DOSAGGIO
DELL’ANTIGENE CORE DI HCV NEL
MONITORAGGIO DI PAZIENTI AFFETTI DA
EPATITE CRONICA DA HCV”
Relatori:
Chiar.mo Prof. Antonio Lucacchini
Dott.ssa Giovanna Antonella Moscato
Candidata:
Dr.ssa Daniela Pieri
Anno Accademico 2011-12
SUMMARY
T Thhee ccoorrrreellaattiioonn aanndd kkiinneettiiccss ooff hheeppaattiittiiss CC vviirruuss ((HHCCVV)) RRNNAA aanndd H HCCVV ccoorree aannttiiggeenn lleevveellss iinn cchhrroonniicc hheeppaattiittiiss CC ppaattiieennttss ttrreeaatteedd w wiitthh ppeeggyyllaatteedd iinntteerrffeerroonn ++ rriibbaavviirriinn wweerree eevvaalluuaatteedd iinn oorrddeerr ttoo e ennvviissiioonn aa ccoommbbiinneedd uussee ooff tthhee ttwwoo aassssaayyss iinn tthheerraappyy m moonniittoorriinngg.. HHCCVV ccoorree aannttiiggeenn lleevveellss bbyy aa cchheemmiilluummiinneesscceenntt i immmmuunnooaassssaayy ((AAbbbbootttt AARRCCHHIITTEECCTT)) aanndd HHCCVV--RRNNAA lleevveellss bbyy b brraanncchheedd DDNNAA ((bbDDNNAA)) oorr rreeaall--ttiimmee PPCCRR hhaavvee bbeeeenn eevvaalluuaatteedd oonn p pllaassmmaa ssppeecciimmeennss ffrroomm 3322 ppaattiieennttss ttrreeaatteedd ffoorr cchhrroonniicc hheeppaattiittiiss C C.. A Ann eeaarrllyy vviirroollooggiiccaall rreessppoonnssee ((uunnddeetteeccttaabbllee lleevveellss ooff HHCCVV--RRNNAA 44 w weeeekkss aafftteerr ssttaarrtt ooff ttrreeaattmmeenntt)) wwaass ffoouunndd iinn 1100//2233 ssuubbjjeeccttss ( (4433,,55 %%)) ffoolllloowweedd uupp ffoorr 55 mmoonntthhss oorr mmoorree.. TThhee rreessppoonnssee wwaass l liinnkkeedd ttoo tthhee HHCCVV ggeennoottyyppee ,,2200 %% iinn ggeennoottyyppee 11BB vvss.. 6611,,55 %% iinn o otthheerr ggeennoottyyppeess;; ((pp <<00..000055))..HHCCVV RRNNAA aanndd HHCCVV aannttiiggeenn sshhoowweedd a a ggoooodd ccoorrrreellaattiioonn ((rr == 00..779999));;HHCCVV ccoorree aannttiiggeenn wwaass ssttiillll d deetteeccttaabbllee iinn 33 ssaammpplleess wwiitthh uunnddeetteeccttaabbllee (( << 661155 IIUU//mmll)) RRNNAA b byy bbDDNNAA,, wwhhiillee nnoo ddiiffffeerreenncceess iinn cclliinniiccaall sseennssiittiivviittyy wweerree r reeccoorrddeedd iinn ccoommppaarriissoonn wwiitthh rreeaall--ttiimmee PPCCRR((RRTT--PPCCRR << 1155 IIUU//mmLL)) T Thheessee ffiinnddiinnggss ssuuggggeesstt tthhaatt HHCCVV--RRNNAA aanndd HHCCVV ccoorree aannttiiggeenn mmaayy b bee uusseedd aatt ddiiffffeerreenntt ttiimmee ppooiinnttss iinn oorrddeerr ttoo ttaaiilloorr tthheerraappyy m moonniittoorriinngg ttooiinnddiivviidduuaall nneeeeddss..RIASSUNTO
L Laa ccoorrrreellaazziioonnee eelleecciinneettiicchhee ttrraaiilliivveellllii ddiiAAnnttiiggeennee CCoorreeddiiHHCCVV e edd HHCCVV––RRNNAA iinn ppaazziieennttii ccoonn eeppaattiittee ccrroonniiccaa CC ttrraattttaattii ccoonn I Inntteerrffeerroonnee PPeeggyyllaattoo ((IIFFNN PPEEGG)) ++ RRiibbaavviirriinnaa ssoonnoo ssttaattii vvaalluuttaattii aall f fiinnee ddii pprreevveeddeerree uunn uussoo ccoommbbiinnaattoo ddeeii dduuee ssaaggggii nneell m moonniittoorraaggggiioo tteerraappeeuuttiiccoo.. II lliivveellllii ddeellll’’AAnnttiiggeennee CCoorree ddii HHCCVV ppeerr m meezzzzoo ddii ddoossaaggggii iinn cchheemmiioolluummiinneesscceennzzaa ((AARRCCHHIITTEECCTT AAbbbbootttt)) ee l liivveellllii ddii HHCCVV--RRNNAA ,,ddoossaattii ccoonn bbrraanncchheedd DDNNAA ((bb--DDNNAA)) oo RReeaall- -T Tiimmee PPCCRR ,,ssoonnoo ssttaattii vvaalluuttaattii ssuu ccaammppiioonnii ddii ppllaassmmaa ddii 3322 p paazziieennttii iinn tteerraappiiaa ppeerreeppaattiitteeccrroonniiccaaCC.. U Unnaa rriissppoossttaa vviirroollooggiiccaa pprreeccooccee (( lliivveellllii ddiiHHCCVV--RRNNAA nnoonn rriilleevvaabbiillii a a 44 sseettttiimmaannee ddooppoo iinniizziioo ddeellllaa tteerraappiiaa)) ssoonnoo ssttaattii ttrroovvaattii iinn 1100 s suu 2233 ssooggggeettttii ((4433,,55 %%)) sseegguuiittii ppeerr ppiiùù ddii 55 mmeessii.. IIll rriissuullttaattoo e erraa lleeggaattoo aall ggeennoottiippoo HHCCVV ,,2200 %% nneell ggeennoottiippoo 11BB ccoonnttrroo iill 6611,,55 % % rriissccoonnttrraattiiiinn aallttrrii ggeennoottiippii;; (( pp<<00..0055)).. H HCCVV--RRNNAA eedd AAnnttiiggeennee CCoorree ddii HHCCVV hhaannnnoo mmoossttrraattoo uunnaa bbuuoonnaa c coorrrreellaazziioonnee ((rr == 00..779999 ));; AAnnttiiggeennee CCoorree ddii HHCCVV eerraa aannccoorraa r riilleevvaabbiillee iinn 33 ccaammppiioonnii cchhee mmoossttrraavvaannoo vvaalloorrii nnoonn ddoossaabbiillii ddii H HCCVV--RRNNAA mmeeddiiaanntteellaabbDDNNAA ((<<661155 IIUU//mmLL )),,mmeennttrree nnoonn ssoonnoo s sttaattee rriissccoonnttrraattee ddiiffffeerreennzzee ddii sseennssiibbiilliittàà cclliinniiccaa nneeii ccoonnffrroonnttii d deellllaa RReeaall--TTiimmee PPCCRR ((RRTT––PPCCRR <<1155 IIUU//mmLL ))..QQuueessttii rriissuullttaattii s suuggggeerriissccoonnoo cchhee HHCCVV--RRNNAA ee AAnnttiiggeennee CCoorree ddii HHCCVV ppoottrreebbbbeerroo e esssseerree uuttiilliizzzzaattii aa tteemmppii ddiivveerrssii aall ffiinnee ddii aaddaattttaarree ee mmoonniittoorraarree l laa tteerraappiiaaaalllleenneecceessssiittààiinnddiivviidduuaallii..INTRODUZIONE
Premessa
L Lee mmaallaattttiiee eeppaattiicchhee rraapppprreesseennttaannoo nneell mmoonnddoo uunn pprroobblleemmaa ddii r riilleevvaannttee iinntteerreessssee ddaall ppuunnttoo ddii vviissttaa eeppiiddeemmiioollooggiiccoo,, cclliinniiccoo ee s soocciioo--ssaanniittaarriioo.. CCiirrccaa iill 7700%% ddeeii ccaassii èè ddoovvuuttoo aadd iinnffeezziioonnii vviirraallii e e,, sseeccoonnddoo llee ssttiimmee ddeellll’’OOrrggaanniizzzzaazziioonnee MMoonnddiiaallee ddeellllaa SSaanniittàà,, a allmmeennoo 335500 mmiilliioonnii ddii ppeerrssoonnee ssoonnoo iinnffeettttee ddaa vviirruuss ddeellll’’eeppaattiittee BB ( (HHBBVV)) ee 225500 mmiilliioonnii ddaa vviirruuss ddeellll’’eeppaattiittee CC ((HHCCVV)),, ccoonn uunnaa m moorrttaalliittàà ccoommpplleessssiivvaa ddii qquuaassii 22 mmiilliioonnii ddii ccaassii//aannnnoo.. S Siiccuurraammeennttee aanncchhee aallttrrii ffaattttoorrii eezziioollooggiiccii ppoossssoonnoo eesssseerree pprreessii iinn c coonnssiiddeerraazziioonnee oollttrree aaii vviirruuss eeppaattiiccii ee ddaa qquueessttoo ppuunnttoo ddii vviissttaa l l’’aabbuussoo aallccoolliiccoo ((11)),, ll’’eemmoossiiddeerroossii,, ll’’oobbeessiittàà ee ggllii ssttaattii d diissmmeettaabboolliiccii aassssuummoonnoo uunnaa ppaarrttee iimmppoorrttaannttee nneell ddeetteerrmmiinnaarree llee e eppaattooppaattiiee,,ssoopprraattttuuttttoo ssee ssoonnoo pprreesseennttii ppiiùù ffaattttoorrii aassssoocciiaattii.. IInn p paarrttiiccoollaarree,, iill ddaannnnoo eeppaattiiccoo ccrroonniiccoo qquuaannddoo pprroolluunnggaattoo nneell t teemmppoo,, ppoorrttaa iinneevviittaabbiillmmeennttee aadd uunnaa mmaallaattttiiaa eevvoolluuttiivvaa ffiinnoo aallllaa c ciirrrroossii eeppaattiiccaa iinn uunn tteerrzzoo ddeeii ccaassii ee ppuuòò ccoommpplliiccaarrssii ccoonn lloo s svviilluuppppoo ddii ttuummoorree pprriimmiittiivvoo ddeell ffeeggaattoo ((eeppaattooccaarrcciinnoommaa)) oo ddii i innssuuffffiicciieennzzaaeeppaattiiccaa,,ddeetteerrmmiinnaannddoo ccoossììllaammoorrttee ddiimmoollttee mmiigglliiaaiiaa d dii iinnddiivviidduuii ooggnnii aannnnoo oo llaa nneecceessssiittàà ddii ttrraappiiaannttoo eeppaattiiccoo.. SSee ddaa u unn ppuunnttoo ddiivviissttaa eeppiiddeemmiioollooggiiccoo ll’’iinncciiddeennzzaa ddeellllee eeppaattiittii vviirraallii ((ddaa H HBBVV ee HHCCVV)) aappppaarree iinn nneettttoo ddeeccrreemmeennttoo,, ggrraazziiee aa pprroovvvveeddiimmeennttii d dii ppoolliittiiccaa ssaanniittaarriiaa cchhee hhaannnnoo mmiirraattoo aa ccoonntteenneerree llaa ddiiffffuussiioonnee d deellllee nnuuoovvee iinnffeezziioonnii ((aatttteennttoo ee mmiirraattoo uussoo ddeeii pprrooddoottttii ddeell s saanngguuee,, aapppplliiccaazziioonnee ddeellll’’aauuttoottrraassffuussiioonnee,, ddiiffffuussiioonnee ddii mmeettooddiid diiaaggnnoossttiiccii ssppeecciiffiiccii,, pprrooggrraammmmii ddii vvaacccciinnaazziioonnee)),, cchhii ooggggii èè a affffeettttoo ddaa eeppaattiittee ccrroonniiccaa vviirraallee vviivvee uunnaa rreeaallttàà iinnssiiddiioossaa ppeerr ggllii a assppeettttiieevvoolluuttiivvii ee sseevveerriicchheessppeessssoo ccaarraatttteerriizzzzaannooll’’eeppaattooppaattiiaa .. L Laa pprreevvaalleennzzaa ddii iinnffeezziioonnee ddaa HHCCVV iinn IIttaalliiaa èè ssttiimmaattaa iinn cciirrccaa iill 3 3%% ddeellllaa ppooppoollaazziioonnee ggeenneerraallee,, ccoonn iinnccrreemmeennttoo ddaa nnoorrdd aa ssuudd ee s seeccoonnddoo ll’’eettàà ,, mmeennttrree llaa pprreevvaalleennzzaa ddeeii ppoorrttaattoorrii ccrroonniiccii nneellllaa p pooppoollaazziioonnee ggeenneerraallee rreessttaa iinn mmoollttee aarreeee aannccoorraa eelleevvaattaa ppeerr llaa p prreesseennzzaa ddii ggrruuppppii ddii ssooggggeettttii iinnffeettttaattii iinn eerraa pprree--ssiieerroollooggiiccaa,, aaii q quuaallii ssii aaggggiiuunnggoonnoo ii nnuuoovvii ccaassii dd’’iinnffeezziioonnee ppiiùù rreecceennttee.. N Neellllaa ppooppoollaazziioonnee ggeenneerraallee èè ssttaattaa ttrroovvaattaa uunnaa pprreevvaalleennzzaa ddii i innffeezziioonnee ddeellll’’11,,88--33,,22%% iinn aallccuunnee llooccaalliittàà ddeell NNoorrdd IIttaalliiaa ((22)),, d deellll’’88,,44 %% iinn aallttrree llooccaalliittàà ddeell CCeennttrroo,, ee ddeell 1166,,22 %% ee 1122,,66 %% iinn d duuee ddiiffffeerreennttii llooccaalliittàà ddeellll’’IIttaalliiaa MMeerriiddiioonnaallee.. LLaa pprreevvaalleennzzaa ddii i innffeezziioonnee ddaa HHCCVV iinn IIttaalliiaa ssii ccoorrrreellaa ffoorrtteemmeennttee ccoonn ll’’eettàà ((33)),, r raaggggiiuunnggeennddoo ppuunnttee ppaarrttiiccoollaarrmmeennttee eelleevvaattee nneellllaa ppooppoollaazziioonnee a annzziiaannaa,, oollttrree iill 3300%%.. NNeeggllii eemmooffiilliiccii,, nneeii ppoolliittrraassffuussii,, nneeii d diiaalliizzzzaattii ee nneeii ttoossssiiccooddiippeennddeennttii vviieennee rraaggggiiuunnttaa uunnaa pprreevvaalleennzzaa d deell 5500 %%..
Epidemiologia dell’epatite C
S Sii ssttiimmaa cchhee llaa pprreevvaalleennzzaa ddeellll’’iinnffeezziioonnee ddaa vviirruuss ddeellll’’eeppaattiittee CC ( (HHCCVV)) nneellllaa ppooppoollaazziioonnee mmoonnddiiaalleessiiaa cciirrccaaddeell 33%% ((FFiigguurraa 11)).. N Neeii ppaaeessii iinndduussttrriiaalliizzzzaattii ttaallee vviirruuss èè rreessppoonnssaabbiillee ddeell 7700%% ddeeii c caassii ddii eeppaattiittee ccrroonniiccaa,, ddeell 4400%% ddii cciirrrroossii eeppaattiiccaa,, ddeell 6600%% ddii e eppaattooccaarrcciinnoommiiee ddeell 3300%% ddeeii ttrraappiiaannttii ddiiffeeggaattoo ((55,,66))..F Fiigguurraa 11:: PPrreevvaalleennzzaa nneell mmoonnddoo ddeell vviirruuss ddeellll’’eeppaattiittee CC ((HHCCVV)) ( (WWHHOO 11999999)) L Laa pprreevvaalleennzzaa ee ll’’iinncciiddeennzzaa ddeellll’’iinnffeezziioonnee ddaa HHCCVV pprreesseennttaa uunnaa n nootteevvoollee vvaarriiaabbiilliittàà ggeeooggrraaffiiccaa ee tteemmppoorraallee ee ssii ppoossssoonnoo d deelliinneeaarree aallmmeennoo 33 pprrooffiillii ddii ttrraassmmiissssiioonnee.. NNeeii ppaaeessii cchhee p prreesseennttaannoo iill pprriimmoo pprrooffiilloo ddii ttrraassmmiissssiioonnee,, ccoommee SSttaattii UUnniittii ((77)) e edd AAuussttrraalliiaa,, llaa mmaaggggiioorr ppaarrttee ddeellllee iinnffeezziioonnii ssii rriissccoonnttrraa iinn s sooggggeettttii ddii 3300--4499 aannnnii,, ssoopprraattttuuttttoo ggiioovvaannii aadduullttii cchhee ffaacceevvaannoo u ussoo ddii ddrrooggaa ppeerr vviiaa ppaarreenntteerraallee.. NNeeggllii SSttaattii UUnniittii ((88)),, iinn p paarrttiiccoollaarree,, ssii èè eevviiddeennzziiaattoo uunn eelleevvaattoo iinnccrreemmeennttoo ddeellll’’iinncciiddeennzzaa d dii iinnffeezziioonnee ddaa HHCCVV ttrraa llaa ffiinnee ddeeggllii aannnnii ’’6600 ee ll’’iinniizziioo ddeeggllii aannnnii ’ ’8800 (( 99)).. NNeeii ppaaeessiiccoonn iill sseeccoonnddoo pprrooffiilloo,,ccoommee GGiiaappppoonnee ee IIttaalliiaa,, i innvveeccee,, llaa pprreevvaalleennzzaa ddeellll’’iinnffeezziioonnee ddaa HHCCVV èè mmaaggggiioorree nneeii s sooggggeettttii aannzziiaannii ((>>5500 aannnnii)) iinnddiiccaannddoo,,qquuiinnddii,, cchhee iill rriisscchhiioo ddii c coonnttaaggiioo ssii ccoollllooccaa iinn tteemmppii ppiiùù rreemmoottii rriissppeettttoo aaggllii SSttaattii UUnniittii.. I Innffiinnee,, ii ppaaeessii ccoonn iill tteerrzzoo pprrooffiilloo,, ccoommee ll’’EEggiittttoo,, mmoossttrraannoo aallttii t taassssii ddii iinnffeezziioonnee iinn ttuuttttee llee ffaassccee dd’’eettàà eevviiddeennzziiaannddoo uunn ccoonnttiinnuuoo r riisscchhiioo ddii aaccqquuiissiizziioonnee ddeellll’’iinnffeezziioonnee ddaa HHCCVV.. AA ddiiffffeerreennzzaa ddeeii p paaeessii ccoonn iill pprriimmoo pprrooffiilloo ,,nneeggllii aallttrrii dduueeccaassii ii pprriinncciippaallii ffaattttoorrii ddii
i innffeettttoo ee ddaallll’’iimmppiieeggoo ddii tteerraappiiee ppeerr vviiaa eennddoovveennoossaa ccoonn s sttrruummeennttii nnoonn mmoonnoouussoo ee ssoolloo ppiiùù rreecceenntteemmeennttee ddaallll’’uuttiilliizzzzoo ddii d drrooggaa ppeerr vviiaa eennddoovveennoossaa.. IIll vviirruuss ddeellll’’eeppaattiittee CC èè ssttaattoo i iddeennttiiffiiccaattoo ccoommee eennttiittàà nnoossoollooggiiccaa ssoolloo aa ppaarrttiirree ddaall 11998899 ( (1100,,1111)) ee aadd ooggggii rriissuullttaa mmoollttoo ddiiffffiicciillee ddeessccrriivveerrnnee llaa ssttoorriiaa n naattuurraallee ((1122,,1133)) ppeerruunnaa sseerriiee ddii mmoottiivvii ttrraaii qquuaallii:: 1 1)) ll’’iinniizziioo ddeellllaa mmaallaattttiiaa cchhee rriimmaannee iinncceerrttoo iinn aallmmeennoo llaa mmeettàà d deeii ccaassii;; 2 2)) ll’’eevvoolluuzziioonnee ddeellllaa sstteessssaa dduurraannttee llaa ffaassee ccrroonniiccaa cchhee èè mmoollttoo s sppeessssoo aassiinnttoommaattiiccaaeecchheerriimmaannee ttaalleeffiinnooaalllloossttaaddiioo aavvaannzzaattoo;; 3 3)) iill ttrraattttaammeennttoo aannttiivviirraallee cchhee hhaa mmooddiiffiiccaattoo rraaddiiccaallmmeennttee iill d deeccoorrssoo ddeellllaammaallaattttiiaa.. I Innddiippeennddeenntteemmeennttee ddaallllaa mmooddaalliittàà ddii ttrraassmmiissssiioonnee ddeellll’’iinnffeezziioonnee,, d dooppoo uunnaa ffaassee aaccuuttaa,, cchhee nneellllaa mmaaggggiioorr ppaarrttee ddeeii ccaassii èè a assiinnttoommaattiiccaa ee ssii eessaauurriissccee eennttrroo sseeii mmeessii,,nneell 7700%%--8800%% ddeeiiccaassii s siiaassssiisstteeaadduunnaaccrroonniicciizzzzaazziioonnee ddeellll’’iinnffeezziioonnee.. I Inn ggeenneerraallee ssii ppuuòò ddiirree cchhee ll’’eettàà aall mmoommeennttoo ddeellll’’iinnffeezziioonnee,, iill s seessssoo ee iill ttiippoo ddii ttrraassmmiissssiioonnee,, ssoonnoo ffaattttoorrii pprrooggnnoossttiiccii iimmppoorrttaannttii p peerr qquuaannttoo rriigguuaarrddaa ll’’eevvoolluuttiivviittàà ddeellllaa mmaallaattttiiaa.. IInnffaattttii ssii èè o osssseerrvvaattoo uunn ttaassssoo ddii pprrooggrreessssiioonnee mmaaggggiioorree nneeii ssooggggeettttii ddii s seessssoo mmaasscchhiillee cchhee ssii ccoonnttaaggiiaannoo iinn ttaarrddaa eettàà ee cchhee pprreesseennttaannoo c coommee ccooffaattttoorree ddii ddaannnnoo eeppaattiiccoo ll’’aabbuussoo aallccoolliiccoo rriissppeettttoo aa qquueelllloo r riissccoonnttrraattoo nneeii ssooggggeettttii ddii sseessssoo ffeemmmmiinniillee ddii eettàà iinnffeerriioorree aaii 4400 a annnnii ((1144))..LL’’eevvoolluuzziioonnee aa cciirrrroossii nneeii ssooggggeettttii ddii sseessssoo ffeemmmmiinniillee a avvvviieennee iinn uunn iinntteerrvvaalllloo ddii tteemmppoo ddii cciirrccaa 3300 aannnnii rriissppeettttoo aadd uunnaa m meeddiiaa ssiiggnniiffiiccaattiivvaammeennttee iinnffeerriioorree ((1133 aannnnii)) rriissccoonnttrraattaa ttrraa ii s sooggggeettttii ddii sseessssoo mmaasscchhiillee ((1155)).. LL’’iinnssoorrggeennzzaa ddeellllaa cciirrrroossii,, iinntteessaa c coommee ssttaattoo ddii ssoovvvveerrttiimmeennttoo ddeell ppaarreenncchhiimmaa eeppaattiiccoo,, èè iill m moommeennttoo ppiiùù iimmppoorrttaannttee nneellllaa ssttoorriiaa nnaattuurraallee ddeellllaa mmaallaattttiiaa e eppaattiiccaa ee ssii rriittiieennee cchhee cciirrccaa iill 3300%% ddeeii ssooggggeettttii iinnffeettttii ssvviilluuppppii q quueessttaa ccoommpplliiccaannzzaa eennttrroo 2200--3300 aannnnii ddaallll’’iinniizziioo ddeellllaa mmaallaattttiiaa ( (1155)),, aanncchhee ssee aallccuunnii ppaazziieennttii ppoossssoonnoo rriimmaanneerree aassiinnttoommaattiiccii ee
s seennzzaa eevviiddeennzzaa ssiiggnniiffiiccaattiivvaa ddii mmaallaattttiiaa ppeerr mmoollttii aannnnii,, ssee nnoonn p peerr ttuuttttaa llaa vviittaa.. DDaall mmoommeennttoo iinn ccuuii ssii iinnssttaauurraa llaa cciirrrroossii iinniizziiaa u unnaa ffaassee iirrrreevveerrssiibbiillee cchhee,, iinn 1100--1155 aannnnii,, ppoorrttaa nneellllaa mmaaggggiioorr p paarrttee ddeeii ccaassii aalllloo ssccoommppeennssoo eeppaattiiccoo ee aallll’’iinnssoorrggeennzzaa ddii c coommpplliiccaannzzee ((vvaarriiccii eessooffaaggeeee,, aasscciittee,, eenncceeffaallooppaattiiaa eeppaattiiccaa,, e eppaattooccaarrcciinnoommaa)) ee,, ssppeessssoo,, rreennddee nneecceessssaarriioo iill ttrraappiiaannttoo eeppaattiiccoo ( (1166))..
Struttura del virus dell’ HCV
I Ill vviirruuss ddeellll’’HHCCVV hhaa ffoorrmmaa ssffeerriiccaa,, hhaa ddiiaammeettrroo ddii cciirrccaa 3366--6622 nnmm e e ddeennssiittàà ddii cciirrccaa 11,,0088gg//mmll((1177));; vviieennee ccllaassssiiffiiccaattoo iinn uunn nnuuoovvoo g geenneerree aa ssee ssttaannttee,, HHeeppaacciivviirruuss ddeellllaa ffaammiigglliiaa F Fllaavviivviirriiddaaee((FFiigg..22))..IIll vviirruuss ppoossssiieeddee uunnaa ssttrruuttttuurraa ccaarraatttteerriissttiiccaa,, c coossttiittuuiittaa ddaa uunn iinnvvoolluuccrroo lliippoopprrootteeiiccoo ((eennvveellooppee))ccoommppoossttoo ddaa d diivveerrssee pprrootteeiinnee ((EE 11 eedd EE22 )),,ddaa uunnaa ssttrruuttttuurraa pprrootteeiiccaa ((nnuucclleeoo c caappssiiddee)) ffoorrmmaattaa ddaallllaa pprrootteeiinnaa ccoorree ((CC)) ,,ddaa aallccuunnii rreeggoollaattoorrii d deellllaa rreepplliiccaazziioonnee vviirraallee ee ddaall mmaatteerriiaallee eerreeddiittaarriioo ((ggeennoommaa ddii R RNNAA)).. IIll mmaatteerriiaallee ggeenneettiiccoo ddeellll’’HHCCVV èè oorrggaanniizzzzaattoo iinn mmooddoo i iddeennttiiccoo ppeerr ttuuttttii ii ggeennoottiippii.. F Fiigguurraa22:: mmooddeelllloo iippootteettiiccoo HHCCVV
S Suu ddii eessssoo ssii ddiissttiinngguuoonnoo zzoonnee cchhee ccooddiiffiiccaannoo ppeerr llaa gguuaaiinnaa ee llaa s sttrruuttttuurraa pprrootteeiiccaa iinntteerrnnaa ((ggeennii ssttrruuttttuurraallii CC,,EE11,,EE22)) ee zzoonnee cchhee c cooddiiffiiccaannoo ppeerr pprrootteeiinnee ddeellllaa rreeggoollaazziioonnee ((ggeennii nnoonn ssttrruuttttuurraallii N NSS22 ,,33,,44 ee55)) vveeddii FFiigguurraa33.. F FIIGG..33 ::IIll ggeennoommaa ddiiHHCCVV eelleessppeecciiffiicchhee pprrootteeiinnee I Ill ggeennoommaa ddii HHCCVV èè ccoossttiittuuiittoo ddaa uunnaa mmoolleeccoollaa ddii RRNNAA aa ssiinnggoolloo f fiillaammeennttoo,, ddii sseennssoo ppoossiittiivvoo ddii cciirrccaa 99440000 nnuucclleeoottiiddii ee vviieennee t trraaddoottttoo iinn uunn uunniiccoo ppoolliippeeppttiiddee ddaall qquuaallee ssii ggeenneerraannoo llee ddiivveerrssee p prrootteeiinnee vviirraallii.. LL’’RRNNAA ggeennoommiiccoo èè ccaarraatttteerriizzzzaattoo ddaa uunnaa ppaarrttee c cooddiiffiiccaanntteecceennttrraalleeeeddaa dduueeeessttrreemmiittàà nnoonn--ccooddiiffiiccaannttii ((1188,,1199)).. L Laa ppoorrzziioonnee ccooddiiffiiccaannttee ddeell ggeennoommaa vviirraallee èè ssuuddddiivviissaa iinn dduuee r reeggiioonnii,, ssttrruuttttuurraallee ee nnoonn ssttrruuttttuurraallee,,iinn bbaassee aallllee ccaarraatttteerriissttiicchhee d deellllee pprrootteeiinnee cchhee ccooddiiffiiccaannoo:: llaa rreeggiioonnee ssttrruuttttuurraallee aallll’’eessttrreemmiittàà
a allll’’eessttrreemmiittàà 33’’ èè ccoossttiittuuiittaa ddaaii ggeennii NNSS,, NNSS22,, NNSS33,, NNSS44 eedd NNSS55.. A Allll’’eessttrreemmiittàà 55’’,, nnoonn ccooddiiffiiccaannttee ddeell ggeennoommaa ((55’’ NNTTRR)) ssii ttrroovvaannoo d deellllee sseeqquueennzzee ““lloonngg tteerrmmiinnaall rreeppeeaattss”” ((LLTTRR)) ddii cciirrccaa 333300 n nuucclleeoottiiddii.. Q Quueessttaaèè llaa rreeggiioonnee ddeellggeennoommaavviirraalleemmaaggggiioorrmmeennttee ccoonnsseerrvvaattaa,, p peerr ccuuii llaa mmaaggggiioorr ppaarrttee ddeeii pprroottooccoollllii ddiiaaggnnoossttiiccii pprreevveeddee l l’’uuttiilliizzzzoo ddii ssoonnddee ee pprriimmeerr ccoonn oommoollooggiiaa ppeerr qquueessttaa rreeggiioonnee.. LLaa r reeggiioonnee 55’’NNTTRR èè mmoollttooccoonnsseerrvvaattaa iinn qquuaannttoo rreeggoollaa llaa ttrraassccrriizziioonnee g geennoommiiccaa ee ddiirriiggee iill lleeggaammee aall rriibboossoommaa cceelllluullaarree.. AA vvaallllee ddii 55’’ N NTTRRssii ttrroovvaa iill ggeennee CC ((ccoorree)),, iill ccuuii pprrooddoottttoo ssiilleeggaaaallll’’RRNNAA vviirraallee p peerr ffoorrmmaarree iill nnuucclleeooccaappssiiddee;; iinnoollttrree sseemmbbrraa aavveerree ddeellllee ffuunnzziioonnii r reeggoollaattrriicciissuullll’’ eesspprreessssiioonneeddeegglliiaallttrrii ggeennii vviirraallii.. I Ill ggeennee EE11 ccooddiiffiiccaa llaa pprrootteeiinnaa EE11 cchhee ddooppoo gglliiccoossiillaazziioonnee ddàà o orriiggiinnee aallllaagglliiccoopprrootteeiinnaaggpp3333.. I Ill ggeennee EE22 iinnssiieemmee aall ggeennee NNSS11 ccooddiiffiiccaa ppeerr uunnaa pprrootteeiinnaa,, a anncchh’’eessssaa gglliiccoossiillaattaa,, llaa ggpp7722 ((qquueessttaa pprrootteeiinnaa hhaa mmoollttoo s soommiigglliiaannzzaa ccoonn ggpp112200 ddii HHIIVV)).. GGpp 3333 ee ggpp 7722 ssoonnoo ccoommppoonneennttii d deellll’’eennvveellooppee vviirraallee.. D Dii sseegguuiittoo aaii ggeennii ssttrruuttttuurraallii,, iinn ddiirreezziioonnee 33’’,, ccii ssoonnoo ii ggeennii nnoonn s sttrruuttttuurraallii cchhee ccooddiiffiiccaannoo ddiivveerrssee pprrootteeiinnee:: NNSS22 ccooddiiffiiccaa llaa p prrootteeiinnaa pp2233,, uunnaa mmeettaalllloo--pprrootteeaassii iinn ggrraaddoo ddii sscciinnddeerree ii pprrooddoottttii g geenniiccii ddii NNSS22 ee NNSS33;; NNSS33 ccooddiiffiiccaa llaa pprrootteeiinnaa pp7722,, uunnaa sseerriinn- -p prrootteeaassii rreessppoonnssaabbiillee ddeellllaa sscciissssiioonnee ddeellllaa ppoolliipprrootteeiinnaa,,iinnoollttrree p p 7722 ppoossssiieeddee aattttiivviittàà eelliiccaassiiccaa nneecceessssaarriiaa aallllaa rreepplliiccaazziioonnee v viirraallee.. NNSS44 ccooddiiffiiccaa uunnaa pprrootteeiinnaa ccoossttiittuuiittaa ddaa 22 ssuubbuunniittàà:: aa ( (pp1100)) ee bb((pp2277));; iinnffiinnee NNSS55 ccooddiiffiiccaa 22 pprrootteeiinnee NNSS55aa oo pp5566,, iinn g grraaddoo ddii iinniibbiirree llaa pprrootteeiinn cchhiinnaassii RR,, uunnaa cchhiinnaassii iinnddoottttaa d daallll’’iinntteerrffeerroonnee ee llaa pprrootteeiinnaa pp7700 ,,cchhee èè llaa RRNNAA ppoolliimmeerraassii RRNNAA d diippeennddeennttee..
A Allll’’eessttrreemmiittàà 33’’ cc’’èè llaa rreeggiioonnee nnoonn ttrraaddoottttaa 33’’NNTTRR ccoonn pprroobbaabbiillee r ruuoolloo nneellllaa rreepplliiccaazziioonnee vviirraallee ((FFiigguurraa44)).. F Fiigguurraa44::IIll ggeennoommaaddiiHHCCVV eelleessppeecciiffiicchheepprrootteeiinne e
Variabilità genomica
H HCCVV èèccaarraatttteerriizzzzaattoo ddaa eessttrreemmaa vvaarriiaabbiilliittàà ggeennoommiiccaa,, ffiinnoo aa ooggggii s soonnoo ssttaattii iiddeennttiiffiiccaattii aallmmeennoo 77 pprriinncciippaallii ggeennoottiippii ddii HHCCVV ( (ccllaassssiiffiiccaazziioonnee iinntteerrnnaazziioonnaallee ddii SSiimmmmoonnddss (( 2200,, 2211,, 2222)) ( (FFiigguurraa55)).. I I ggeennoottiippii ssoonnoo vvaarriiaannttii ggeenneettiicchhee ddeelllloo sstteessssoo vviirruuss ccaarraatttteerriizzzzaattii d daa uunnaa oommoollooggiiaa ddii sseeqquueennzzaa nnuucclleeoottiiddiiccaa ddeell ggeennoommaa ddeell 6655%% a allll’’iinntteerrnnoo ddeeii qquuaallii ssii iiddeennttiiffiiccaannoo ddiivveerrssii ssoottttoottiippii.. CCiiaassccuunn s soottttoottiippoo èè ccoommppoossttoo ddaa ssiinnggoollii ““iissoollaattii””,, ccoonn oommoollooggiiaa ssuuppeerriioorree a all 9900%% eeppeerrttaannttoo ddiiffffeerriissccoonnoo ppeerriillrreessttaannttee3355%%.. C Ciiaassccuunn ggeennoottiippoo ccoommpprreennddeeddiivveerrssii ssoottttoottiippii ccoonnttrraasssseeggnnaattiiddaallllee l leetttteerree mmiinnuussccoollee ddeellll’’aallffaabbeettoo.. AA ssuuaa vvoollttaa ooggnnii ssoottttoottiippoo c coommpprreennddee nnuummeerroossee vvaarriiaannttii oo qquuaassiissppeecciiee ddoovvuuttee aa mmuuttaazziioonnii c chheessii vveerriiffiiccaannooccoonn uunnaa cceerrttaaffrreeqquueennzzaa..F Fiigguurraa55::GGeennoottiippii ee ssoottttoottiippii ddiiHHCCVV ddaaPP..SSiimmmmoonnddss E Essiissttee uunnaa ddiiffffeerreennzzaaggeeooggrraaffiiccaa nneellllaa ddiissttrriibbuuzziioonnee ddeeii ggeennoottiippii ddii H HCCVV:: aallccuunnii ggeennoottiippii mmoossttrraannoo uunn’’aammppiiaa ddiissttrriibbuuzziioonnee nneell m moonnddoo,, aallttrrii ssii rriittrroovvaannoo ssoolloo iinn aallccuunnee aarreeee ggeeooggrraaffiicchhee..IInn IIttaalliiaa i ill ggeennoottiippoo pprreevvaalleenntteeèè iill ggeennoottiippoo 11bb.. IInn EEuurrooppaa cciirrccaadduuee tteerrzzii d deeii ppaazziieennttii pprroobbaabbiillmmeennttee ssoonnoo aaffffeettttii ddaa HHCCVV ddii ggeennoottiippoo 11;; ddeeii r riimmaanneennttiillaammaaggggiioorrppaarrtteessoonnoo ggeennoottiippii 22 ee 33.. I Iggeennoottiippii11,, 22 ee 33 ssoonnoo uubbiiqquuiittaarriimmeennttrreeqquueellllii ddii ttiippoo 44 ee 55 ssoonnoo p prreesseennttiiiinn AAffrriiccaaee iill ggeennoottiippoo 66 iinn AAssiiaa ((FFiigguurraa 66))..
F Fiigguurraa66::DDiissttrriibbuuzziioonnee ddeeii ggeennoottiippiinneell mmoonnddoo S Sii aattttrriibbuuiissccee aaii ddiivveerrssii ggeennoottiippii uunn ssiiggnniiffiiccaattoo cchhee ccaarraatttteerriizzzzaa l l’’iinnffeezziioonnee.. PPeerr eesseemmppiioo aall ggeennoottiippoo 11bb vviieennee aattttrriibbuuiittaa uunnaa g grraavviittàà mmaaggggiioorree ee uunnaa rriissppoossttaa ppeeggggiioorree aallllaa tteerraappiiaa ccoonn i inntteerrffeerroonnee ((IIFFNN)).. I Innffaattttii iill ggeennoottiippoo 11 èè ppiiùù ddiiffffiicciillee ddaa ttrraattttaarree ccoonn IIFFNN ee RRiibbaavviirriinnaa r riissppeettttoo aaiiggeennoottiippii 22 ee33;; iinn ooggnniimmooddooeessssoorriicchhiieeddee uunn tteemmppoo ddii t teerraappiiaa ddii mmaaggggiioorr dduurraattaa.. PPeerrttaannttoo ppeerr ppootteerr ddeetteerrmmiinnaarree llaa d duurraattaa oottttiimmaallee ddeell ttrraattttaammeennttoo,, llaa vvaalluuttaazziioonnee ddeell ggeennoottiippoo d doovvrreebbbbeeeesssseerreeffaattttaa pprriimmaaddii iinniizziiaarreeiillttrraattttaammeennttoo sstteessssoo.. N Neellll’’ iinnddiivviidduuoo iinnffeettttaattoo ,,iill vviirruuss cciirrccoollaa ssoottttoo ffoorrmmaa ddii “ “qquuaassiissppeecciiee”” vviirraallee,, oossssiiaa ddii uunnaa ppooppoollaazziioonnee ddii vviirruuss f fiillooggeenneettiiccaammeennttee ccoorrrreellaattii ccoonn ddiivveerrggeennzzaa nnuucclleeoottiiddiiccaa nnoonn s suuppeerriioorree aallll’’11,,55%% ((2233,,2244)) .. L Laa ccoommppoossiizziioonnee ddeellllaa qquuaassiissppeecciiee èè iill rriissuullttaattoo ssiiaa ddii mmuuttaazziioonnii c chhee iinnssoorrggoonnoo nneell tteemmppoo,, ssiiaa ddeellll’’iinnffeezziioonnii ddaa ppaarrttee ddii ppiiùù ssppeecciiee v viirraallii.. L Laa sseelleezziioonnee ddii uunnaa sseeqquueennzzaa HHCCVV ddoommiinnaannttee,, iinn ggrraaddoo ddii r reepplliiccaarree oo ddii eevvaaddeerree llaa rriissppoossttaa iimmmmuunnee ddeellll’’oossppiittee ppiiùù e effffiiccaacceemmeennttee,, ppuuòò eesssseerree iill rriissuullttaattoo ddeellll’’aaccccuummuulloo ddii mmuuttaazziioonnii
s suucccceessssiivvee nneell tteemmppoo oo ddeellllaa sseelleezziioonnee ddii uunnaa vvaarriiaannttee p prreeeessiisstteennttee.. E E’’ ssttaattoo ddiimmoossttrraattoo cchhee ll’’eevvoolluuzziioonnee ddeellllee qquuaassiissppeecciiee vviirraallii p prreeddiiccee iill ddeeccoorrssoo ddeellll’’iinnffeezziioonnee.. II ppaazziieennttii cchhee mmoossttrraannoo uunnaa m miinnoorree ccoommpplleessssiittàà ddeellllaa qquuaassiissppeecciieevviirraallee aallll’’iinniizziioo ee uunnaa ssccaarrssaa p prrooppeennssiioonnee aallll’’aauummeennttoo ddeell lloorroo nnuummeerroo ee ddeellllaa lloorroo ddiivveerrssiittàà g geenneettiiccaa,,vvaannnnoo iinnccoonnttrroo aallllaa gguuaarriiggiioonnee,, mmeennttrree uunn aauummeennttoo ssiiaa d deell nnuummeerroo,, ssiiaa ddeellllee ddiivveerrssiittàà ddeellllee qquuaassiissppeecciiee vviirraallii ssii aassssoocciiaa s sppeessssoo aallllaa ccrroonniicciizzzzaazziioonnee.. Q Quueessttaa ggrraannddee vvaarriiaabbiilliittàà ggeenneettiiccaa èè ddoovvuuttaa aallllee ccaarraatttteerriissttiicchhee d deellllaa ppoolliimmeerraassii vviirraallee eedd aallllaa pprreessssiioonnee sseelleettttiivvaa ooppeerraattaa ddaallllaa r riissppoossttaa iimmmmuunniittaarriiaa ((2255)).. LLaa ppoolliimmeerraassii ddii HHCCVV nnoonn ppoossssiieeddee a attttiivviittàà ddii ““pprrooooff--rreeaaddiinngg”” ccoonn ccoorrrreezziioonnee ddeeggllii eerrrroorrii ddii i innccoorrppoorraazziioonnee nnuucclleeoottiiddiiccaa ((ccaarraatttteerriissttiiccaa ddeellllaa DDNNAA ppoolliimmeerraassii)) c coonn ccoonnsseegguueennttee bbaassssaa ffeeddeellttàà ddeellll’’aappppaarraattoo rreepplliiccaattiivvoo eedd e elleevvaattoo ttaassssoo ddii mmuuttaazziioonnee..LLaa ggrraannddee vvaarriiaabbiilliittààggeenneettiiccaa ddii HHCCVV h haa iimmppoorrttaannttii iimmpplliiccaazziioonnii bbiioollooggiicchhee ccoommee:: ppeerrssiisstteennzzaa ddeell vviirruuss g grraazziiee aa mmeeccccaanniissmmii ddii ““eessccaappee””,,ggeenneerraazziioonnee ddii cceeppppii rreessiisstteennttii a allllaatteerraappiiaa,, iimmppoossssiibbiilliittààddii ccrreeaarreeuunn vvaacccciinnoo .. L Laa vvaarriiaabbiilliittààaallll’’iinntteerrnnoo ddeell ggeennoommaaddii HHCCVV nnoonn èè uunniiffoorrmmeemmeennttee d diissttrriibbuuiittaa mmaa sseegguuee uunnaa pprreeddiissppoossiizziioonnee ddeetteerrmmiinnaattaa ddaallllaa p prreessssiioonnee sseelleettttiivvaa ddaa ppaarrttee ddeellllaa rriissppoossttaa iimmmmuunnoollooggiiaa d deellll’’oossppiittee eedd èè iinnoollttrree ssttrreettttaammeennttee aassssoocciiaattaa aallllaa ssppeecciiffiiccaa f fuunnzziioonnee ddeellllaa pprrootteeiinnaa ccooddiiffiiccaattaa.. LLee sseeqquueennzzee mmaaggggiioorrmmeennttee c coonnsseerrvvaattee ssoonnoo qquueellllee ddeellllee rreeggiioonnii nnoonn ccooddiiffiiccaannttii 55’’UUTTRR ee 3 3’’UUTTRR,, aassssiieemmee aa qquueellllee ddeell ccoorree ((CC)) ee ddii NNSS33 ((eelliiccaassii)) eedd NNSS55BB ( (ppoolliimmeerraassii)) cchhee ccooddiiffiiccaannoo ppeerr pprrootteeiinnee eesssseennzziiaallii ppeerr iill cciicclloo v viittaalleeddeellvviirruuss..
L Lee ppoorrzziioonnii ppiiùù vvaarriiaabbiillii ssoonnoo qquueellllee ccooiinnvvoollttee nneellllaa ssiinntteessii ddeellllee p prrootteeiinnee ddeellll’’ ““eennvveellooppee””,, iinn ppaarrttiiccoollaarree llaa ppoorrzziioonnee a ammiinnootteerrmmiinnaallee ddeellllaa pprrootteeiinnaa EE22 (( EE22//NNSS11 eedd EE22//NNSS55)) ddeeffiinniittaa “ “hhyyppeerrvvaarriiaabbllee rreeggiioonn 11”” ooHHVVRR11((2266)) ((FFiigguurraa77)).. F Fiigguurraa77::MMeeccccaanniissmmiiddii ppeerrssiisstteennzzaa ddeellll’’iinnffeezziioonnee.. D Dii nnootteevvoollee iinntteerreessssee ssoonnoo ii rraappppoorrttii ttrraa ccaarraatttteerriissttiicchhee g geennoommiicchhee ee rriissppoossttaa aallllaa tteerraappiiaa aannttiivviirraallee ((2277)).. RRiicceerrccaattoorrii g giiaappppoonneessii hhaannnnoo iiddeennttiiffiiccaattoo uunnaa ppaarrttiiccoollaarree sseeqquueennzzaa ddeellllaa r reeggiioonnee NNSS55AA aassssoocciiaattaa aa mmaannccaattaa rriissppoossttaa aall ttrraattttaammeennttoo ccoonn i inntteerrffeerroonnee nneeii ppaazziieennttii ccoonn iill ggeennoottiippoo 11bb ddii HHCCVV.. DDaa uunnaa aannaalliissii c coommppaarraattiivvaa ddiirreettttaa ddii ttuuttttaa llaa sseeqquueennzzaa nnuucclleeoottiiddiiccaa ddii HHCCVV ddii p paazziieennttii pprriimmaa ee dduurraannttee ttrraattttaammeennttoo ccoonn iinntteerrffeerroonnee èè eemmeerrssoo c chhee uunnaa rreeggiioonnee ddii 4400 aammiinnooaacciiddii ddeellllaa pprrootteeiinnaa NNSS55AA d deennoommiinnaattaa IInntteerrffeerroonn SSeennssiittiivviittàà DDeetteerrmmiinngg RReeggiioonn ((IISSDDRR)) p prreesseennttaavvaa ddiiffffeerreennzzee ccaarraatttteerriissttiicchhee.. NNeeii ppaazziieennttii ““nnoonn r reessppoonnssiivvii”” aallllaa tteerraappiiaa aannttiivviirraallee qquueessttaa sseeqquueennzzaa èè ccoonnsseerrvvaattaa,, m meennttrree iinn qquueellllii cchhee rriissppoonnddoonnoo aall ttrraattttaammeennttoo ssoonnoo pprreesseennttii ppiiùù d dii ttrree mmuuttaazziioonnii (( 2288,,2299))..
Obiettivi della terapia
I Ippoossssiibbiillii oobbiieettttiivviiddeell ttrraattttaammeennttooddeelllleeeeppaattiittiiddaa HHCCVVssoonnoo:: e erraaddiiccaarreeiillvviirruuss ((gguuaarriiggiioonnee)) e evviittaarree llaa pprrooggrreessssiioonneeiissttoollooggiiccaa p prreevveenniirree llaa cciirrrroossiieelleessuuee ccoommpplliiccaannzzee m miigglliioorraarreellaaqquuaalliittàà ddeellllaa vviittaaee llaa ssoopprraavvvviivveennzzaaDefinizione della risposta terapeutica
L L’’iinnddiiccaattoorree pprriinncciippaallee ddii rriissppoossttaa tteerraappeeuuttiiccaa èè llaa n neeggaattiivviizzzzaazziioonnee ddeellll’’HHCCVV RRNNAA qquuaalliittaattiivvoo aa ffiinnee tteerraappiiaa cchhee ssii m maannttiieennee ffiinnoo aa 66--1122 mmeessii ((3300,,3311)).. II ppaazziieennttii cchhee ootttteennggoonnoo q quueessttoo rriissuullttaattoo hhaannnnoouunnaa pprroobbaabbiilliittàà ddii rreecciiddiivvaa << 55%%,,ppeerrttaannttoo s siippuuòòrriitteenneerree ccoonn bbuuoonnaa aapppprroossssiimmaazziioonnee cchhee aabbbbiiaannooeerraaddiiccaattoo l l’’iinnffeezziioonneeddaa HHCCVV((3322,, 3333)).. I Ill mmoonniittoorraaggggiioo mmeennssiillee ddeellllee AALLTT dduurraannttee llaa tteerraappiiaa rreessttaa uunn i innddiiccaattoorree ddii ggrraannddee uuttiilliittàà ((rriissppoossttaa bbiioocchhiimmiiccaa)):: nneellllaa mmaaggggiioorr p paarrttee ddeeii ccaassii llaa nnoorrmmaalliizzzzaazziioonnee ddeellllee AALLTT èè ccoonnccoorrddaannttee ccoonn llaa n neeggaattiivviizzzzaazziioonnee ddeellllaa vviirreemmiiaa ((ssppeessssoo èè aannttiicciippaattaa)),, nneeii ccaassii d diissccoorrddaannttii llaa vviirreemmiiaa èè ccoonnssiiddeerraattaa iill ppaarraammeettrroo pprreevvaalleennttee ((3300,, 3 311))..
Risultati della terapia
I Iffaattttoorrii ffaavvoorreennttiillaa rriissppoossttaatteerraappeeuuttiiccaa ssoonnoo :: g geennoottiippoo22 oo33 b baassssii lliivveellllii ddiivviirreemmiiaabbaassaallee m miinnoorreessttaaddiioo ddiiffiibbrroossiieeggrraaddooddii iinnffiiaammmmaazziioonneeeeppaattiiccaa m miinnoorreeppeessoo ccoorrppoorreeoo oo mmiinnoorreessuuppeerrffiicciieeccoorrppoorreeaa((3344))
Trattamento dei soggetti
E
E’’ ssttaattoo aacccceerrttaattoo cchhee lloo sscchheemmaa tteerraappeeuuttiiccoo ppiiùù eeffffiiccaaccee èè c
I IFFNN PPeeggyyllaattoo:: mmoolleeccoollee ddii iinntteerrffeerroonnee,, mmooddiiffiiccaattee ddaallll’’aaggggiiuunnttaa ddii u unnaa mmoolleeccoollaa ddii gglliiccoollee ppoolliieettiilleennee ,,ccoonn eemmiivviittaa ppiiùù lluunnggaa a allll’’iinntteerrnnoo ddeellll’’oorrggaanniissmmoo,,cciiòòrreennddee iill ffaarrmmaaccoo ppiiùùaattttiivvoo.. R Riibbaavviirriinnaa::aannaallooggoo nnuucclleeoottiiddiiccoo ddeellllaa gguuaannoossiinnaa.. C Coonn ll’’uuttiilliizzzzoo ddii qquueessttee mmoolleeccoollee mmooddiiffiiccaattee llaa rriissppoossttaa ppoossiittiivvaa n neeii ppaazziieennttii èèssaalliittaaaacciirrccaa iill5544--5566 %% ((3366)).. I Ill ddoossaaggggiioo ee llaa dduurraattaa ddeellllaa tteerraappiiaa vvaarriiaannoo iinn rraappppoorrttoo aall g geennoottiippoo vviirraallee.. II ppaazziieennttii ccoonn ggeennoottiippoo 11 ssaarraannnnoo ttrraattttaattii ppeerr d dooddiiccii mmeessii..qquueelllliiccoonnggeennoottiippoo22 oo33 ppeerrsseeii mmeessii..
Valutazione dell’efficacia del trattamento
P Prriimmaa ddeellllaa tteerraappiiaa èè ooppppoorrttuunnoo eessaammiinnaarree iill ggeennoottiippoo ((ppeerr d deecciiddeerree llaa dduurraattaa ddeell ttrraattttaammeennttoo)),, llaa vviirreemmiiaa qquuaannttiittaattiivvaa ee llaa b biiooppssiiaaeeppaattiiccaa ((ppeerr llaa ssttaaddiiaazziioonnee iissttoollooggiiccaa)).. D Duurraannttee llaa tteerraappiiaaèè ooppppoorrttuunnoo mmoonniittoorraarree iisseegguueennttiippaarraammeettrrii:: A ALLTT ooggnnii mmeessee iinn tteerraappiiaa,, 33 ee 66 mmeessii ddooppoo llaa tteerraappiiaa.. VViirreemmiiaa q quuaannttiittaattiivvaaeeqquuaalliittaattiivvaaddooppoo 33 mmeessii//66 mmeessii.. S Soollttaannttoo ii ppaazziieennttii ddii ggeennoottiippoo 11 ,,cchhee ootttteennggoonnoo llaa n neeggaattiivviizzzzaazziioonnee ddeellllaa vviirreemmiiaa qquuaalliittaattiivvaa ddooppoo mmeessii ,, p prroosseegguuoonnoo iill ttrraattttaammeennttoo ffiinnoo aa 1122 mmeessii ((4488 sseettttiimmaannee)) ((3300,, 3 377)).. N Neeii ppaazziieennttii SSVVRR ((ccoonn rriissppoossttaa vviirroollooggiiccaa ssoosstteennuuttaa cciiooèè ccoonn g guuaarriiggiioonnee oo eerraaddiiccaazziioonnee vviirraallee ppeerrssiisstteennttee)) èè ooppppoorrttuunnoo c coonnttrroollllaarree AALLTT ((3388)) ee vviirreemmiiaa qquuaalliittaattiivvaa 11 oo 22 vvoollttee ll’’aannnnoo,, ppeerr q quuaallcchhee aannnnoo,, ppeerr vveerriiffiiccaarree iill mmaanntteenniimmeennttoo ddeellllaa rriissppoossttaa ((llaa d duurraattaa ddiiqquueessttooffoollllooww uupp nnoonnèè aannccoorraassttaannddaarrddiizzzzaattaa))..
LA DIAGNOSI
L Laa ddiiaaggnnoossii ddii iinnffeezziioonnee ddaa HHCCVV ssii bbaassaa eesssseennzziiaallmmeennttee ssuullllaa p poossiittiivviittàà ddeeggllii aannttiiccoorrppii aannttii--HHCCVV ee ssuullll’’aauummeennttoo ddeellllee t trraannssaammiinnaassii ((ssoopprraattttuuttttoo AALLTT)) ((3399,, 4400)).. CCoonnssiiddeerraannddoo cchhee llaa m maallaattttiiaa èè qquuaassii sseemmpprree aassiinnttoommaattiiccaa,, ssiiaa nneellllaa ffaassee aaccuuttaa cchhee c crroonniiccaa nnoonn ccoommpplliiccaattaa,, llaa ddiiaaggnnoossii èè mmoollttoo ssppeessssoo ooccccaassiioonnaallee oo v viieennee ffaattttaa aa sseegguuiittoo ddii uunn tteesstt ddii ssccrreeeenniinngg ppeerr ggllii aannttiiccoorrppii a annttii--HHCCVV ((ppeerr iinntteerrvveennttii cchhiirruurrggiiccii,, iinn ssooggggeettttii aa rriisscchhiioo,, iinn d doonnaattoorrii ddii ssaanngguuee,, eecccc..)) oo iinn ccaassoo ddii uunn rriissccoonnttrroo ccaassuuaallee ddii i ippeerrttrraannssaammiinnaasseemmiiaa.. U Uttiillee llaa vvaalluuttaazziioonnee ggeenneerraallee ccoonn eemmooccrroommoo,, ccrreeaattiinniinnaa,, b biilliirruubbiinnaa,, ggaammmmaa--GGTT,, ffoossffaattaassii aallccaalliinnaa,, ccoolleesstteerroolloo,, ttrriigglliicceerriiddii,, p prrootteeiinnee ttoottaallii eedd eelleettttrrooffoorreessii pprrootteeiiccaa,, IINNRR,, eeccooggrraaffiiaa d deellll’’aaddddoommee ssuuppeerriioorree.. I I tteessttss ddiiaaggnnoossttiiccii ppeerr ll’’iinnffeezziioonnee ddaa vviirruuss CC aattttuuaallmmeennttee d diissppoonniibbiillii ssiippoossssoonnooddiissttiinngguueerreeiinn :: t teesstt iinnddiirreettttii:: vvaalluuttaannoo llaa rriissppoossttaa aannttiiccoorrppaallee aaggllii aannttiiggeenniivviirraallii ( (aannttii--HHCCVV,,RRIIBBAA)) t teesstt ddiirreettttii::vvaalluuttaannoo llaa pprreesseennzzaa nneellssiieerroo ddeell ggeennoommaavviirraallee ( (HHCCVV--RRNNAA qquuaalliittaattiivvoo oo qquuaannttiittaattiivvoo ,,rriicceerrccaa AAnnttiiggeennee CCoorree ddii H HCCVV ))..1) Test anti -HCV
L Loo ssvviilluuppppoo ddeeii tteessttss ddiiaaggnnoossttiiccii ddii uuttiilliizzzzoo nneeii llaabboorraattoorrii,, ppeerr lloo s sccrreeeenniinngg ddeellll’’ HHCCVV,, hhaa ssuubbiittoo nneeggllii uullttiimmii 1155 aannnnii nnootteevvoollii p prrooggrreessssii..II pprriimmii tteessttss ssiieerroollooggiiccii ppeerr llaa ddiiaaggnnoossiiddeellll’’iinnffeezziioonneeddaa H HCCVV ssoonnoo ssttaattii aapppprroovvaattii ddaallllaa FFoooodd aanndd DDrruugg AAddmmiinniissttrraattiioonn ( (FFDDAA)) nneell 11999900.. LLee pprriimmee vveerrssiioonnii ddii tteessttss iimmmmuunnooeennzziimmaattiiccii ( (EEIIAA ddii II ee IIII ggeenneerraazziioonnee)) ddeetteerrmmiinnaavvaannoo llaa pprreesseennzzaa ddii a annttiiccoorrppii ddiirreettttii ccoonnttrroo ggllii aannttiiggeennii vviirraallii ddeell ccoorree,, ddeellllee rreeggiioonniiL Laa tteerrzzaa ggeenneerraazziioonnee ddeeii tteesstt EEIIAA ((aannttii--HHCCVV 33..00)) ((4411)) hhaa p peerrmmeessssoo ddii iiddeennttiiffiiccaarree llaa pprreesseennzzaa ddii aannttiiccoorrppii ddiirreettttii vveerrssoo a annttiiggeennii vviirraallii ddeell ccoorree,, NNSS33,, NNSS44 ee NNSS55.. SSoonnoo iinnoollttrree ddiissppoonniibbiillii n nuuoovvee vveerrssiioonnii ddii tteesstt iinn cchheemmiioolluummiinneesscceennzzaa ((VVIITTRROOSS aannttii--HHCCVV a assssaayy,, OOrrtthhoo--CClliinniiccaall DDiiaaggnnoossttiiccss ee AAbbbbootttt LLaabboorraattoorriieess)) ppeerr ll’’uussoo i inn aauuttoommaazziioonnee ee uuttiilliizzzzaattii ppeerr lloo ssccrreeeenniinngg ssiieerroollooggiiccoo d deellll’’iinnffeezziioonnee ddaaHHCCVV..LLaa ssppeecciiffiicciittàà ddiicchhiiaarraattaaddeeii tteessttss aannttii--HHCCVV E EIIAA ccoommmmeerrcciiaallii,, aattttuuaallmmeennttee ddiissppoonniibbiillii ,,èè ddeell 9999%%.. SSppeessssoo n neeggllii ssttuuddii ppuubbbblliiccaattii iill tteesstt ddii ssccrreeeenniinngg aannttii--HHCCVV vviieennee c coonnffrroonnttaattoo ccoonn llaa rriicceerrccaa ddeellll’’HHCCVV--RRNNAA ((tteesstt ddiirreettttoo ddii r reepplliiccaazziioonnee aattttiivvaa)) oo ccoonn iill tteesstt ddii ccoonnffeerrmmaa RRIIBBAA ((tteesstt ddii e essppoossiizziioonneeaallvviirruuss))..
2) Transaminasi (ALT)
L L’’aauummeennttoo ddeellllee AALLTTeesspprriimmeeuunn’’aauummeennttaattaacciittoolliissii eeppaattiiccaa ee,, sseeèè a assssoocciiaattoo aa ppoossiittiivviittàà ddeell tteesstt aannttii HHCCVV,, èè iinnddiiccaattiivvoo ddii iinnffeezziioonnee d daa HHCCVV ((4422)).. O Oggnnii ssooggggeettttoo ccoonn rriilliieevvoo ddii iippeerrttrraannssaammiinnaasseemmiiaa,, ddii qquuaallssiiaassii e ennttiittàà,, cchhee nnoonn aabbbbiiaa aallttrraa eevviiddeennttee ggiiuussttiiffiiccaazziioonnee cclliinniiccaa,, d doovvrreebbbbee eesssseerree ssoottttooppoossttoo aa tteesstt aannttii--HHCCVV.. IInn ccaassoo ddii ppoossiittiivviittàà è è uuttiillee iill mmoonniittoorraaggggiioo mmeennssiillee ddeellllee AALLTT ppeerr cciirrccaa 66 mmeessii:: ssee ssii c coonnffeerrmmaannoo vvaalloorrii eelleevvaattii oo fflluuttttuuaannttii èè aacccceerrttaattaa ll’’eeppaattiittee c crroonniiccaa.. SSee llee AALLTT rriissuullttaannoo >> 1100 vvoollttee ii vvaalloorrii nnoorrmmaallii,, ooccccoorrrree p prreennddeerree iinn ccoonnssiiddeerraazziioonnee llaa ppoossssiibbiilliittàà ddii uunn’’eeppaattiittee aaccuuttaa oo ddii u unnaarreecciiddiivvaa.. I Ill vvaalloorree ddeellllee AALLTT èè iinnoollttrree uuttiilliizzzzaattoo ppeerr vvaalluuttaarree llaa rriissppoossttaa b biioocchhiimmiiccaa aallllaa tteerraappiiaa ee ppeerr mmoonniittoorraarree iill ppaazziieennttee ccoonn u unn’’eeppaattiittee ccrroonniiccaa ggiiàà aacccceerrttaattaa:: uuttiillii aallmmeennoo 11 oo 22 d deetteerrmmiinnaazziioonnii ll’’aannnnoo((3388)).. V Vii èè uunnaa ddeebboollee ccoorrrreellaazziioonnee ttrraa vvaalloorree ddeellllee AALLTT ee ggrraavviittàà ddeell d daannnnoo iissttoollooggiiccooeeppaattiiccoo((3300))..3) Viremia (HCV-RNA) quantitativa
T Teesstt eesseegguuiittoo ccoonn mmeettooddiicchhee ddiivveerrssee::RRTT--PPCCRR ee bbrraanncchheedd DDNNAA ( (bbDDNNAA)),,cchhee ffoorrnniissccoonnoo uunn’’iinnffoorrmmaazziioonneeaaccccuurraattaa ssuuii lliivveellllii ddii HHCCVV c ciirrccoollaannttee((ccaarriiccaa vviirraalleeoovviirraallllooaadd)).. I I rriissuullttaattii eesspprreessssii ,,ccoonn llee ddiivveerrssee mmeettooddiicchhee ,,iinn nnuummeerroo ddii ccooppiiee d dii RRNNAA ppeerr mmll,, ooggggii ppoossssoonnoo eesssseerree nnoorrmmaalliizzzzaattii iinn uunn ttiittoolloo v viirraallee uunniiccoo ((UUII//mmll)) ((4433)).. N Noonn èè aacccceerrttaattaa uunnaa ccoorrrreellaazziioonnee ttrraa ll’’HHCCVV RRNNAA qquuaannttiittaattiivvoo ee llaa g grraavviittààiissttoollooggiiccaa oollaapprrooggrreessssiioonneeddeellllaa mmaallaattttiiaa.. E E’’ iinnvveeccee aacccceerrttaattoo iill vvaalloorree pprreeddiittttiivvoo ddii rriissppoossttaa ddeellllaa rriidduuzziioonnee:: > > 22 lloogg ddeellllaa ccaarriiccaa vviirraallee ,,ddooppoo 1122 sseettttiimmaannee ddii ttrraattttaammeennttoo,, d duurraannttee llaa tteerraappiiaa ddii ccoommbbiinnaazziioonnee IInntteerrffeerroonn oo IInntteerrffeerroonn P Peeggyyllaattoo eeRRiibbaavviirriinnaa((3300,,3311)).. P Peerrttaannttoo llaa ddeetteerrmmiinnaazziioonnee ddeellll’’HHCCVV--RRNNAA qquuaannttiittaattiivvoo ttrroovvaa i innddiiccaazziioonneessoollttaannttoo pprriimmaaeedduurraanntteellaatteerraappiiaa ddeellll’’eeppaattiittee..4) Genotipo virale
S Soonnoo ddiissppoonniibbiillii ddiivveerrssii tteesstt ccoommmmeerrcciiaallii ppeerr llaa ddeetteerrmmiinnaazziioonnee d deeii ggeennoottiippii ee ssoottttoottiippii:: iill ppiiùù ddiiffffuussoo èè iill tteesstt IINNNNOO--LLIIPPAA ( (IInnnnooggeenneettiiccss,,GGhheenntt,,BBeellggiiuumm)) ((4444,,4455)).. L Laa ddeetteerrmmiinnaazziioonnee ddeell ggeennoottiippoo èè uuttiilliizzzzaattaa ppeerr ssttuuddii e eppiiddeemmiioollooggiiccii oo,, nneell ssiinnggoolloo iinnddiivviidduuoo,, ppeerr ddeetteerrmmiinnaarree llaa p prroobbaabbiilliittàà ddii rriissppoossttaa ee llaa dduurraattaa ddeellllaa tteerraappiiaa ccoonn IInntteerrffeerroonn oo I Inntteerrffeerroonn PPeeggyyllaattoo ppiiùù RRiibbaavviirriinnaa ((4466)).. VViieennee ppeerrttaannttoo eesseegguuiittoo s soollttaannttoo iinn pprreevviissiioonnee ddeellllaa tteerraappiiaa ppeerr vvaalluuttaarree llaa pprroobbaabbiilliittàà ddii r riissppoossttaaeeppeerrssttaabbiilliirree llaa dduurraattaa ddeell ttrraattttaammeennttoo..5) Istologia epatica
L Laa bbiiooppssiiaaeeppaattiiccaa èè aannccoorraaooggggiill’’uunniiccoommeettooddoocchheeccoonnsseennttee uunnaa v vaalluuttaazziioonnee ddeellllaa ffiibbrroossii ((ssttaaggiinngg)) ee ddeellll’’aattttiivviittàà nneeccrroottiiccaa ee i innffiiaammmmaattoorriiaa ((ggrraaddiinngg)) ddeellllaa mmaallaattttiiaa ((3300)).. DDàà ppeerrttaannttoo u unn’’iinnddiiccaazziioonnee iimmppoorrttaannttee ssuulllloo ssttaattoo ddii eevvoolluuttiivviittàà iinn uunn d deetteerrmmiinnaattoo mmoommeennttoo ee,, iinnddiirreettttaammeennttee,, ssuullllaa pprrooggnnoossii aa lluunnggoo t teerrmmiinnee.. N Neell ssooggggeettttoo ccoonn eeppaattiittee ccrroonniiccaa CC ,,llaa ssttaaddiiaazziioonnee iissttoollooggiiccaa ddeellllaa m maallaattttiiaa èèuuttiillee ssoopprraattttuuttttooppeerrvvaalluuttaarreessee iinnttrraapprreennddeerree ssuubbiittoo iill t trraattttaammeennttoo oo ddiiffffeerriirrlloo ee qquuiinnddii ssii ccoollllooccaa nneellllaa ddiiaaggnnoossttiiccaa pprree- -t trraattttaammeennttoo.. V Vaa ccoonnssiiddeerraattoo cchhee llaa vvaalluuttaazziioonnee iissttoollooggiiccaa,, iinn ggeenneerraallee,, r raapppprreesseennttaa uunn uuttiillee ssttaannddaarrdd ddii rriiffeerriimmeennttoo ppeerr ccoonnffrroonnttii s suucccceessssiivvii,, ccoommee nneeii ssooggggeettttii ccoonn ffoorrmmee lliieevvii cchhee nnoonn vveennggoonnoo t trraattttaattii oo nneeii ssooggggeettttii ““nnoonn rreessppoonnddeerrss””,, oo cchhee nnoonn iinnttrraapprreennddoonnoo i ill ttrraattttaammeennttoo..IIll ccoonnttrroolllloo iissttoollooggiiccoo ddoovvrreebbbbee eesssseerreeeeffffeettttuuaattoo aa d diissttaannzzaa ddii 44--55 aannnnii,, aanncchhee ssee nnoonn ssoonnoo ssttaattii ddeeffiinniittii ccoonn e essaatttteezzzzaa ggllii iinntteerrvvaalllliiddii tteemmppooppiiùù aapppprroopprriiaattii ((3311)).. T Tuuttttaavviiaa ii ssooggggeettttii cchhee rriiffiiuuttaannoo ddii ssoottttooppoorrssii aallllaa bbiiooppssiiaa oo cchhee h haannnnoo ccoonnttrrooiinnddiiccaazziioonnii aallllaa sstteessssaa ((ccoommee aadd eesseemmppiioo ddeeffiicciitt ddii c cooaagguullaazziioonnee)) ,, ppoossssoonnoo eesssseerree ttrraattttaattii ssuullllaa bbaassee ddeeggllii aallttrrii p paarraammeettrriicclliinniicciiee llaabboorraattoorriissttiiccii.. B Biissooggnnaa aanncchhee ccoonnssiiddeerraarree cchhee iinn ssooggggeettttii ddii ggeennoottiippoo 22 oo 33,, cchhee o oggggii hhaannnnoo ll’’8800%% ddii pprroobbaabbiilliittàà ddii rriissppoossttaa aall ttrraattttaammeennttoo,, l l’’eesseeccuuzziioonnee ddeellllaa bbiiooppssiiaa eeppaattiiccaa nnoonn èè ppiiùù ddeetteerrmmiinnaannttee ppeerr llaa d deecciissiioonneetteerraappeeuuttiiccaa((3300))..SCOPO DEL LAVORO
L L’’eeppaattiittee CC ccrroonniiccaa ppuuòò eesssseerree ttrraattttaattaa ccoonn uunnaa ccoommbbiinnaazziioonnee ddii I Inntteerrffeerroonnee ee RRiibbaavviirriinnaa.. IIll mmoonniittoorraaggggiioo ddeellllaa rriissppoossttaa vviirroollooggiiccaa a all ttrraattttaammeennttoo vviieennee ddii ssoolliittoo eesseegguuiittoo ccoonn ssaaggggii mmoolleeccoollaarrii ,,cchhee p peerrmmeettttoonnoo llaa ddeetteerrmmiinnaazziioonnee qquuaannttiittaattiivvaa ddeellll’’HHCCVV--RRNNAA nneell s siieerroo oo ppllaassmmaa.. I I ccrriitteerrii ddii rriissppoossttaa aall ttrraattttaammeennttoo aannttiivviirraallee pprreevveeddoonnoo:: iill m moonniittoorraaggggiioo aall tteemmppoo 00 (( bbaassaallee )),, ddooppoo 44 ee 1122 sseettttiimmaannee ee aallllaa f fiinnee ddeell ttrraattttaammeennttoo ((2244 oo 4488 sseettttiimmaannee)) sseeccoonnddoo iill pprrooggrraammmmaa t teerraappeeuuttiiccoo ee ooggnnii 33 mmeessii dduurraannttee iill ffoollllooww--uupp .. VVeennggoonnoo ppooii e esseegguuiittii ccoonnttrroollllii aaggggiiuunnttiivvii ,, eess.. aa 11--22 ggiioorrnnii ee//oo 11--22 sseettttiimmaannee d dooppoo ll’’iinniizziioo ddeellllaa tteerraappiiaa ,, ccoonn lloo ssccooppoo ddii rraaggggiiuunnggeerreeuunn ppiiùù a allttoo vvaalloorree pprreeddiittttiivvooppeerr ggllii eessiittii tteerraappeeuuttiiccii ((4477,,4488,,4499)).. T Tuuttttaavviiaa,, ppooiicchhéé iill ddoossaaggggiiooHHCCVV--RRNNAA rriissuullttaa ccoossttoossooee t teeccnniiccaammeenntteeiimmppeeggnnaattiivvoo,, nnoonn vviieennee eesseegguuiittoo nneellllaa pprraattiiccaa uunn f foollllooww-- uupp ccoossìì rraavvvviicciinnaattoo.. R Reecceenntteemmeennttee èè ssttaattoo ssvviilluuppppaattoo uunn nnuuoovvoo ddoossaaggggiioo i immmmuunnooeennzziimmaattiiccoo iinn cchheemmiilluummiinneesscceennzzaa ppeerr llaa ddeetteerrmmiinnaazziioonnee q quuaannttiittaattiivvaa ddeellll’’AAnnttiiggeennee CCoorree ddii HHCCVV ((HHCCVV--AAgg)),, ssuu AArrcchhiitteecctt S Syysstteemm ddiiAAbbbboottttDDiiaaggnnoossttiicc ((5500,,5511,, 5522)).. Q Quueessttoo ccii hhaa ssppiinnttoo aa ppoorrttaarree aavvaannttii uunnaavvaalluuttaazziioonnee pprreelliimmiinnaarree d deellllee pprreessttaazziioonnii ddii qquueessttoo nnuuoovvoo ddoossaaggggiioo,, iinn ccoommppaarraazziioonnee ccoonn d duueemmeettooddii ccoonnssoolliiddaattiippeerrllaaqquuaannttiiffiiccaazziioonneeddeellll’’HHCCVV--RRNNAA H HCCVV--RRNNAA RReeaall--TTiimmee PPCCRR H HCCVV--RRNNAA ccoonn bbDDNNAA a all ffiinnee ddiipprreevveeddeerreeuunnaappootteennzziiaalleeccoommbbiinnaazziioonneeddii tteessttvviirroollooggiiccii e e ssiieerroollooggiiccii nneellmmoonniittoorraaggggiiooddeellllaatteerraappiiaa .. P Peerrttaannttoo iinn qquueessttoo nnoossttrroo ssttuuddiioo aabbbbiiaammoo vvoolluuttoo vvaalluuttaarree llaa c coorrrreellaazziioonnee ffrraa ii lliivveellllii ddii HHCCVV--RRNNAA ee AAnnttiiggeennee CCoorree ddii HHCCVV ,,iinn p paazziieennttii aaffffeettttii ddaa eeppaattiittee ccrroonniiccaa CC iinn ttrraattttaammeennttoo ccoonn IIFFNN- -P Peeggyyllaattoo eeRRiibbaavviirriinnaa..MATERIALI E METODI
Pazienti
A Abbbbiiaammoo sseelleezziioonnaattoo dduuee ggrruuppppii ddii ppaazziieennttii ccoonn eeppaattiittee CC ccrroonniiccaa i inn tteerraappiiaa ccoommbbiinnaattaa IInntteerrffeerroonnee PPeeggyyllaattoo ++RRiibbaavviirriinnaa ,,sseeccoonnddoo p prroottooccoollllii ssttaannddaarrddiizzzzaattii,,cchhee rriicchhiieeddoonnoo ppiiùù aallttee ddoossii ee ppiiùù lluunngghhii p peerriiooddii ddii ssoommmmiinniissttrraazziioonnee ((4488 sseettttiimmaannee ccoonnttrroo 2244 sseettttiimmaannee)) i inn ppaazziieennttii aaffffeettttii ddaa HHCCVV ,,ggeennoottiippoo ddaa 11 aa 44,, ccoonn lliivveellllii bbaassaallii ddii H HCCVV--RRNNAA >> 220000..000000 IIUU//mmll.. TTuuttttii ii ccaammppiioonnii ddiissppoonniibbiillii,, ddii qquueessttii p paazziieennttii,,ssoonnoo ssttaattii aannaalliizzzzaattii ppeerr HHCCVV--RRNNAA eedd aallaanniinnaa-- aammmmiinnoo- -t trraassffeerraassii((AALLTT)) (( lliimmiittee ddii nnoorrmmaalliittàà ffiinnoo 4400 UU//ll)) aall mmoommeennttoo d deellllaa rraaccccoollttaa ee ppooii ccoonnggeellaattii aa --2200°° eedd aannaalliizzzzaattii ppeerr ll’’AAnnttiiggeennee C CoorreeddiiHHCCVV iinn uunn’’uunniiccaa sseedduuttaa..Gruppo A
V Veennttiittrrèè ppaazziieennttii ((ppeerr uunn ttoottaallee ddii 110055 ssiieerrii)) aappppaarrtteenneennttii aall D Diippaarrttiimmeennttoo ddii MMeeddiicciinnaa IInntteerrnnaa ddeellll’’OOssppeeddaallee UUnniivveerrssiittaarriioo ddii B Baarrii ccoonn eeppaattiittee ccrroonniiccaa CC.. QQuueessttii ssooggggeettttii ssoonnoo ssttaattii sseegguuiittii ppeerr 5 5--1133 mmeessii ddooppoo ll’’iinniizziioo ddeellllaatteerraappiiaa ((iinn mmeeddiiaa88 mmeessii))..LLee aannaalliissii s soonnoo ssttaatteeffaattttee aa11,,33,,66 ee 1122 mmeessii;; HHCCVV--RRNNAA èè ssttaattoo ddeetteerrmmiinnaattoo c coonn iill ddoossaaggggiioo ddeellllaa bbrraanncchheedd DDNNAA ((bbDDNNAA)) ((SSiieemmeennss HHeeaalltthh C Caarree)) ccoonn lliimmiitteeddii sseennssiibbiilliittàà ddii 661155 IIUU//mmll.. L Laa rriissppoossttaa vviirroollooggiiccaaaall ttrraattttaammeennttooaannttiivviirraallee èè ssttaattaa d deetteerrmmiinnaattaa sseeccoonnddooccrriitteerrii ssttaannddaarrdd ((5533)).. 1 1))””EEaarrllyy vviirroollooggiiccaall rreessppoonnssee””:: vviirreemmiiaa ddiivveennttaa nnoonn rriilleevvaabbiillee d dooppoo44 sseettttiimmaannee ddii ttrraattttaammeennttoo.. 2 2))””CCoommpplleettee rreessppoonnssee”” ((RRiissppoossttaa ccoommpplleettaa)):: llaa vviirreemmiiaa èè aannccoorraa r riilleevvaabbiilleeaa 44 sseettttiimmaannee,,mmaannoonn ppiiùù aa 1122 sseettttiimmaannee .. 3 3))””PPaarrttiiaall rreessppoonnssee““:: llaa vviirreemmiiaa ssii rriidduuccee ddii aallmmeennoo 22 lloogg4 4))””NNoo rreessppoonnssee ““:: llaa vviirreemmiiaa nnoonn ssii rriidduuccee ddii aallmmeennoo 22 lloogg aallllaa 1 122°° sseettttiimmaannaa..
Gruppo B
N Noovvee ppaazziieennttii ((ppeerr uunn ttoottaalleeddii 6611 ccaammppiioonnii)),, ccoonn eeppaattiittee ccrroonniiccaa C C,,aappppaarrtteenneennttii aall DDiippaarrttiimmeennttoo ddii GGaassttrrooeenntteerroollooggiiaa d deellll’’OOssppeeddaallee ddii CCiissaanneelllloo PPiissaa ((AAOOUUPP)).. QQuueessttii ssooggggeettttii,, ccoonn d diiffffeerreennttii sscchheemmii ddii ttrraattttaammeennttoo ,,ssoonnoo ssttaattii iinncclluussii iinn uunnoo ssttuuddiioo p peerr vveerriiffiiccaarree uunnaa rriissppoossttaa vviirroollooggiiccaa mmoollttoo pprreeccooccee .. PPeerr qquueessttii p paazziieennttii ssoonnoo ssttaattii eeffffeettttuuaattii ddoossaaggggii HHCCVV--RRNNAA mmoollttoo ppiiùù r raavvvviicciinnaattii:: 1 1--22 ggiioorrnniiddooppoo ll’’iinniizziioo ddeell ttrraattttaammeennttoo,, 1 1 vvoollttaaaasseettttiimmaannaappeerriill pprriimmoo mmeessee u unnaavvoollttaaaallmmeessee ffiinnooaalltteerrmmiinnee ddeellllaa tteerraappiiaa H HCCVV--RRNNAA èè ssttaattoo ddeetteerrmmiinnaattoo ccoonn uunnaa PPCCRR RReeaall--TTiimmee,, mmoollttoo s seennssiibbiillee ((RRoocchhee TTaaqqMMaann)),,ccoonn lliimmiittee ddii sseennssiibbiilliittàà ddii 1155 IIUU//mmll ddii H HCCVV--RRNNAA.. I Innoollttrree ppeerr cciiaassccuunn ccaammppiioonnee èè ssttaattoo ddeetteerrmmiinnaattoo iill GGeennoottiippoo,, c coonn iill mmeettooddoo IInnnnoolliippaa ((IImmmmuunnooggeenneettiiccss)) eedd èè ssttaattoo ddaa nnooii e effffeettttuuaattooiill ddoossaaggggiioo HHCCVV--AAgg:: mmeettooddiiccaa AArrcchhiitteecctt ((AAbbbbootttt))..Test Antigene Core di HCV (HCV-Ag)
E E’’ uunn ddoossaaggggiioo iimmmmuunnooeennzziimmaattiiccoo iinn cchheemmiioolluummiinneesscceennzzaa ( (AArrcchhiitteecctt AAnnttiiggeennee CCoorree ddii HHCCVV pprrooddoottttoo ddaa AAbbbbootttt)),, ppeerr llaa d deetteerrmmiinnaazziioonnee qquuaannttiittaattiivvaa ddeellll’’AAnnttiiggeennee CCoorree ddeell vviirruuss HHCCVV iinn s siieerroo oo ppllaassmmaa uummaannoo.. QQuueessttoo ddoossaaggggiioo pprreevveeddee dduuee sstteeppss:: uunn p prreettrraattttaammeennttoo cchhiimmiiccoo aauuttoommaattiizzzzaattoo sseegguuiittoo ddaallllaa tteeccnnoollooggiiaa C CMMIIAA((cchheemmiilluummiinneesscceenntt mmiiccrrooppaarrttiicclleeiimmmmuunnooaassssaayy)).. G Gllii oobbbbiieettttiivviiddeell pprreettrraattttaammeennttoo ssoonnoo ::ddiissssoocciiaarreell’’HHCCVV--AAgg ddaaggllii a annttiiccoorrppii,, iinnaattttiivvaarree ggllii aannttiiccoorrppii ee lliissaarree llee ppaarrttiicceellllee vviirraallii ppeerr e essppoorrrree ll’’HHCCVV--AAgg..
L Lee mmiiccrrooppaarrttiicceellllee uuttiilliizzzzaattee ppeerr iill tteesstt ,,ssoonnoo rriivveessttiittee ccoonn a annttiiccoorrppiiaannttii--HHCCVVppeerr llaa ccaattttuurraaddeegglliiHHCCVV AAgg .. L L’’uussoo ssuucccceessssiivvoo ddii aannttiiccoorrppii aannttii--HHCCVV mmaarrccaattii ccoonn aaccrriiddiinniioo p peerrmmeettttoonnoo ,,ddooppoo ll’’aaggggiiuunnttaa ddii ssoolluuzziioonnee aallccaalliinnaa ,,ddii eevviiddeennzziiaarree m meeddiiaannttee sseeggnnaallee lluummiinnoossoo llaa pprreesseennzzaa ddeellll’’HHCCVV--AAgg nneell c caammppiioonnee.. Q Quueessttaapprroocceedduurraa ppeerrmmeetttteellaaddeetteerrmmiinnaazziioonneeddeellll’’AAnnttiiggeenneeCCoorree d dii HHCCVV ,, dduurraannttee ttuuttttee llee ffaassii ddii iinnffeezziioonnee ddeellll’’HHCCVV ee nnoonn ssoolloo d duurraannttee llee ffaassii iinniizziiaallii,,qquuaannddoo ggllii aannttiiccoorrppii nnoonn ssoonnoo aannccoorraa r riilleevvaabbiillii ((5544)).. IIll ssaaggggiioo ffoorrnniissccee rriissuullttaattii qquuaannttiittaattiivvii,,eesspprreessssii ssiiaa i inn ffeemmttoommoollii ppeerr lliittrroo cchhee iinn ppiiccooggrraammmmii ppeerr mmiilllliilliittrroo:: iill lliimmiittee ddii s seennssiibbiilliittàà èè 33ffmmooll//LL ((00,,0066 ppgg//mmLL)) ee iill lliimmiittee ssuuppeerriioorree èè 2200..000000 f fmmooll//ll,, ccoonn llaa ppoossssiibbiilliittàà ddii uunnaa ddiilluuiizziioonnee aauuttoommaattiizzzzaattaa 11::99 cchhee e esstteennddeellaalliinneeaarriittàà ddeellddoossaaggggiioo aa118800..000000 ffmmooll//ll.. H HCCVV--AAgg:: FFaassii ddeellllaa pprroocceedduurraassttrruummeennttaallee((AArrcchhiitteecctt--AAbbbbootttt)) 1 10088 mmiiccrroolliittrrii ddii ssiieerroo //oo ppllaassmmaa ooppppoorrttuunnaattaammeennttee ddiilluuiittii v veennggoonnoo iinnccuubbaattii ccoonn ii rreeaaggeennttii 11 ee 22 ddeell pprreettrraattttaammeennttoo p peerr 77’’ 2 20000 mmiiccrroolliittrrii ddeell ccaammppiioonnee pprreettrraattttaattoo vveennggoonnoo ppooii i innccuubbaattii ccoonn ll’’aassssaayy ddiilluueenntt ee ccoonn llee mmiiccrroo ppaarrttiicceellllee ppeerr 1 188’’ l laavvaaggggiiooppeerrrriimmuuoovveerreeiillmmaatteerriiaallee nnoonn lleeggaattoo a aggggiiuunnttoo iillccoonniiuuggaattoo ee iinnccuubbaattii ppeerr 44’’ e esseegguuiittoouunn llaavvaaggggiiooppeerrrriimmuuoovveerreeiillccoonniiuuggaattoonnoonn lleeggaattoo a aggggiiuunnttaa llaa ssoolluuzziioonnee pprree--ttrriiggggeerr ppeerr ddiissssoocciiaarree ggllii i immmmuunnooccoommpplleessssii ddaalllleemmiiccrrooppaarrttiicceellllee.. a aggggiiuunnttaa llaa ssoolluuzziioonnee ttrriiggggeerr ppeerr aattttiivvaarree llee mmoolleeccoollee ddii a accrriiddiinniioo.. L L’’iinntteennssiittàà ddeell sseeggnnaallee lluummiinnoossoo pprrooddoottttoo ddaallll’’aaccrriiddiinniioo èè d diirreettttaammeennttee pprrooppoorrzziioonnaallee aallllaa qquuaannttiittàà ddii HHCCVV--AAgg pprreesseennttee nneell
c caammppiioonnee ee ii rriissuullttaattii vveennggoonnoo ccaallccoollaattii aauuttoommaattiiccaammeennttee ddaalllloo s sttrruummeennttoo,, iinn rraappppoorrttoo aaggllii ssttaannddaarrdd.. IIll tteemmppoo iimmppiieeggaattoo ppeerr q quueessttoo ttiippoo ddii ddeetteerrmmiinnaazziioonnee èè ddii 77 mmiinnuuttii ddii pprreettrraattttaammeennttoo ee 1 188 mmiinnuuttii ppeerr iill ddoossaaggggiioo ccoonn uunnaa ccaaddeennzzaa aannaalliittiiccaa ddii 110000 t teesstt//oorraa..
Branched DNA
I I tteessttss ddii iibbrriiddiizzzzaazziioonnee BBrraanncchheedd DDNNAA ssii bbaassaannoo ssuullllaa tteeccnnoollooggiiaa d dii aammpplliiffiiccaazziioonnee ddeell sseeggnnaallee.. DDooppoo llaa ttrraassccrriizziioonnee iinnvveerrssaa ddeell R RNNAA ddii HHCCVV ((5511)),,iillrriissuullttaanntteessiinnggoollooffiillaammeennttoo ccoommpplleemmeennttaarree ssii l leeggaa aa oolliiggoonnuucclleeoottiiddii ccoonn uunnaa ssppeecciiffiiccaa sseeqquueennzzaa ddii uunnaa rreeggiioonnee c coonnsseerrvvaattaa ddii HHCCVV iimmmmoobbiilliizzzzaattii.. IInn uunnaa sseeccoonnddaa ffaassee,, o olliiggoonnuucclleeoottiiddii mmuullttiipplliissii lleeggaannooaalllleeeessttrreemmiittààlliibbeerreeddeeiiffiillaammeennttii d dii DDNNAA ee ssuucccceessssiivvaammeennttee ssii iibbrriiddiizzzzaannoo ccoonn uunn pprroobbee mmaarrccaattoo c coonn uunnaa ffoossffaattaassii aallccaalliinnaa.. LLaa rriilleevvaazziioonnee vviieennee ootttteennuuttaa i innccuubbaannddoo iill ccoommpplleessssoo lleeggaattoo aallllaa ffoossffaattaassii aallccaalliinnaa ccoonn uunn s suubbssttrraattoo cchheemmiilluummiinneesscceennttee ((5555)).. IIll lliimmiittee ddii rriilleevvaammeennttoo i innffeerriioorree èè 661155 IIUU // mmll ee llaa qquuaannttiiffiiccaazziioonnee lliinneeaarree èè ggaarraannttiittaattrraa i i 661155--88..000000..000000 UUII//mmll,,iinnddiippeennddeenntteeddaallggeennoottiippooHHCCVV ((5566))..Real-Time PCR (RocheTaqMan)
L Laa RReeaall--TTiimmee PPCCRR èè uunnaa tteeccnnoollooggiiaa ccaarraatttteerriizzzzaattaa ddaallllaa ccaappaacciittàà d dii aammpplliiffiiccaarree ssiimmuullttaanneeaammeennttee ee rriilleevvaarree ll’’aacciiddoo nnuucclleeiiccoo b beerrssaagglliioo,, ppeerrmmeetttteennddoo iill mmoonniittoorraaggggiioo ddiirreettttoo ddeell pprroocceessssoo ddii P PCCRR ((5577)).. LL’’RRNNAA vviieennee pprriimmaa ttrraassccrriittttoo mmeeddiiaannttee ttrraassccrriizziioonnee i innvveerrssaa ee ppooii iill ccDDNNAA vviieennee aammpplliiffiiccaattoo mmeeddiiaannttee llaa DDNNAA p poolliimmeerraassii.. I Ill sseeggnnaallee ddii fflluuoorreesscceennzzaa,, iinntteennssiiffiiccaattoo dduurraannttee ooggnnii ttuurrnnoo ddii a ammpplliiffiiccaazziioonnee,,èèpprrooppoorrzziioonnaallee aallllaaqquuaannttiittàà ddii RRNNAA nneell ccaammppiioonnee i inniizziiaallee.. LLaa qquuaannttiiffiiccaazziioonnee iinn tteerrmmiinnii aassssoolluuttii aavvvviieennee c coonnffrroonnttaannddoo llaa cciinneettiiccaa ddii aammpplliiffiiccaazziioonnee bbeerrssaagglliioo ccoonn llaa c ciinneettiiccaa ddii aammpplliiffiiccaazziioonnee ddii uunn ccoonnttrroolllloo iinntteerrnnoo aa ccoonncceennttrraazziioonnee i inniizziiaalleennoottaa..Genotipizzazione
I I ggeennoottiippii HHCCVV ssoonnoo ssttaattii ddeetteerrmmiinnaattii ccoonn iill ssaaggggiioo ccoommmmeerrcciiaallee I INNNNOO--LLIIPPAA ((IInnnnooggeenneettiiccss,,GGhheenntt,,BBeellggiiuumm)) ((5588,,5599))..Analisi Statistica
I Ill ccooeeffffiicciieennttee ddii ccoorrrreellaazziioonnee ,,ttrraa ii lliivveellllii ddii HHCCVV--RRNNAA ee ll’’aannttiiggeennee C Coorree ddii HHCCVV,, ssoonnoo ssttaattii vvaalluuttaattii uuttiilliizzzzaannddoo iill mmeettooddoo mmiinniimmuumm- -s sqquuaarreess ((SSppeeaarrmmaann’’ss rr vvaalluuee))..RISULTATI
Gruppo A
Una risposta virologica precoce (Early response = 1 ) al trattamento è stata trovata in 10/23 soggetti (43,5%);la risposta era legata al genotipo dell’HCV :20% nel genotipo 1b ( cioè 2 campioni con risposta 1 su 10 aventi genotipo 1b ) contro 61,5 % negli altri genotipi ,cioè 8 campioni aventi risposta 1 su 13 aventi genotipi diversi da 1b ; (p<0,05).
La concordanza tra HCV-RNA ed l’Antigene Core di HCV, su 105 campioni disponibili, è stata di 102/105, (97,1%): 3 campioni di tre differenti pazienti erano sotto il limite di rilevabilità della bDNA (dopo il I mese ) ma ancora positivi per l’Antigene Core di HCV, (0,06-0,11 pg/mL.). Di conseguenza, in questi 3 pazienti, la viremia diventa non dosabile prima della scomparsa dell’Antigene Core di HCV nel siero, vedi Tabella 1.
T
Taabbeellllaa 11.. 2233 ppaazziieennttii iinn ffoollllooww--uupp ppeerr 55--1133 mmeessii dduurraannttee iill t
trraattttaammeennttooaannttiivviirraallee.. HHCCVV--RRNNAArriilleevvaattoo mmeeddiiaanntteebbDDNNAA..
Risposta virologica: 1=early r.; 2=complete r.; 3=partial r.; 4=none r.
Nella Tabella 1 è possibile vedere per ciascun paziente:il genotipo, il tipo di risposta virologica (da 1 a 4 ), il tempo in mesi necessario per la negativizzazione dell’HCV-RNA(bDNA) dopo l’inizio della terapia; infine nell’ultima colonna sono riportati i valori dei corrispondendenti mesi di negativizzazione dell’Antigene Core di HCV (ottenuti con metodica Abbott ).
Gruppo B
I Ill pprriinncciippaallee ssccooppoo ddeellll’’aannaalliissii ddii qquueessttoo ggrruuppppoo ddii ssooggggeettttii èè s sttaattoo rriilleevvaarree llaa ccoorrrreellaazziioonnee ddeellll’’AAnnttiiggeennee CCoorree ddii HHCCVV Patient N. Genotype Virological response Month of RNA negativization after the startof therapy
(bDNA)
Month of HCVAg negativization after the start
of therapy 1 1b 1 1 3 2 1b 1 1 1 3 1b 2 3 3 4 1b 2 2 2 5 1b 3 no No 6 1b 3 6 6 7 1b 3 7 7 8 1b 4 no No 9 1b 4 no No 10 1b 4 no No 11 2a/2c 1 1 1 12 2a/2c 1 1 1 13 2a/2c 1 1 1 14 2a/2c 2 3 3 15 2a/2c 2 2 2 16 2a/2c 2 2 2 17 3a 1 1 1 18 3a 1 1 3 19 3a 1 1 1 20 3a 1 1 2 21 3a 1 1 1 22 4 2 2 2 23 4c/4d 2 3 3
( (AArrcchhiitteecctt--AAbbbbootttt)) ccoonn uunn ddoossaaggggiioo aadd eelleevvaattaa sseennssiibbiilliittàà ppeerr llaa r riilleevvaazziioonnee ddii HHCCVV--RRNNAA ((RRTT--PPCCRR)).. LLaa ccoorrrreellaazziioonnee qquuaalliittaattiivvaa ttrraa l lee dduuee mmeettooddiicchhee,, ssuu 6666 ccaammppiioonnii,,aappppaarrtteenneennttii aaii 99 ppaazziieennttii d diissppoonniibbiillii èè ssttaattaa ddeell 9955%% ((5533::5566)).. IIll ddoossaaggggiioo ddeellll’’AAnnttiiggeennee C Coorree ddii HHCCVV ssuuii 6666 ccaammppiioonnii hhaa ddeetteerrmmiinnaattoo iill sseegguueennttee r riissuullttaattoo:: 22 nnoonn ddoossaattii ee 6644 ddoossaattii ((55 nnoonn rreeaattttiivvii,, 66 vvaalluuttaattii n neellllaa ggrraayy--zzoonnee ee 5533 rreeaattttiivvii )) lliimmiittee ddii sseennssiibbiilliittàà 00..0066 ppgg//mmll.. IIll d doossaaggggiioo ddii HHCCVV-- RRNNAA ((RRTT--PPCCRR)) ssuu 6666 ccaammppiioonnii hhaa ddeetteerrmmiinnaattoo i ill sseegguueennttee rriissuullttaattoo:: 55 nnoonn ddoossaattii ee 6611 ddoossaattii ((55 nnoonn rreeaattttiivvii,,5566 r reeaattttiivvii)),,vviirreemmiiaa ccoommpprreessaattrraa 113311 ee 66..772200..000000 IIUU//mmLL .. T Taabb 22 AA::TToott..6666 ccaammppiioonnii ddii99 ppaazziieennttii iinn tteerraappiiaa aannaalliizzzzaattiippeerr H HCCVV--RRNNAA ((RRTT--PPCCRR)) eeddHHCCVV--AAgg ((AArrcchhiitteecctt--AAbbbbootttt)) H HCCVV--RRNNAA ( (RRTT--PPCCRR)) H HCCVV--AAgg A Arrcchhiitteecctt--AAbbbbootttt C CAAMMPPIIOONNII D DOOSSAATTII 6611 6644 C CAAMMPPIIOONNII N NOONN DDOOSSAATTII 5 5 22 C CAAMMPPIIOONNII T TOOTTAALLII 6666 6666
T Taabbeellllaa22 BB H HCCVV--RRNNAA ( (RRTT--PPCCRR)) H HCCVV--AAgg A Arrcchhiitteecctt- -A Abbbbootttt C CAAMMPPIIOONNII R REEAATTTTIIVVII 5566 5533 C CAAMMPPIIOONNII N NOONN R REEAATTTTIIVVII 55 55 C CAAMMPPIIOONNII N NOONN DDOOSSAATTII 55 22 C CAAMMPPIIOONNII G GRRAAYY--ZZOONNEE // 66 C CAAMMPPIIOONNII T TOOTTAALLII 6 666 6666
L L’’eelliimmiinnaazziioonnee ddeellll’’ HHCCVV--RRNNAA ee ddeellll’’AAnnttiiggeennee CCoorree ddii HHCCVV èè s sttaattoo rreeggiissttrraattoo aalllloo sstteessssoo tteemmppoo ((1144 ee 116611 ggiioorrnnii ddooppoo ll’’iinniizziioo d deellllaa tteerraappiiaa)) nneeii dduuee ppaazziieennttii cchhee hhaannnnoo rraaggggiiuunnttoo ffiinnoorraa qquueessttoo r riissuullttaattoovveeddii TTaabbeellllaa33.. T Taabb 33.. 99 ppaazz.. iinn ffoollllooww--uupp dduurraannttee iill ttrraattttaammeennttoo aannttiivviirraallee:: H HCCVV--RRNNAA rriilleevvaattoo mmeeddiiaannttee ddoossaaggggiioo PPCCRR RReeaall--TTiimmee ((RRoocchhee T TaaqqMMaann)).. Patient N. Genotype Virological response Days of RNA negativization after the start
of therapy (RT-PCR)
Days of HCVAg negativization after the start
of therapy Follow-up (Days ) 1 4 n.v. no No 14 2 1b 4 no No 147 3 1b 3 161 161 161 4 1b 4 no No 99 5 1b n.v. no No 14 6 1b n.v. no No 14 7 2a/2c 1 14 14 122 8 2a/2c n.v no No 81 9 2a/2c n.v. no No 7
Correlazione tra HCV-RNA ed HCV-Ag
U Unn rriissuullttaattoo qquuaannttiittaattiivvoo ppeerr eennttrraammbbii ii ddoossaaggggii èè ssttaattoo ootttteennuuttoo s suu 5533 ssiieerrii tteessttaattii ccoonn RReeaall--TTiimmee PPCCRR ((vviirreemmiiaa ddaa 113311 aa 6 6..772200..000000 IIUU//mmLL)) ee 5533 ssiieerrii ssaaggggiiaattii ppeerr ll’’AAnnttiiggeennee CCoorree ddii HHCCVV ( (lliimmiittee ddii sseennssiibbiilliittàà 00..0066 ppgg//mmll)).. LLaa ccoorrrreellaazziioonnee ttrraa ii dduuee p paarraammeettrriièèrriissuullttaattaammoollttoo aallttaa((rr ==00,,779999 ;; TTaabbeellllaa 44)).. T Taabbeellllaa 44:: CCoorrrreellaazziioonnee ((rr ==00,,779999)) ttrraa HHCCVV--RRNNAA ((rreeaall--ttiimmee PPCCRR,, R Roocchhee)) eedd ii lliivveellllii ddii HHCCVV--AAgg ssuu 5533 ccaammppiioonnii ddii 99 ppaazziieennttii ccoonn e eppaattiittee ccrroonniiccaa CC ccoonn lliivveellllii ddii vviirreemmiiaa ccoommpprreessii ffrraa 113311 66772200000000 I IUU//mmLL,,ttrraattttaattiiccoonn IIFFNN PPeegg eeRRiibbaavviirriinnaa..HCV: profili di monitoraggio della terapia
A Abbbbiiaammoo iinnoollttrree oosssseerrvvaattoo cchhee ii ddoossaaggggii ddii HHCCVV--RRNNAA((RRTT--PPCCRR)) eedd l l’’AAnnttiiggeennee ccoorree ddii HHCCVV,, iinn ppaazziieennttii cchhee hhaannnnoo mmoossttrraattoo uunnaa r riissppoossttaaaallttrraattttaammeennttoo,, hhaannnnooaavvuuttooaannddaammeennttoo ssiimmiillee.. 0,01 0,1 1 10 100 1000 100 1.000 10.000 100.000 1.000.000 10.000.000 HCV-RNA IU/mL H C V A g p g /m L
R= 0.799
N Neegglliieesseemmppii ssuucccceessssiivvii ssoonnoo rriippoorrttaattii:: P Paazziieennttee““ppaarrttiiaall rreessppoonnddeerr””((RRiissppoossttaa ppaarrzziiaalleeaallllaa tteerraappiiaa)) P Paazziieennttee““nnoonnrreessppoonnddeerr““ ((NNeessssuunnaa rriissppoossttaaaallllaatteerraappiiaa )) P Paazziieennttee““nn..1166 rreessppoonnddeerr””((RRiissppoossttaaaallllaatteerraappiiaa)) P Paazziieennttee”” nn..1177 rreessppoonnddeerr““ ((RRiissppoossttaaaallllaatteerraappiiaa)) P Paazziieennttee ““rreessppoonnddeerr wwiitthh rreellaappss”” ((RRiissppoonnddee iinniizziiaallmmeennttee a allllaa tteerraappiiaammaa ssiirriiaattttiivvaallaa rreepplliiccaazziioonnee vviirraallee )) E Esseemmppiioo 11:: PPrrooffiillii ddii HHCCVV--RRNNAA ((lloogg IIUU//mmLL)) ccoonn RRTT--PPCCRR eedd HHCCVV- -A Agg ((lloogg ppgg//mmll)) iinn ppaazziieennttee ccoonn eeppaattiittee ccrroonniiccaa CC cchhee pprreesseennttaa u unnaa rriissppoossttaa vviirroollooggiiccaa ppaarrzziiaallee ((ddeeccrreemmeennttoo ddii HHCCVV--RRNNAA ddooppoo 1 122 sseettttiimmaannee ddii ttrraattttaammeennttoo)).. SSuullllee aasscciissssee ssoonnoo rriippoorrttaattii ii ggiioorrnnii d dooppooll’’iinniizziioo ddeellttrraattttaammeennttoo.. L Laa lliinneeaa oorriizzzzoonnttaallee rraapppprreesseennttaa iill ccuutt--ooffff ddeell ddoossaaggggiioo HHCCVV--AAgg ( (00..0066 ppgg//mmLL))..
E Esseemmppiioo 22:: AAnnddaammeennttoo iinn ppaazziieenntteenn..33 ““nnoonn rreessppoonnddeerr"" E Esseemmppiioo 33:: AAnnddaammeennttoo iinn ppaazziieenntteenn..1166 ““rreessppoonnddeerr”” 0,01 0,1 1 10 100 1000 1 100 10000 1000000 100000000 0 1 4 7 14 33 56 68 88 140 154 161 175 206 217 231 245 259 325 353 413 441 469 504 HCV Ag pg/mL HCV-RNA IU/mL Follow-up
Paziente n. 3 - non responder
HCV-RNA 0,01 0,1 1 10 100 1000 1 100 10000 1000000 0 2 4 7 14 28 42 95 126 261 295 330 359 393 422 HCV Ag pg/mL HCV-RNA IU/mL Follow-up Paziente n. 16 - responder HCV-RNA
E Esseemmppiioo 44:: AAnnddaammeennttoo iinn ppaazziieenntteenn..1177 ““rreessppoonnddeerr““ Paziente n. 17 - responder 1 100 1000 0 100000 0 10000000 0 0 2 7 14 28 42 77 109 260 291 323 361 Follow-up HCV-RNA IU/mL 0,01 0,1 1 10 100 1000 HCV Ag pg/mL HCV-RNA HCVAg
