Dal confronto tra i risultati ottenuti dallo studio e la letteratura sull’argomento si evince
che sono numerosi i parametri da valutare nel definire gli effetti sull’intervallo QTc, e
che dunque devono essere considerati nella loro complessità, in associazione con la
terapia con neurolettici.
La prima differenza che emerge dai dati della letteratura, per quanto riguarda i valori
soglia dell’intervallo QTc, è tra il sesso maschile ed il sesso femminile. Valori < 430
msec sono ritenuti normali nei soggetti di genere maschile, valori compresi tra 431 e
450 msec sono ritenuti borderline e valori >470 msec sono ritenuti prolungati. Nei
soggetti di genere femminile, valori <450 msec sono ritenuti normali, valori tra 451 e
470 msec sono borderline e valori > 470 msec sono ritenuti prolungati.
Questa differenza tra i due sessi sembra essere sostenuta dagli estrogeni; infatti, alla
nascita i valori soglia sono gli stessi nei neonati di sesso maschile e nei neonati di sesso
femminile; al momento della pubertà, nel maschio l’intervallo QTc si accorcia e resta
più breve di 20 msec rispetto a quello femminile del genere femminile, fino all’età di
50-55 anni in coincidenza con il calo del testosterone. Le ‘gender differences’
costituiscono, pertanto, uno degli elementi da valutare nella decisione di un trattamento
con farmaci neurolettici, considerata, anche comunque, l’associazione con altri
parametri e fattori di rischio che possono contribuire all’allungamento del tratto QTc.
maschile, a causa della maggiore durata dei potenziali d’azione cardiaci farmaco-
indotti37.
La letteratura è concorde nell’identificare un altro parametro clinicamente rilevante: la
presenza (molto spesso rilevabile nei pazienti psichiatrici) di squilibri elettrolitici14, dato
che, tuttavia, non emerge in modo significativo nel campione valutato con la chart-
review. Di contro, la chart-review avrebbe confermato, seppure parzialmente, una
debole correlazione tra aumento del QTc in corso di terapie psicofarmacologiche ed età
media dei pazienti in trattamento.
Uno studio del 2001, condotto su pazienti con sintomi psicotici, ha analizzato gli effetti
di olanzapina vs placebo, aloperidolo e risperidone. Il valore massimo del QTc
raggiunto con olanzapina è stato 450 msec. I risultati dello studio suggeriscono che
l’olanzapina non contribuirebbe, in misura maggiore rispetto agli altri farmaci presi a
confronto, al un rischio significativo di prolungamento dell’intervallo QTc38. Questo
dato appare confermato dalla nostra osservazione, dal momento che dei 179 pazienti di
cui sono state valutate le chart, un solo paziente ha sviluppato un prolungamento
dell’intervallo QTc (490 msec) con olanzapina.
Uno studio del 2002 ha valutato l’effetto della sulpiride su animali da esperimento (cani
alotano-anestetizzati e cani con blocco atrio-ventricolare cronico). Negli animali
alotano-anestetizzati è stata somministrata una dose da 2 a 20 mg di sulpiride pro Kg
cardiaca, oltre che della contrattilità ventricolare. L’entità delle conseguenze cardiache è
stata maggiore con gli alti dosaggi, osservando un aumento del tempo di
ripolarizzazione indicato dunque come momento elettricamente vulnerabile al farmaco.
Negli animali con blocco atrioventricolare sottoposti a dosaggi da 60 a 120 mg di
sulpiride si è osservata l’insorgenza di torsioni di punta con marcato prolungamento
dell’intervallo QTc. Questi risultati suggeriscono come il prolungamento dell’intervallo
QTc, l’allungamento della fase di ripolarizzazione cardiaca e l’aumento del tono
simpatico siano i meccanismi responsabili dell’effetto aritmogeno indotto dalla
sulpiride. Questo studio avrebbe dimostrato che è necessaria un’attenta valutazione dei
pazienti ai quali somministrare la sulpiride, momento considerato che dosaggi elevati
nei pazienti che presentano una predisposizione cardiaca (come il blocco
atrioventricolare) possono essere correlati a un aumentato rischio di torsione di punta39.
Da uno studio del 2003, condotto su pazienti ricoverati per aritmie non associate a
malattia cardiache in terapia con farmaci antipsicotici, è emerso che alterazioni del
ritmo cardiaco erano presenti solo in pazienti con una storia di asma e in pazienti in
terapia con farmaci che abbassavano la potassiemia40. Questo dato non è comparabile
con i risultati della nostra chart review, dal momento che non sono emerse comorbidità
con malattie broncostruttive, né terapie concomitanti con farmaci in grado di indurre
ipopotassiemia.
cause di un prolungamento dell’intervallo QTc, dal momento che sono stati segnalati
casi di pazienti in terapia con ziprasidone e con una importante ipocaliemia che,
tuttavia, non hanno sviluppato alcun prolungamento, nonostante l’ associazione tra un
farmaco antipsicotico e un fattore di rischio specifico34.
Uno studio osservazionale prospettico è stato condotto nel 2005 da parte del
Dipartimento di Psichiatria del Policlinico San Matteo di Pavia15. Sono stati valutati due
gruppi di pazienti di sesso femminile, ospedalizzate per disturbo bipolare, schizofrenia o
disturbo schizoaffettivo. Il gruppo ‘1’ era costituito da pazienti in monoterapia con un
antipsicotico (aloperidolo, olanzapina, risperidone, clozapina); il gruppo ‘2’ era
costituito da pazienti in trattamento con un’associazione tra un antipsicotico
(aloperidolo, olanzapina, risperidone, quetiapina), un antidepressivo (citalopram,
escitalopram, setralina, paroxetina, fluvoxamina, clomipramina) o litio. In questo studio
sono state reclutate pazienti di sesso femminile per la loro maggiore predisposizione a
sviluppare prolungamento dell’intervallo QTc. Sono state escluse le pazienti con
alterazione della frequenza cardiaca, allungamento del QTc basale > a 470 msec, storia
clinica di prolungamento QTc, storia familiare di obitus per casue cardiache. Sono stati
esaminati i parametri elettrolitici e gli ECG. I risultati di questo studio dimostrerebbero
che il gruppo trattato in monoterapia con antipsicotico aveva un minore rischio di
sviluppare l’allungamento dell’intervallo QTc rispetto al gruppo trattato con
Nel campione di soggetti considerati dalla chart review del nostro studio, i 3 pazienti
che hanno presentato un transitorio allungamento del tratto QTc avevano uno schema
terapeutico che prevedeva una associazione farmacologica.
Uno studio del 2011 è stato condotto per verificare gli effetti della clozapina
sull’intervallo QTc. Sono stati studiati i tracciati ECG al baseline e dopo 18 settimane di
trattamento con clozapina. Non è stata riscontrata alcuna differenza nel tratto QTc prima
e dopo il trattamento; unica correlazione positiva è risultata con l’età, ovvero una
maggiore età era associata ad un prolungamento dell’intervallo41. Questo dato è stato
debolmente confermato anche dai risultati della nostra chart-review (correlazione
positiva tra l’aumentare dell’età anagrafica e allungamento dell’intervallo QTc ).
Lo ZODIAC (Ziprasidone Observational Study of Cardiac Outcomes), effettuato nel
2011, ha valutato i rischi di mortalità e di ospedalizzazione in pazienti in trattamento
con olanzapina e ziprasidone per 1 anno. Lo studio randomizzato è stato condotto su
pazienti affetti da schizofrenia in 18 paesi. L’outcome primario era la mortalità non
legata al suicidio dopo 1 anno di trattamento con ziprasidone o olanzapina.
L’olanzapina è stata utilizzata in questo studio come farmaco da comparare in gold
standard. I risultati di questo studio non hanno indicato alcun prolungamento
dell’intervallo QTc nei pazienti reclutati42. Nonostante i risultati di ZODIAC, numerosi
altri studi indicano come ziprasidone determini un allungamento dell’intervallo QTc
dell’intervallo QTc ma non con un aumento significativo del rischio di TdP43.
Questo dato non è, tuttavia, valutabile con la nostra chart-review, visto che nessun
paziente era in trattamento con ziprasidone.
Gli obitus improvvisi conseguenti alla TdP indotta da farmaci antipsicotici
rappresentano meno del 20% dei casi; è molto più rilevante sul piano clinico, il rischio
di fibrillazione ventricolare44. Le raccomandazioni nella somministrazione di farmaci
antipsicotici per ridurre questo rischio sono le seguenti: attento monitoraggio degli
ECG; lento aumento del dosaggio e adattamento della dose in caso di mancata
eliminazione o in caso di politerapie con farmaci che condividono la stessa via
metabolica dell’antipsicotico; monitoraggio della concentrazione del K+; monitoraggio
della eventuale perdita di elettroliti causata da vomito, diarrea, profusa sudorazione,
denutrizione, terapia con diuretici, concomitante uso/abuso o dipendenza da alcool o
altre sostanze, disturbi alimentari della condotta alimentare45.
I risultati della nostra chart-review confermano come nella pratica clinica l’osservazione
di prolungamenti del tratto QT in pazienti in terapia con neurolettici non sia un evento
frequente. I pazienti che hanno sviluppato un prolungamento dell’intervallo QTc erano
in poli-farmacoterapia; tuttavia, anche molti altri pazienti che non hanno sviluppato il
prolungamento, erano ugualmente trattati con associazioni farmacologiche. La causa
alla base del prolungamento dell’intervallo QTc osservato non è identificabile stata
In generale, si può comunque confermare la necessità di sottoporre a un monitoraggio
elettrocardiografico periodico i pazienti in trattamento con neurolettici. In particolare
deve essere posta una maggiore attenzione ai pazienti in polifarmacoterapia.
L’algoritmo di Zareba (2003) propone che, in funzione della situazione iniziale del
paziente, siano attuate tre diverse strategie di monitoraggio12. I pazienti possono essere
categorizzati, secondo il valore del QTc rilevato all’ECG nei seguenti gruppi:
-Tipo A: QTc breve (QTc < 410 msec): 1) non sono soggetti a sviluppare pro-aritmia
2) non si ritiene necessario ripetere l’ECG in seguito all’inserimento in monoterapia di
un antipsicotico
3) è utile ripetere l’ECG solo nel caso di terapie associate che possono influire sui canali
ionici o sulle medesime vie metaboliche
-Tipo B: QTc borderline (QTc 420-440 msec) : 1) rischio limitato di sviluppare pro aritmia
2) è necessario ripetere l’ECG in seguito ad una prima somministrazione del farmaco ed
anche al raggiungimento dello steady state. Nel caso in cui i valori del QTc dovessero
superare i 450 msec o nel caso di polifarmacoterapia, il dosaggio del farmaco dovrebbe
3) durante il trattamento è necessario ripetere l’ECG ogni qualvolta si dovesse
introdurre in terapia farmaci a rischio;
-Tipo C: QTc lungo (> di 450 msec): 1) rischio di sviluppare pro-aritmie
2) è opportuno ripetere l’ECG dopo una prima somministrazione del farmaco ed anche
al raggiungimento dello steady state. Nel caso in cui i valori del QTc dovessero superare
i 500 msec o nel caso di polifarmacoterapia, il dosaggio del farmaco dovrebbe essere
ridotto o andrebbe attuato un cambio farmacologico;
3) durante il trattamento è necessario ripetere l’ECG ogni qualvolta si dovessero
introdurre in terapia farmaci a rischio;
4) monitoraggio costante dei livelli plasmatici di potassio e di magnesio con particolare
attenzione a situazioni a rischio di indurre ipopotassiemia e ipomagnesiemia (ad
esempio, vomito o diarrea). Alla luce dei dati della letteratura si può dunque concludere
che le limitazioni nell’utilizzo dei farmaci antipsicotici non risiedono nel loro potenziale
rischio di indurre aritmie quanto nel fatto che possano indurre nel paziente un
significativo aumento del peso, disordini nel metabolismo del glucosio e dei trigliceridi.
L’indagine dell’assetto metabolico, dunque, insieme al monitoraggio
elettrocardiografico, rappresentano l’aspetto cardine nella gestione del paziente
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