1. Introduzione.
I farmaci antipsicotici rappresentano uno strumento essenziale per il trattamento delle
Psicosi Schizofreniche e dei Disturbi dell’Umore con manifestazioni psicotiche, sia in
fase acuta sia in fase di mantenimento.
Gli antipsicotici possono essere utilizzati anche in alcuni disturbi di personalità, nel
Disturbo Ossessivo-Compulsivo (DOC) resistente, in alcune forme di depressione
unipolare e bipolare e, seppure con notevoli limitazioni, nelle demenze con sintomi
psicotici.
I principali sintomi bersaglio su cui agiscono sono rappresentati da allucinazioni, deliri,
agitazione psicomotoria, incoerenza e fenomeni dissociativi; con minore efficacia
agiscono sul ritiro sociale, sull’appiattimento affettivo e sulla chiusura autistica.1
Gli antipsicotici sono suddivisi in due gruppi: antipsicotici di prima generazione (tipici)
e antipsicotici di seconda generazione (SGA, atipici). Hanno come bersaglio i recettori
dopaminergici, sui quali agiscono con azione bloccante. I recettori D1 e D2 sono
coinvolti nella modulazione dei sistemi psicomotori; la iper-stimolazione delle aree a
trasmissione dopaminergica recettori sembra essere correlata, secondo le ipotesi
etio-patogenetiche tradizionali, alla potenziale comparsa dei sintomi psicotici ‘classici’ o
sintomi positivi, quali le allucinazioni e i deliri. I recettori D3 e D4 sembrano essere
prevalentemente localizzati in aree coinvolte nell’origine di sintomi quali
pensiero (sintomi negativi). E’ stata descritta un’esacerbazione dei sintomi psicotici
indotti da sostanze psicostimolanti dopaminergiche, in accordo con l’ipotesi di una
condizione di iperattività di questo sistema2. Tuttavia, l’etiopatogenesi dei disturbi dello
spettro psicotico appare multifattoriale, associata a meccanismi neuro-trasmettitoriali
che comprendono, ma non si esauriscono, con l’iperattività dopaminergica.
La diffusione degli antipsicotici di seconda generazione (SGA) è stata favorita dalla
minor propensione, rispetto ai neurolettici tradizionali, a indurre effetti collaterali di tipo
extrapiramidale, insieme a una maggiore efficacia nel controllo dei sintomi negativi
della schizofrenia. Tuttavia, i pazienti trattati con SGA presentano un maggior rischio di
sviluppare effetti collaterali relativi all’assetto metabolico, quali l’aumento di peso,
l’obesità, le dislipidemie e l’iperglicemia, appartenenti alla ‘sindrome metabolica’, che,
a sua volta, comporta un alto rischio di comorbidità e mortalità cardiovascolari.3 Le
discinesie tardive, contrariamente alle attese iniziali, non sono scomparse con l’uso di
antipsicotici atipici. Il rischio di insorgenza di effetti collaterali extra-piramidali si è
ridotto, nonostante sia ancora rilevabile, soprattutto nei pazienti anziani. Il risperidone e
il suo metabolita attivo paliperidone, alle dosi più elevate, possono indurre discinesie
tardive, meno frequenti con clozapina, quetiapina e aripiprazolo. Le aspettative
sull’efficacia e sulla ‘safety’ degli antipsicotici atipici hanno favorito il loro utilizzo in
molte condizioni dello spettro psicotico sia in monoterapia sia in combinazione con altri
indotta, in particolare, da clozapina. Quest’ultima ha indicazione nelle forme di psicosi resistente. Il sistema HLA è stato ipotizzato come la principale regione d’interesse per
lo studio della tollerabilità ed efficacia di clozapina, e sono state individuate diverse
varianti del gene, tra le quali ha un ruolo preponderante la variante del locus
HLA-DQB14.
Sono noti in letteratura dati riguardanti l’associazione tra la terapia antipsicotica con
SGA e il rischio di trombosi venosa profonda/ embolia polmonare, anche se il nesso
causale di quest’associazione non è ancora del tutto chiara. I fattori di rischio per gli
eventi trombo-embolici associati agli SGA includono la terapia antipsicotica iniziata di
recente (negli ultimi 3 mesi), dosi di farmaco più elevate, una concomitante terapia
antipsicotica multipla, la somministrazione per via intramuscolare. Gli episodi
trombotici sembrerebbero da correlare con gli effetti sul metabolismo lipidico dei
neurolettici di seconda generazione5. Altro effetto collaterale di rilevanza clinica degli
antipsicotici è l’iperprolattinemia. Il principale meccanismo di controllo fisiologico
della secrezione di prolattina è determinato dalla azione inibitoria della dopamina a
livello dell’asse ipotalamo-ipofisario. Differente è, tuttavia, la frequenza di questo
effetto collaterale con i diversi farmaci6, così come differente è il loro livello di
tollerabilità e sicurezza a livello cardiovascolare. In particolare, gli antipsicotici sono
stati monitorati per il loro effetto sulla conducibilità miocardica e sul rischio di
1.2 Intervallo QT e suo ruolo nell’elettrocardiogramma
Con il termine intervallo QT si intende il tratto di ECG che si estende dall'inizio del
complesso QRS fino al termine dell'onda T. L'intervallo QT esprime il tempo necessario
al miocardio ventricolare per depolarizzarsi e ripolarizzarsi. L'intervallo QT dipende
dalla frequenza cardiaca, ovvero maggiore è la frequenza cardiaca , minore è l'intervallo
QT. Pertanto, la valutazione generale sulla normalità di questo parametro impone una
correzione per la frequenza cardiaca (QTc).
La formula più utilizzata è la cosiddetta formula di Bazett 7 dal nome del fisiologo
Henry Cuthbert Bazett, con la quale viene calcolato il cosiddetto intervallo QT corretto
o QTc.
La formula è la seguente:
Il QTc è l’intervallo corretto per la frequenza cardiaca e RR è l’intervallo del ciclo
cardiaco misurato dall’inizio di un complesso QRS al seguente. Il QT è misurato in
secondi mentre il QTc è misurato in millisecondi.
L’intervallo QT può essere misurato con differenti metodi tra i quali il metodo della
soglia, nel quale la fine dell’onda T è determinata dal punto in cui l’onda T raggiunge la
identificata dall’intersezione di una linea estrapolata dalla linea isoelettrica e tangente
alla linea che tocca la parte terminale dell’onda T nel punto di minima tendenza8.
Tabella 1
Valori del QTc (msec) normali e patologici (correzione con formula di Bazett )9
Età1-15 anni Uomini Donne
Normale <440 msec <430 msec <450 msec
Borderline 440-460 msec 430-450 msec 450-470 msec
Allungato >460 msec >450 msec >470 msec
1.3 Sindrome del QT lungo (LQTS)
La LQTS congenita è presente in una forma autosomica recessiva (sindrome di Jervell e
la sindrome di Lange-Nielsen) e in una forma autosomica dominante (sindrome di
Romano-Word).
La sindrome del QT lungo è caratterizzata da una ripolarizzazione ventricolare
prolungata con sintomi quali sincopi, causate da aritmie polimorfe che possono portare
fino all’arresto cardiaco improvviso.
(LNQT2) e il SCN5A (LNQT3 ). Questi geni sono coinvolti nel 75% dei casi.
Patognomonici all’ECG sono un prolungamento marcato dell’intervallo QTc (> a 500
msec), alterazioni della morfologia dell’onda T e, clinicamente, aritmie ventricolari
polimorfe e una storia familiare di malattia.
Nei pazienti in cui si ha un importante sospetto clinico, è raccomandata la ricerca
completa dei geni coinvolti nella malattia.
La terapia con beta-bloccanti è stata il cardine terapeutico della LQTS e ha ridotto in
modo significativo gli arresti cardiaci causati dalla sindrome.
Per i pazienti ad alto rischio è stato raccomandato dalle linee guida internazionali il
defibrillatore cardioverter impiantabile (ICD). Inoltre, per questi pazienti è
fondamentale il cambiamento dello stile di vita, volto alla diminuzione dei fattori di
rischio cardiovascolare (dislipidemie, sedentarietà, fumo di sigaretta, ipertensione
arteriosa, diabete mellito,obesità )10.
La LQTS acquisita ha prevalentemente una causa iatrogena. Numerosi sono i farmaci
che possono determinarla: antiaritmici di classe 2 e 3, antibiotici macrolidi,
antistaminici, e alcuni farmaci di interesse psichiatrico, che agiscono sullo stesso canale
2. Terapia psichiatrica e prolungamento del tratto QTc
La crescente consapevolezza di un prolungamento dell’intervallo QTc farmaco-indotto
si è sviluppata negli anni, in seguito alle numerose osservazioni naturalistiche e gli studi
di ricerca del background genetico, oltre che dei meccanismi sottostanti la sindrome del
QT lungo12 ( LQTS ).
2.1 Meccanismo fisiopatologico e fattori di rischio
Secondo molti Autori, il meccanismo con cui si manifestano principalmente gli effetti
sul ritmo cardiaco è rappresentato dal fenomeno della torsione di punta (TdP), forma di
aritmia ventricolare che può causare sincopi, fibrillazione ventricolare e obitus
improvviso e che vede nel prolungamento dell’intervallo QTc uno dei principali
elementi predittivi 13 .
I farmaci che prolungano l'intervallo QTc determinano un blocco sui canali cardiaci del
potassio (canali HERG, human ether-a-go-go-related gene). Questi canali presentano
una cavità interna con una struttura più ampia e più complessa rispetto a quella di altri
canali al K+ voltaggio-dipendenti e riescono a captare molecole differenti, come alcuni
farmaci di uso psichiatrico.
Il prolungamento dell'intervallo QTc da causa iatrogena è stato principalmente correlato
all’utilizzo di antipsicotici, antidepressivi, alcuni stabilizzatori del tono dell’umore e,
In particolare, la combinazione tra farmaci antipsicotici e antidepressivi sembra avere
un importante effetto sul prolungamento del tratto QTc 14.
La migliore comprensione della struttura del canale ionico sul quale i farmaci agiscono,
della sua cinetica e del suo ruolo nella ripolarizzazione ha avuto un impatto sulla
comprensione dei meccanismi farmaco-indotti del prolungamento dell'intervallo QTc e
delle torsioni di punta.
Sono numerose le molecole che possono influire sulla cinetica dei canali al K+; tuttavia,
raramente tendono a causare un prolungamento dell’intervallo QTc e,
conseguentemente, a determinare lo sviluppo di aritmie, soprattutto se considerate
individualmente.
Sono due i differenti meccanismi principali che determinano un prolungamento
dell’intervallo QTc in corso di terapia con neurolettici farmaci psicotropi: il primo è il
blocco dei canali al K+ e il secondo è determinato dalle interazioni tra farmaci che
condividono la stessa via metabolica. Quest’ultimo meccanismo può essere
particolarmente rilevante nei pazienti che presentano alterazioni geneticche a carico
degli enzimi CYP2D6 e CYP3A415.
Nei pazienti in cui si sviluppa la TdP da causa iatrogena, è fondamentale individuare
altri potenziali fattori di rischio, poiché questi concorrono nello sviluppo della TdP e,
frequentemente, sono individuabili nella anamnesi e nella valutazione clinica del
dell’intervallo QTc nei pazienti in trattamento con farmaci antipsicotici sono
rappresentati da :
-età maggiore di 65 anni;
-sesso femminile (intervallo QTc maggiore rispetto a quello del sesso maschile e rischio
due volte superiore rispetto al sesso maschile di sviluppare torsioni di punta)
-ipertrofia miocardica (per es., legata all’ipertensione arteriosa)
-sindrome congenita del QTc lungo
-bradicardia (porta di per sé a un allungamento del tratto QTc, insieme con bradicardia
sinusale e blocco atrioventricolare di primo e secondo grado);
-disturbi elettrolitici (ipopotassiemia, ipocalcemia);
-elevate concentrazioni del farmaco (per sovradosaggio, intossicazione o inibizione del
metabolismo, per ridotta clearance per insufficienza epatica o renale o a causa di una
troppo rapida assunzione/infusione del farmaco stesso);
- polimorfismo genetico dei geni codificanti canali ionici cardiaci o enzimi coinvolti nel
metabolismo epatico dei farmaci16.
L’età avanzata e un’anamnesi positiva per patologia cardiaca sono altri fattori
nell’aumento della suscettibilità a un’aritmia. La bradicardia e le anomalie elettrolitiche
sono elementi pro-aritmici. L’uso concomitante di terapie con farmaci diversi che
favorisce l’aumento dei livelli plasmatici e del rischio pro-aritmico17.
Allo stesso modo, l’utilizzo concomitante di due o più farmaci bloccanti il canale ionico
(ad esempio, eritromicina e pimozide) può chiaramente condurre a un sensibile
prolungamento del QTc e, conseguentemente, ad un’aritmia. Una visione multifattoriale
del rischio di aritmia rileva come difficilmente un singolo fattore possa condurre a un
prolungamento del QTc. In genere, è necessaria una combinazione di fattori perché si
verifichi questa evenienza18.
Da uno studio effettuato nel 2003 su un campione costituito da pazienti in terapia
farmacologica non cardiaca, è emerso che 249 pazienti hanno presentato il fenomeno di
torsione di punta. Il fattore di rischio più comunemente riscontrato era il sesso
femminile (71%). Altri fattori di rischio erano presenti nel 18-41% dei casi. L’intero
campione osservato presentava almeno un fattore di rischio, il 71% aveva più di un
fattore di rischio correlabile al fenomeno della torsione di punta.19 Questi dati
dimostrano l’importanza della compartecipazione di più elementi nel determinare il
prolungamento dell’intervallo QTc e come sia molto più probabile osservare la torsione
di punta se più fattori di rischio agiscono simultaneamente.
Gli studi clinici ed epidemiologici concordano nel rilevare come i pazienti affetti da
schizofrenia o da patologie dello spettro psicotico mostrino aumentati tassi di morbilità
e mortalità cardiovascolare a causa dello stile di vita caratterizzato da inattività fisica, da
programmi di prevenzione20. Questi dati suggeriscono la necessità di considerare il
paziente in trattamento psicofarmacologico nel complesso delle sue caratteristiche
cliniche, allo scopo di individuare i fattori che possono predisporre allo sviluppo di
alterazioni cardiovascolari.
2.2 Prolungamento dell’intervallo QTc e farmaci antipsicotici
Gli antipsicotici tipici come tioridazina, pimozide e aloperidolo, soprattutto se
somministrati per via endovenosa, hanno il più alto potenziale nel determinarne il
prolungamento21. I SGA hanno una minore probabilità di indurre un prolungamento del
tratto QTc e questo può essere utile nella scelta terapeutica.
Il prolungamento del QTc indotto da farmaci resta, comunque, un evento che sul piano
epidemiologico è poco frequente. Inoltre, il paziente con farmaci antipsicotici può
sviluppare un prolungamento dell’intervallo senza presentare manifestazioni cliniche
evidenti.
L’International Registry for Drug-Induced Arrhythmias del 2002 ha prodotto uno
schema riassuntivo dell’inserimento in scheda tecnica del potenziale prolungamento del
Tabella 1
Farmaco Prolungamento QT in scheda tecnica Eventi di TdP in letteratura
Clorpromazina Assente Presenti
Aloperidolo Presente Presenti
Olanzapina Assente Assenti
Quetiapina Presente Assenti
Risperidone Presente Assenti
Ziprasidone Presente Assenti
Tioridazina Presente Presenti
Molti studi clinici su pazienti in terapia con farmaci antipsicotici hanno rilevato un
prolungamento del tratto QTc all’elettrocardiogramma ed è emerso da numerose
osservazioni che quest’allungamento potrebbe essere associato ai diversi metodi di
2.3 Antipsicotici tipici e prolungamento dell’intervallo QTc
Il primo report di evento avverso per torsione di punta associato a un antipsicotico è
apparso nel 1963, per due pazienti che sono deceduti in seguito a somministrazione di
tioridazina, aidosaggi di 1500 e 3600 mg/die. Tuttavia, le conseguenze farmaco indotte
non furono note per diversi anni. Dalla sua introduzione nel 1959, la tioridazina aveva
dimostrato una buona efficacia associata a minori probabilità di causare reazioni
extrapiramidali rispetto agli altri antipsicotici allora disponibili. In seguito ai dati sul
rischio di cardiotossicità, la tioridazina è stata ritirata dal commercio nel Febbraio del
200513.
Il profilo di tollerabilità dell’aloperidolo è stato recentemente rivalutato a livello
europeo alla luce di alcune evidenze di cardiotossicità 23.
Il Pharmacovigilance Working Party (organo tecnico dell’Agenzia Europea dei
Medicinali che ha competenza in materia di farmacovigilanza nei Paesi dell’Unione
Europea) ha emanato un atto regolatorio che è stato recepito a livello italiano attraverso
una determinazione che prescrive indagini cardiologiche nei pazienti che devono essere
sottoposti a trattamento con aloperidolo. L’aumento medio dell’intervallo QTc
determinato dall’aloperidolo sarebbe di 4.7 msec 24.
L’analisi degli effetti avversi dell’aloperidolo ha evidenziato che questo farmaco può
determinare un prolungamento del tratto QTc solo se somministrato ad alte dosi e per
rischio del farmaco di determinare aritmie in relazione alla somministrazione
endovenosa.
La clorpromazina e la levomepromazina possono causare allungamento dell’intervallo
QT solo se somministrate ad alti dosaggi.
Per molti farmaci antipsicotici di vecchia generazione, tutto ciò che è noto riguardo alla
loro influenza sul tratto QTc o sul rischio di torsione di punta, è derivato da
segnalazioni di obitus cardiaco improvviso, senza alcuna classificazione più specifica.
Per alcuni di questi farmaci non emergono dalla letteratura stati studi sistematici che
supportino l’esistenza di una correlazione tra farmaco e prolungamento dell’intervallo
QTc. L’approvazione degli SGA ha prodotto un maggior numero di studi sulla
potenziale relazione tra farmaci antipsicotici atipici e l’allungamento dell’intervallo
2.4 Antipsicotici atipici e prolungamento dell’intervallo QTc
In merito alla potenziale tossicità cardiaca dei farmaci antipsicotici di seconda
generazione (SGA), al momento non sembrano emergere opinioni unanimemente
condivise, se non per Ziprasidone e Sertindolo, che è stato escluso dalla
commercializzazione.
Altri Autori considerano a rischio di allungamento del QTc anche la clozapina. Non
sembra invece esserci un totale accordo rispetto al potenziale rischio degli altri
antipsicotici atipici, quali quetiapina, aripiprazolo e risperidone25.
I valori, espressi in msec, dell’aumento medio dell’intervallo QTc durante terapia con
antipsicotici atipici26 sono stati descritti in uno studio della Food and Drug
Administration (FDA) statunitense per valutare l’effetto dello Ziprasidone in
comparazione con ad altri farmaci, quali olanzapina (6.4 msec), risperidone (10 msec),
quetiapina (14.5 msec), ziprasidone (20.6 msec). Il rischio di tossicità cardiovascolare è
aumentato dall’interazione con altri farmaci che possano agire da bloccanti dei canali
ionici o incidere sulle medesime vie metaboliche, come alcuni antibiotici, in particolare
l’eritromicina.
Nel 2009 è stato pubblicato riguardante uno studio sul rischio di morte improvvisa in
pazienti in terapia con antipsicotici tipici e atipici 27. Il rischio di morte improvvisa
sarebbe sovrapponibile nei pazienti che assumono neurolettici classici e SGA e più
significativa non con il tipo di molecola assunta, ma con il suo dosaggio complessivo.
Secondo questa ricerca, gli antipsicotici atipici non sarebbero ‘maggiormente sicuri’ dei
neurolettici classici.
In letteratura è noto come la torsione di punta associata al prolungamento del tratto QTc
sia effettivamente un evento abbastanza infrequente e non può essere stimata con
precisione sulla base degli studi controllati, visto che è principalmente emersa per le
segnalazioni delle reazioni avverse dei farmaci antipsicotici e per la pubblicazione di
case report.
Il prolungamento del tratto QTc e le torsioni di punta a esso correlate sono stati oggetto
di osservazione per non più di 10-15 anni. In molti casi, le torsioni di punta possono
essere sfuggite al controllo clinico per la mancata registrazione degli ECG.
Tra gli antipsicotici atipici lo ziprasidone e il sertindolo hanno determinato un
prolungamento del tratto QTc più marcato; la frequenza di un prolungamento a 500
msec è del 3,1 % fino al 7,8% per il sertindolo che è stato estromesso dal mercato e
dello 0,06 % per lo ziprasidone.
Lo ziprasidone è il farmaco, tra i neurolettici atipici in commercio, con la più elevata
potenzialità di determinare gravi alterazioni del ritmo cardiaco; pertanto, deve essere
evitato in pazienti con pre-esistenti malattie cardiache e squilibri elettrolitici.
Ugualmente, la sua associazione con altri farmaci che agiscono sull’intervallo QTc
Un moderato prolungamento dell’intervallo QTc si è osservato anche nei pazienti in
trattamento con risperidone, soprattutto se anziani.
Studi clinici sul paliperidone evidenziano un prolungamento dell’intervallo meno
accentuato con la preparazione a rilascio prolungato.
La quetiapina è stata associata solo a un lievissimo prolungamento e la clozapina a
nessun allungamento. Tuttavia, clozapina può causare miocardite e dunque può
sensibilizzare le cellule cardiache allo sviluppo di un allungamento dell’intervallo QTc
per azione di altri farmaci che agiscano sui canali del K+.
L’olanzapina è associata a un importante prolungamento solo a dosaggi elevati, mentre
per quanto riguarda l’aripiprazolo non è stato ancora segnalato che causi alcuna
alterazione cardiaca. Aripiprazolo è definito come un farmaco dopamino-modulatore,
poiché è un agonista parziale dei recettori D2 e D3 presenti a livello mesocorticale, oltre
che dei recettori A1 5HT; inoltre, è un antagonista dei recettori D1 e D2 presenti a
livello mesolimbico e dei recettori A2 5HT. Le linee guida per il trattamento dei disturbi
bipolari raccomandano l’aripiprazolo come farmaco di prima scelta (come monoterapia
o terapia aggiuntiva) per il trattamento a breve termine della mania nel disturbo bipolare
di tipo I e prima (in monoterapia) o seconda scelta (come terapia aggiuntiva) per la
profilassi delle ricadute e delle ricorrenze sul lungo termine29.
Per quanto riguarda l’amisulpride, sono presenti dati in letteratura che hanno dimostrato
dosaggi elevati, in particolare in caso di overdose del farmaco. I casi di sovradosaggio si
sono osservati con amisulpride > a 1g/die in pazienti in cui erano presenti ipocaliemia,
bradicardia e ipocalcemia che hanno determinato il prolungamento e le conseguenti
TdP. Questi dati dimostrano che l’amisulpride è cardiotossico in condizioni di
sovradosaggio e se ci sono i fattori di rischio che contribuiscono allo sviluppo del
prolungamento dell’intervallo QTc30
Uno studio del 2013 ha considerato, in una popolazione affetta da schizofrenia, trattata
inizialmente con aripiprazolo, olanzapina e risperidone, il rischio cardiovascolare al
momento della sostituzione con quetiapina. Questo studio è stato condotto per verificare
la potenzialità della quetiapina nel determinare un allungamento dell’intervallo QTc
rispetto agli altri SGA. I risultati hanno evidenziato un aumento dell’intervallo dopo la
sostituzione con quetiapina. Questo studio sembrerebbe confermare dati precedenti su
un effetto di quetiapina sul QTc maggiore rispetto agli altri neurolettici atipici, seppure
con una grande variabilità nel prolungamento dell’intervallo QTc, la cui causa può
risiedere anche in differenze genetiche31.
Aritmie causate da un prolungamento QTc farmaco-indotto si verificherebbero, dunque,
con maggiore frequenza quando più fattori di rischio sono concomitanti o quando vi è
una combinazione di due o più farmaci che influenzano la stessa via. La risposta agli
antipsicotici varia da paziente a paziente in funzione del QTc basale. La stratificazione
0,42-0,44 sec) e prolungato QTc≥0.45 sec) è considerata la prima misura per migliorare la
sicurezza della somministrazione di farmaci antipsicotici e per diminuire il rischio di
3. Scopo della Tesi
Obiettivo della tesi è fornire un quadro dei possibili effetti sul tratto QT dei farmaci
antipsicotici in una popolazione di pazienti ospedalizzati per disturbi dello spettro
psicotico e in TAU (treatment as usual), attraverso una chart-review retrospettiva e una
raccolta dei dati sugli ECG effettuati durante il periodo di ospedalizzazione
L’ipotesi di base dello studio consiste nel verificare se si possa riscontrare un
allungamento del tratto QTc all’ECG, ponendolo in relazione alla terapia con
l’antipsicotico, alla tipologia dell’antipsicotico (tipico o atipico ) e alla scelta di una
monoterapia versus una politerapia, in particolare dell’associazione antipsicotico tipico
4. Materiale e Metodo
4.1 Data Collection da Chart Review
La chart review è iniziata nell’ottobre 2012. Sono reclutati state riviste le schede
cliniche di 179 pazienti afferiti in regime di ricovero c/o presso il reparto maschile delle
U.O. I e II di Psichiatria dell’Azienda Ospedaliero-Universitaria Pisana.
Di tutti i pazienti sono stati rilevati dalle cartelle cliniche i seguenti dati :
• data di nascita;
• diagnosi;
• età alla diagnosi del disturbo psichiatrico;
• data di ricovero;
• terapia all’ingresso con relativi dosaggi;
• parametri ematici degli elettroliti (potassio , sodio , calcio ) ;
• peso ;
• altezza .
I parametri elettrolitici sono stati registrati dal momento che l’ipopotassemia e
l’ipocalcemia possono fungere da fattori di rischio nel determinare un allungamento
dell’intervallo QTc 33-35.
L’indice di massa corporea (IMC) è stato calcolato come il rapporto tra la
massa-peso, espressa in chilogrammi, e il quadrato dell'altezza, espressa in metri. L’IMC è
4.2 Analisi statistica
L’analisi statistica dei dati è stata eseguita usando il pacchetto statistico SPSS versione
11.0. Le variabili continue sono state descritte come media ± deviazione standard (DS).
Le variabili categoriche sono state espresse come frequenze e percentuali. La normalità
delle variabili continue è stata testata usando il test di Kolmogorov-Smirnov. Per ogni
variabile normale è inoltre stata testata l’omogeneità delle varianze tramite il test di
Levene.
I seguenti test sono stati usati per confrontare le medie dei valori di due gruppi in
esame:
- t-test per variabili normali e con varianze dei 2 gruppi omogenee
- test di Welch per variabili normali che non rispettano l’ipotesi di omogeneità delle
varianze
- test di Wilcoxon-Mann-Whitney (o test di Wilcoxon della somma dei ranghi) per
variabili che non seguono una distribuzione normale.
Il test chi-quadrato è stato usato per confronto di due percentuali.
Un valore di p <0.05 è stato considerato statisticamente significativo.
E’ stato effettuato il confronto delle variabili di interesse e dell’intervallo QTc tra i
seguenti gruppi di pazienti :
• pazienti in terapia con antipsicotici versus pazienti non in terapia con antipsicotici;
• pazienti in terapia con antipsicotico atipico vs pazienti in terapia con antipsicotico tipico;
5. Risultati
5.1 Descrittiva del campione (chart review)
La Figura 1 descrive la suddivisione dei pazienti per diagnosi.
Il 64.2% dei pazienti ha soddisfatto i criteri per una diagnosi di disturbo bipolare con
sintomi psicotici, 11,7% i criteri per la diagnosi di schizofrenia; nella restante
percentuale si trattava di pazienti con psicosi SAI indotta da uso/abuso di sostanze, con
psicosi cronica, disturbi dell’umore, DOC e abuso di sostanze stupefacenti
La Figura 2 riassume la distribuzione per principali classi di età.
I pazienti avevano una età compresa fra i 19 e i 90 anni (media 44,2 ± 14,6). La classe
di età più numerosa era rappresentata da soggetti di età compresa tra i 30 e i 60 anni; i
pazienti con età ≤ a 20 anni, i pazienti con età compresa tra i 70 e gli 80 anni ed i
pazienti con età ≥ agli 80 anni rappresentano un numero esiguo.
5.2 Descrittiva delle terapie (da chart review)
La Figura 3 riassume la distribuzione dei pazienti in terapia con antipsicotici e pazienti
non in trattamento con antipsicotici
Centoquarantasette pazienti (82,1%) erano, al momento della chart review, in terapia
antipsicotici tipici, 97 (66%) in terapia con antipsicotici atipici e 25 (17%) in associazione tipici+atipici.
La tabella 2 riassume il confronto tra i pazienti in terapia con antipsicotici vs pazienti
non in trattamento con antipsicotici. I pazienti non in terapia con antipsicotici avevano
un’età media significativamente più alta rispetto ai pazienti in terapia con antipsicotici.
I due gruppi hanno mostrato valori comparabili di potassio e sodio ma i pazienti non in
terapia con antipsicotici hanno presentato valori di calcemia significativamente più
bassi, rientranti nel range di normalità.
L’intervallo QTc non era significativamente differente nei due gruppi in esame. E’ stata
trovata una debole correlazione positiva tra l’intervallo QTc e l’età (R = 0.179;
p≤0.017), pertanto, il confronto tra i due gruppi in termini di QTc è stato corretto per
Figura 4
Confronto tra QTc dei pazienti in terapia con antipsicotici e QTc dei pazienti non in terapia con antipsicotici
Tabella 2
Confronto tra pazienti in terapia con antipsicotici e pazienti non in terapia con antipsicotici Antipsicotici no (N=32) Antipsicotici si (N=147) p Età ( anni ) 50.66 ± 16.29 42.87±13.97 0.009 Potassio (mEq/L) 4.06 ± 0.43 3.99 ± 0.41 0.389 Sodio (mEq/L) 140.31 ± 3.93 140.63 ± 3.07 0.465 Calcio (mg/dL) 9.14 ± 0.44 9.35 ± 0.39 0.008 BMI (Kg/m2) 25.81±3.79 27.30 ± 4.79 0.182 Qtc (msec) 405.47 ± 21.74 399.84 ± 23.23 0.089 Qtc categorizzato Normale Borderline Prolungato 29 (90.6%) 3 (9.4%) - 137 (82.5%) 7 (4.8%) 3 (2%) 0.377
Non si è riscontrata alcuna differenza sull’intervallo QTc tra i pazienti in terapia con
antipsicotici atipici vs pazienti in terapia con antipsicotici tipici. Sono stati, pertanto,
effettuati confronti tra un unico gruppo di soggetti in monoterapia vs un gruppo in
politerapia.
Abbiamo usato il Test di Kolmogorov-Smirnov per verificare la distribuzione normale
del campione. E’ stato, quindi, utilizzato il T-test per confronto tra le medie per la
distribuzione normale dei valori (varianze); nei casi di distribuzione non normale è stato
utilizzato il test non parametrico di Wilcoxon (Wilcoxon Rank Sum Test).
La Tabella 3 riassume i valori dei parametri elettrolitici (potassio, sodio, calcio). I due
gruppi considerati (pazienti in trattamento con antipsicotici tipici e pazienti in
trattamento con antipsicotici atipici) hanno presentato valori comparabili di potassiemia
e calcemia, ma differenze nei valori di sodiemia tendenti alla significatività, anche se
Tabella 3
Confronto tra i pazienti in trattamento con antipsicotici tipici e pazienti in trattamento con antipsicotici atipici.
Tipici(n=25) Atipici(n=97) P Età ( anni ) 43.88 ± 14.33 43.04 ± 14.51 0.629 Potassio ( mEq/L ) 4.03 ± 0.39 3.99 ± 0.41 0.656 Sodio (mEq/L ) 138.96 ± 5.09 140.94 ± 2.49 0.058 Calcio (mg/dL) 9.19 ± 0.43 9.38 ± 0.38 0.041 Qtc (msec ) 400.04 ± 33.47 400.81± 22.10 0.532 Qtc categorizzato Normale Borderline Allungato - 21 (84.0%) 3 (12.0%) 1 (4.0%) - 91 (93.8%) 4 (4.1%) 2 (2.1%) 0.335
Figura 4
Confronto tra l’intervallo QTc dei pazienti in trattamento con antipsicotici tipici e l’intervallo QTc dei pazienti in trattamento con antipsicotici atipici.
La differenza di intervallo QTc non è risultata statisticamente significativa nel confronto
tra i 2 gruppi (pazienti in trattamento con neurolettici atipici vs pazienti in trattamento
Tabella 4
Confronto tra pazienti in monoterapia e pazienti in politerapia
La tabella 4 riporta le medie delle età, i valori medi di potassio, sodio e calcio dei
pazienti in monoterapia e dei pazienti in politerapia.
Entrambi i gruppi presentano valori comparabili di potessiemia, sodiemia e calcemia
Monoterapia (n=122) Politerapia (n=25) p Età ( anni ) 43.21 ± 14.41 41.20 ± 11.65 0.699 Potassio( mEq/L) 3.99 ± 0.40 3.99 ± 0.43 0.954 Sodio( mEq/L) 140.54 ± 3.26 141.08 ± 1.91 0.388 Calcio 9.35 ± 0.39 9.39 ± 0.35 0.625 Qtc ( msec ) 400.66 ± 24.69 395.88 ± 13.72 0.205 Qtc categorizzato Normale Borderline Allungato 112 (91.8%) 7 (5.7%) 3 (2.5%) 25(100%) 0 0 0.310
Figura 5
Confronto tra l’intervallo QTc dei pazienti in monoterapia con l’intervallo QTc dei pazienti in politerapia.
5.3 I risultati dei pazienti positivi all’allungamento dell’intervallo QTc
La tabella 5 riporta le diagnosi, le età, i valori di potassiemia, di sodiemia e di calcemia,
il BMI,ed i valori di QTc dei tre pazienti in cui si è osservato un prolungamento
dell’intervallo QTc. Il paziente 3 presenta valori di potassiemia tendenzialmente più
bassi rispetto agli altri due, ma comunque sempre rientranti nel range di normalità.
Questi pazienti non presentano comorbidità con malattie cardiovascolari.
I valori degli elettroliti sono nel range di normalità. Il paziente 2 presenta un BMI il cui
valore rientra nella categorizzazione dei pazienti obesi; due dei tre pazienti presentano
una diagnosi di disturbo bipolare; tutti i pazienti hanno un prolungamento dell’intervallo
QTc > 450 msec.
La normalità dei valori degli elettroliti dimostra che nessuno dei pazienti ha fattori di
rischio da questo punto di vista che possano contribuire a prolungare l’intervallo QTc.
Le analisi effettuate sul campione totale complessivo hanno dimostrato una debole
correlazione tra età e prolungamento dell’intervallo QTc. Tuttavia, nei pazienti che
hanno sviluppato il prolungamento questa correlazione non si è osservata: il paziente di
38 anni ha avuto un prolungamento maggiore (QTc=477 msec) rispetto al paziente più
anziano (62 anni; QTc= 463 msec). Il paziente 3, di 54 anni ha avuto il prolungamento
Tabella 5
Confronto Descrittiva di diagnosi, età, valori di potassio, sodio, calcio, BMI, nei 3 pazienti che hanno sviluppato un prolungamento dell’intervallo QTc.
Paziente 1 Paziente 2 Paziente 3
Diagnosi Asse I D. Schizoaffettivo D. Bipolare I,
D. di Panico D. Bipolare I DOC Età (anni 62 38 54 Potassio (mEq/L) 4.2 3.84 3.66 Sodio (mEq/L) 142 145 141 Calcio( mg/dl) 8.90 9.8 9.8 BMI (Kg/m2) 27.82 30.93 23.72 QTc( msec) 463 477 491
La Tabella 6 riassume le terapie e i rispettivi dosaggi dei pazienti in cui si è osservato il
prolungamento dell’intervallo QTc. I pazienti erano in cura con acido valproico, da un
dosaggio minimo di 1000 mg/die nel paziente 1 e nel paziente 2 fino ad un dosaggio
massimo di 1500 mg/die nel paziente 3.
Il paziente 1, oltre alla terapia con acido valproico, è in terapia con un antipsicotico
Il paziente 2, oltre alla terapia con acido valproico, era in terapia con disulfiram (200
mg/die), clonazepam (1,5 mg/die), quetiapina fumarato (200 mg/die), litio carbonato
(600 mg/die), clomipramina cloridrato (75 mg/die).
Il paziente 3, oltre alla terapia con acido valproico, era in terapia con olanzapina (15
Tabella 6
Terapie e rispettivi dosaggi dei pazienti che hanno sviluppato il prolungamento dell’intervallo QTc Paziente 1 (mg/die) Paziente 2 (mg/die) Paziente 3 (mg/die) Valproato 1500 1000 1000 Levomepromazina 400 - - Disulfiram - 200 - Clonazepam - 1,5 - Quetiapina - 200 - Litio - 600 - Clomipramina - 75 - Olanzapina - - 15 Lorazepam - - 1,5 Sertralina - - 100
6. Discussione e Conclusioni
Dal confronto tra i risultati ottenuti dallo studio e la letteratura sull’argomento si evince
che sono numerosi i parametri da valutare nel definire gli effetti sull’intervallo QTc, e
che dunque devono essere considerati nella loro complessità, in associazione con la
terapia con neurolettici.
La prima differenza che emerge dai dati della letteratura, per quanto riguarda i valori
soglia dell’intervallo QTc, è tra il sesso maschile ed il sesso femminile. Valori < 430
msec sono ritenuti normali nei soggetti di genere maschile, valori compresi tra 431 e
450 msec sono ritenuti borderline e valori >470 msec sono ritenuti prolungati. Nei
soggetti di genere femminile, valori <450 msec sono ritenuti normali, valori tra 451 e
470 msec sono borderline e valori > 470 msec sono ritenuti prolungati.
Questa differenza tra i due sessi sembra essere sostenuta dagli estrogeni; infatti, alla
nascita i valori soglia sono gli stessi nei neonati di sesso maschile e nei neonati di sesso
femminile; al momento della pubertà, nel maschio l’intervallo QTc si accorcia e resta
più breve di 20 msec rispetto a quello femminile del genere femminile, fino all’età di
50-55 anni in coincidenza con il calo del testosterone. Le ‘gender differences’
costituiscono, pertanto, uno degli elementi da valutare nella decisione di un trattamento
con farmaci neurolettici, considerata, anche comunque, l’associazione con altri
parametri e fattori di rischio che possono contribuire all’allungamento del tratto QTc.
maschile, a causa della maggiore durata dei potenziali d’azione cardiaci
farmaco-indotti37.
La letteratura è concorde nell’identificare un altro parametro clinicamente rilevante: la
presenza (molto spesso rilevabile nei pazienti psichiatrici) di squilibri elettrolitici14, dato
che, tuttavia, non emerge in modo significativo nel campione valutato con la
chart-review. Di contro, la chart-review avrebbe confermato, seppure parzialmente, una
debole correlazione tra aumento del QTc in corso di terapie psicofarmacologiche ed età
media dei pazienti in trattamento.
Uno studio del 2001, condotto su pazienti con sintomi psicotici, ha analizzato gli effetti
di olanzapina vs placebo, aloperidolo e risperidone. Il valore massimo del QTc
raggiunto con olanzapina è stato 450 msec. I risultati dello studio suggeriscono che
l’olanzapina non contribuirebbe, in misura maggiore rispetto agli altri farmaci presi a
confronto, al un rischio significativo di prolungamento dell’intervallo QTc38. Questo
dato appare confermato dalla nostra osservazione, dal momento che dei 179 pazienti di
cui sono state valutate le chart, un solo paziente ha sviluppato un prolungamento
dell’intervallo QTc (490 msec) con olanzapina.
Uno studio del 2002 ha valutato l’effetto della sulpiride su animali da esperimento (cani
alotano-anestetizzati e cani con blocco atrio-ventricolare cronico). Negli animali
alotano-anestetizzati è stata somministrata una dose da 2 a 20 mg di sulpiride pro Kg
cardiaca, oltre che della contrattilità ventricolare. L’entità delle conseguenze cardiache è
stata maggiore con gli alti dosaggi, osservando un aumento del tempo di
ripolarizzazione indicato dunque come momento elettricamente vulnerabile al farmaco.
Negli animali con blocco atrioventricolare sottoposti a dosaggi da 60 a 120 mg di
sulpiride si è osservata l’insorgenza di torsioni di punta con marcato prolungamento
dell’intervallo QTc. Questi risultati suggeriscono come il prolungamento dell’intervallo
QTc, l’allungamento della fase di ripolarizzazione cardiaca e l’aumento del tono
simpatico siano i meccanismi responsabili dell’effetto aritmogeno indotto dalla
sulpiride. Questo studio avrebbe dimostrato che è necessaria un’attenta valutazione dei
pazienti ai quali somministrare la sulpiride, momento considerato che dosaggi elevati
nei pazienti che presentano una predisposizione cardiaca (come il blocco
atrioventricolare) possono essere correlati a un aumentato rischio di torsione di punta39.
Da uno studio del 2003, condotto su pazienti ricoverati per aritmie non associate a
malattia cardiache in terapia con farmaci antipsicotici, è emerso che alterazioni del
ritmo cardiaco erano presenti solo in pazienti con una storia di asma e in pazienti in
terapia con farmaci che abbassavano la potassiemia40. Questo dato non è comparabile
con i risultati della nostra chart review, dal momento che non sono emerse comorbidità
con malattie broncostruttive, né terapie concomitanti con farmaci in grado di indurre
ipopotassiemia.
cause di un prolungamento dell’intervallo QTc, dal momento che sono stati segnalati
casi di pazienti in terapia con ziprasidone e con una importante ipocaliemia che,
tuttavia, non hanno sviluppato alcun prolungamento, nonostante l’ associazione tra un
farmaco antipsicotico e un fattore di rischio specifico34.
Uno studio osservazionale prospettico è stato condotto nel 2005 da parte del
Dipartimento di Psichiatria del Policlinico San Matteo di Pavia15. Sono stati valutati due
gruppi di pazienti di sesso femminile, ospedalizzate per disturbo bipolare, schizofrenia o
disturbo schizoaffettivo. Il gruppo ‘1’ era costituito da pazienti in monoterapia con un
antipsicotico (aloperidolo, olanzapina, risperidone, clozapina); il gruppo ‘2’ era
costituito da pazienti in trattamento con un’associazione tra un antipsicotico
(aloperidolo, olanzapina, risperidone, quetiapina), un antidepressivo (citalopram,
escitalopram, setralina, paroxetina, fluvoxamina, clomipramina) o litio. In questo studio
sono state reclutate pazienti di sesso femminile per la loro maggiore predisposizione a
sviluppare prolungamento dell’intervallo QTc. Sono state escluse le pazienti con
alterazione della frequenza cardiaca, allungamento del QTc basale > a 470 msec, storia
clinica di prolungamento QTc, storia familiare di obitus per casue cardiache. Sono stati
esaminati i parametri elettrolitici e gli ECG. I risultati di questo studio dimostrerebbero
che il gruppo trattato in monoterapia con antipsicotico aveva un minore rischio di
sviluppare l’allungamento dell’intervallo QTc rispetto al gruppo trattato con
Nel campione di soggetti considerati dalla chart review del nostro studio, i 3 pazienti
che hanno presentato un transitorio allungamento del tratto QTc avevano uno schema
terapeutico che prevedeva una associazione farmacologica.
Uno studio del 2011 è stato condotto per verificare gli effetti della clozapina
sull’intervallo QTc. Sono stati studiati i tracciati ECG al baseline e dopo 18 settimane di
trattamento con clozapina. Non è stata riscontrata alcuna differenza nel tratto QTc prima
e dopo il trattamento; unica correlazione positiva è risultata con l’età, ovvero una
maggiore età era associata ad un prolungamento dell’intervallo41. Questo dato è stato
debolmente confermato anche dai risultati della nostra chart-review (correlazione
positiva tra l’aumentare dell’età anagrafica e allungamento dell’intervallo QTc ).
Lo ZODIAC (Ziprasidone Observational Study of Cardiac Outcomes), effettuato nel
2011, ha valutato i rischi di mortalità e di ospedalizzazione in pazienti in trattamento
con olanzapina e ziprasidone per 1 anno. Lo studio randomizzato è stato condotto su
pazienti affetti da schizofrenia in 18 paesi. L’outcome primario era la mortalità non
legata al suicidio dopo 1 anno di trattamento con ziprasidone o olanzapina.
L’olanzapina è stata utilizzata in questo studio come farmaco da comparare in gold
standard. I risultati di questo studio non hanno indicato alcun prolungamento
dell’intervallo QTc nei pazienti reclutati42. Nonostante i risultati di ZODIAC, numerosi
altri studi indicano come ziprasidone determini un allungamento dell’intervallo QTc
dell’intervallo QTc ma non con un aumento significativo del rischio di TdP43.
Questo dato non è, tuttavia, valutabile con la nostra chart-review, visto che nessun
paziente era in trattamento con ziprasidone.
Gli obitus improvvisi conseguenti alla TdP indotta da farmaci antipsicotici
rappresentano meno del 20% dei casi; è molto più rilevante sul piano clinico, il rischio
di fibrillazione ventricolare44. Le raccomandazioni nella somministrazione di farmaci
antipsicotici per ridurre questo rischio sono le seguenti: attento monitoraggio degli
ECG; lento aumento del dosaggio e adattamento della dose in caso di mancata
eliminazione o in caso di politerapie con farmaci che condividono la stessa via
metabolica dell’antipsicotico; monitoraggio della concentrazione del K+; monitoraggio
della eventuale perdita di elettroliti causata da vomito, diarrea, profusa sudorazione,
denutrizione, terapia con diuretici, concomitante uso/abuso o dipendenza da alcool o
altre sostanze, disturbi alimentari della condotta alimentare45.
I risultati della nostra chart-review confermano come nella pratica clinica l’osservazione
di prolungamenti del tratto QT in pazienti in terapia con neurolettici non sia un evento
frequente. I pazienti che hanno sviluppato un prolungamento dell’intervallo QTc erano
in poli-farmacoterapia; tuttavia, anche molti altri pazienti che non hanno sviluppato il
prolungamento, erano ugualmente trattati con associazioni farmacologiche. La causa
alla base del prolungamento dell’intervallo QTc osservato non è identificabile stata
In generale, si può comunque confermare la necessità di sottoporre a un monitoraggio
elettrocardiografico periodico i pazienti in trattamento con neurolettici. In particolare
deve essere posta una maggiore attenzione ai pazienti in polifarmacoterapia.
L’algoritmo di Zareba (2003) propone che, in funzione della situazione iniziale del
paziente, siano attuate tre diverse strategie di monitoraggio12. I pazienti possono essere
categorizzati, secondo il valore del QTc rilevato all’ECG nei seguenti gruppi:
-Tipo A: QTc breve (QTc < 410 msec): 1) non sono soggetti a sviluppare pro-aritmia
2) non si ritiene necessario ripetere l’ECG in seguito all’inserimento in monoterapia di
un antipsicotico
3) è utile ripetere l’ECG solo nel caso di terapie associate che possono influire sui canali
ionici o sulle medesime vie metaboliche
-Tipo B: QTc borderline (QTc 420-440 msec) : 1) rischio limitato di sviluppare pro aritmia
2) è necessario ripetere l’ECG in seguito ad una prima somministrazione del farmaco ed
anche al raggiungimento dello steady state. Nel caso in cui i valori del QTc dovessero
superare i 450 msec o nel caso di polifarmacoterapia, il dosaggio del farmaco dovrebbe
3) durante il trattamento è necessario ripetere l’ECG ogni qualvolta si dovesse
introdurre in terapia farmaci a rischio;
-Tipo C: QTc lungo (> di 450 msec): 1) rischio di sviluppare pro-aritmie
2) è opportuno ripetere l’ECG dopo una prima somministrazione del farmaco ed anche
al raggiungimento dello steady state. Nel caso in cui i valori del QTc dovessero superare
i 500 msec o nel caso di polifarmacoterapia, il dosaggio del farmaco dovrebbe essere
ridotto o andrebbe attuato un cambio farmacologico;
3) durante il trattamento è necessario ripetere l’ECG ogni qualvolta si dovessero
introdurre in terapia farmaci a rischio;
4) monitoraggio costante dei livelli plasmatici di potassio e di magnesio con particolare
attenzione a situazioni a rischio di indurre ipopotassiemia e ipomagnesiemia (ad
esempio, vomito o diarrea). Alla luce dei dati della letteratura si può dunque concludere
che le limitazioni nell’utilizzo dei farmaci antipsicotici non risiedono nel loro potenziale
rischio di indurre aritmie quanto nel fatto che possano indurre nel paziente un
significativo aumento del peso, disordini nel metabolismo del glucosio e dei trigliceridi.
L’indagine dell’assetto metabolico, dunque, insieme al monitoraggio
elettrocardiografico, rappresentano l’aspetto cardine nella gestione del paziente
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