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Facoltà di Medicina e Chirurgia
Corso di Laurea Specialistica in Radioterapia
Prof.ssa Fabiola Paiar
Tesi di Laurea Specialistica
Pseudoprogressione in pazienti trattati con radio-chemioterapia per gliomi di alto
grado: valutazioni cliniche, dosimetriche e biomolecolari
Relatore
Dott. Francesco Pasqualetti
Candidato
Dott.ssa Martina Cantarella
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Sommario
INTRODUZIONE ... 3 MATERIALI E METODI ... 9 ANALISI STATISTICA ... 15 RISULTATI ... 16 DISCUSSIONE ... 21 BIBLIOGRAFIA ... 243
INTRODUZIONE
I gliomi di alto grado rappresentano i tumori maligni primitivi del Sistema Nervoso Centrale più frequenti nell’età adulta e costituiscono un gruppo eterogeneo di neoplasie gravate da un alto tasso di mortalità [1, 2]. Nonostante gli ultimi sviluppi registrati nel campo della radioterapia, dell’oncologia medica e della biologia molecolare, l’incidenza resta purtroppo sostanzialmente sovrapponibile alla mortalità [2, 3].
Dal 2005, i risultati dello studio di fase 3 patrocinato dall’Europena Organization of Research and Treatment of Cancer (EORTC) e dal Canadian National Cancer Institute (CNCI) hanno evidenziato un vantaggio statisticamente significativo nella combinazione di radioterapia + temozolomide nei gliomi di IV grado WHO. In uno studio multicentrico 573 pazienti affetti da glioma di alto grado sono stati randomizzati a ricevere un trattamento postoperatorio radioterapico esclusivo (60 Gy in 30 sedute erogato al residuo di malattia ed alla cavità chirurgica con 2 centimetri di margine) associato o meno a chemioterapia con temozolomide in una schedula concomitante e sequenziale fino a un massimo di sei cicli. Dopo un follow-up di ventotto mesi la sopravvivenza mediana nei pazienti trattati con radioterapia esclusiva è stata di 12.1 mesi, mentre nel braccio che prevedeva la combinazione radioterapia più temozolomide la sopravvivenza è stata di 14.6 mesi (p=0.001) (ref). La percentuale di pazienti sopravviventi a 2 anni è risultata pari al 26.4% nel braccio sperimentale ed al 10.4% in quello di controllo [3].
Il vantaggio clinico ottenuto dall’associazione radio-chemioterapica (RT-CT) è stato registrato anche nella sopravvivenza libera da progressione (PFS). La PFS è stata infatti di 5 mesi nel braccio con radioterapia esclusiva e di 6.9 mesi nei pazienti trattati con RT-CT (p<0.001).
I risultati ottenuti dallo studio di Stupp, e quindi dall’integrazione di una chemioterapia con temozolomide alle radiazioni ionizzanti, hanno evidenziato un miglioramento dell’aspettativa di
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vita dei pazienti affetti da glioma mai registrato prima e hanno portato alla registrazione di questa combinazione come terapia di prima linea nei gliomi di IV grado [4, 5].
Purtroppo lo schema sperimentale valutato nel 2005 da Stupp resta ancora oggi lo standard terapeutico. Nonostante negli ultimi anni siano stati condotti numerosi studi di fase 3 con l’obiettivo di migliorare l’impatto sulla sopravvivenza della combinazione RT-CT con temozolomide, non è ancora stato registrato alcun beneficio in termini di sopravvivenza mediana rispetto alla combinazione studiata da Stupp et al. [6-10]. Tutti gli studi di fase 3 disegnati per ottenere un beneficio in termini di sopravvivenza rispetto all’associazione RT-CT con temozolomide hanno infatti fallito il loro obiettivo. Sia i chemioterapici “classici” che i farmaci a bersaglio molecolare non hanno prodotto miglioramenti statisticamente significativi nell’aspettativa di vita dei pazienti affetti da glioma di alto grado [4].
Nel 2014 sono stati pubblicati i dati di uno degli ultimi studi di fase 3 condotti in pazienti con glioma di alto grado, lo studio AVAGLIO. Questo trial si proponeva di confrontare il regime standard rappresentato da radio-chemioterapia con temozolomide concomitante e sequenziale fino a un massimo di 12 cicli (braccio di controllo) con lo stesso regime a cui si aggiungeva l’anticorpo monoclonale Bevacizumab [9]. Scopo di questo studio, condotto su 637 pazienti, era quello di poter introdurre nella terapia di prima linea dei gliomi di IV grado un nuovo farmaco antiangiogenetico capace di apportare un miglioramento dei risultati ottenuti nel 2005 da Stupp. Rispetto allo studio di Stupp si consentiva ai centri sperimentatori di poter prescrivere fino a 12 cicli di chemioterapia sequenziale e veniva posta maggiore attenzione alla definizione di recidiva di malattia. Sebbene sia stato descritto un vantaggio statisticamente significativo nella malattia libera da progressione, la sopravvivenza rilevata è stata di 15.7 mesi nel braccio sperimentale e 16.1 mesi nel braccio di controllo; senza alcuna differenza statisticamente significativa.
I risultati ottenuti dallo studio AVAGLIO non hanno dunque riportato alcun vantaggio in sopravvivenza aggiungendo Bevacizumab alla RT-CT con temozolomide (endpoint primario dello
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studio) e non hanno pertanto consentito di modificare dopo 12 anni lo standard terapeutico nella cura dei gliomi di alto grado. Anche se l’endpoint primario di tale studio non è stato raggiunto i risultati ottenuti meritano un’analisi particolare, soprattutto per la sopravvivenza osservata nel braccio di controllo. Rispetto ai dati osservati nel 2005, nei pazienti trattati con radio-chemioterapia secondo lo schema proposto da Stupp era evidente un miglioramento della sopravvivenza, (16.1 mesi vs 14.6 mesi); anche la sopravvivenza a due anni era migliorata passando dal 26.4% al 30.1%. Sebbene lo schema di radio e chemioterapia dei due studi fosse sostanzialmente lo stesso, nello studio AVAGLIO venivano somministrati fino a 12 cicli di chemioterapia e veniva posta maggiore attenzione alla valutazione della progressione di malattia, che in entrambi gli studi coincideva con l’interruzione della prescrizione di temozolomide. Nello studio di Stupp erano previsti un massimo di sei cicli di chemioterapia: la presenza o meno di progressione veniva valutata in base a quanto stabilito dai criteri di Mc Donald tramite una risonanza magnetica effettuata dopo un mese dopo il termine del trattamento radio-chemioterapico [11]. Nel caso di riscontro, in tale indagine di aumento delle dimensioni della/delle lesione/i maggiore del 25% o comparsa di nuove lesioni si associava la definizione di progressione di malattia. Stabilita la progressione, i pazienti terminavano il trattamento con temozolomide (l’unico farmaco che ad oggi ha evidenziato un beneficio nella cura di questi tumori) e venivano indirizzato a terapie di seconda linea a discrezione del Centro. Nello studio AVAGLIO gli sperimentatori venivano incoraggiati a non considerare il paziente in progressione entro 12 settimane dalla fine del trattamento radiante se non in presenza di lesioni di nuova insorgenza al di fuori del campo di trattamento radioterapico; in assenza di progressione o di tossicità importanti i pazienti proseguivano la terapia farmacologica con temozolomide fino ad un massimo di dodici cicli.
Il criterio di valutazione delle recidive di malattia utilizzato nello studio AVAGLIO ha fatto in modo che non vi fosse interruzione della terapia con temozolomide nei pazienti che ancora ne
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potevano beneficiare, anche in presenza di modificazioni radiologiche che potevano mimare una progressione di malattia, con conseguente miglioramento della sopravvivenza.
Questa modifica nei criteri di valutazione dei pazienti trattati con radio-chemioterapia si è resa necessaria dopo che, in numerosi lavori (brandes nota 3456), sono stati riportati fenomeni radiologici dovuti al trattamento radioterapico che potevano essere interpretati come una progressione di malattia all’imaging neuro-radiologico, fenomeni che vengono tuttora indicati col termine pseudoprogressione.
Le esperienze condotte negli ultimi anni hanno evidenziato che circa il 50% dei pazienti con gliomi di alto grado trattati con radio-chemioterapia postoperatoria presenta a distanza di circa 12 settimane dal termine del trattamento immagini radiologiche che mimano progressione di malattia; una percentuale importante di questi pazienti presenta un quadro radiologico stabile o in netto miglioramento alla RM successiva in assenza di modificazioni della terapia [12, 13]. Questi reperti sembrano essere strettamente dipendenti dal trattamento radioterapico: sebbene il meccanismo eziopatogenetico responsabile non sia ancora ben definito si ipotizza che la morte delle cellule tumorali ed endoteliali determinata dalla radio-chemioterapia possa determinare effetti secondari come edema ed incremento delle permeabilità vasale nell’area tumorale che mimano un incremento dell’enhancement e quindi la progressione [13].
L’introduzione del concetto di pseudoprogressione ha inoltre determinato una modifica dei criteri radiologici utilizzati per la valutazione dei pazienti trattati con RT-CT e la definizione della risposta ai trattamenti; nel 2010 sono stati introdotti i criteri RANO (Response Assessment in NeuroOncology) in base ai quali si considera progressione, entro 12 settimane dalla fine del trattamento, l’ incremento o la comparsa di lesioni ipercaptanti localizzate fuori dal campo di irradiazione o il deterioramento clinico non attribuibile a cause non tumorali o alla riduzione della terapia corticosteroidea [14].
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Si considera pseudoprogressione un fenomeno radiologico che segue il trattamento radio-chemioterapico e che consiste in un transitorio incremento del numero e/o delle dimensioni delle lesioni captanti mezzo di contrasto insorte entro 2-6 mesi dopo la fine della radioterapia, in assenza di progressione tumorale. La diagnosi di pseudoprogressione viene posta secondo un criterio evolutivo; sono considerate franche progressioni di malattia le lesioni che mostrano un ulteriore accrescimento alla RM successiva, vengono invece considerate pseudoprogressioni le lesioni che regrediscono o si mantengono stabili [15, 16].
Il riconoscimento del concetto di pseudoprogressione all’interno dei criteri RANO ha importanti implicazioni per la pratica clinica: utilizzando tali criteri infatti i pazienti con glioma di alto grado possono beneficiare in maniera adeguata di tutti i cicli della terapia farmacologica ed ottenere un beneficio in termini di sopravvivenza.
Fig 1 RM eseguita dopo RTCT e una dopo 8 settimane in un paziente con pseudo progressione.
Il fenomeno della pseudoprogressione è oggetto di numerosi studi prospettici: ad oggi nonostante una miglior caratterizzazione radiologica e biomolecolare dei pazienti trattati con RT-CT non è ancora possibile poter discriminare tra un reperto radiologico che mima una pseudoprogressione e
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una franca ripresa di malattia [4, 5, 17]. Non sono note neanche valutazioni dosimetriche legate al trattamento radioterapico che possano avere una correlazione con l’insorgenza della pseudoprogressione e aiutare quindi il clinico nelle valutazione del paziente.
Sulla scorta dei dati presenti in letteratura e sulla mancanza di una tipizzazione dei fenomeni legati all’insorgenza della pseudoprogressione, obiettivo del presente lavoro è un’analisi retrospettiva di un campione di pazienti affetti da glioma di alto grado trattati con radio-chemioterapia con temozolomide fino a un massimo di 12 cicli presso l’Unità Operativa di Radioterapia Universitaria dell’Azienda Ospedaliero Universitaria Pisana con lo scopo di individuare la presenza di fattori clinici, biologici e dosimetrici predittivi di pseudoprogressione e la rilevanza di tale evento in termini di sopravvivenza mediana
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MATERIALI E METODI
Dall’Aprile 2011 al Marzo 2016, 38 pazienti (pts) affetti da gliomi di alto grado sono stati sottoposti presso l’Unità Operativa di Radioterapia Universitaria dell’Azienda Ospedaliero Universitaria Pisana a trattamento radioterapico-chemioterapico post-operatorio con temozolomide.
Patients N % Età media range 59 33-80 Sesso maschio femmina 18 20 47.4 52.6 Chirurgia Radicale Parziale 10 28 26.3 73.7 Istologia Glioblastoma (GBM) Astrocitoma Anaplastico(AA) 34 4 89.5 10.5 Sede Frontale Altre sedi 14 24 36.8 63.2
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I 38 pazienti (20 donne e 18 uomini) avevano un età media al momento della diagnosi di glioma di 59 anni (range 33-80) e diagnosi istologica di glioma di alto grado (34 glioblastoma grado IV WHO 89,5%, e 4 di astrocitoma anaplastico grado III WHO 10.5%). La tecnica chirurgica utilizzata è stata l’exeresi radicale della lesione per 10 pazienti (26.3%) e l’exeresi parziale o biopsia con evidenza di residuo neoplastico alla RM post-operatoria in 28 pazienti (73.7%).
In relazione al lobo di insorgenza della malattia i soggetti sono stati suddivisi in pazienti con lesioni a sede frontale (14 pts, 36.8%) e altre sedi (24 pts, 63.2%).
Per tutti i pazienti sono state effettuate analisi genetiche c/o la locale UO di Anatomia Patologica: è stata analizzata la metilazione del promotore del gene codificante la MGMT che è risultato metilato in 25 pts (65.8%) e non metilato in 13 pts (34.2%); la mutazione di IDH1 risultato mutato in 5 pts (13.1%) non mutato in 32 pts (84.3%) e non valutabile in 1 pts (2.6%) e la mutazione di IDH2 (valutabile e non presente in 37 pazienti).
Sono state eseguite anche valutazioni molecolari sul pezzo operatorio, la mutazione/amplificazione dell’Epdermal Growth Factor Receptor (EGFR) valutabile in 19 pts e risultata mutata in 8 (42.1%), la mutazione dell’ERBB2 valutabile in 15 pts e mutata (in sensi di amplificazione o delezione) in nessun paziente; la delezione di p16 valutabile in 15 pts e risultata mutata in 7 (46.6%); le mutazioni del gene PTEN valutabili in 16 pts e risultata deleta in 5 (31.3%) e le mutazioni di p53 valutabile in 19 pts e risultata amplificata in 3 (15.8%). La tabella 2 riporta i risultati delle valutazioni biomolecolari.
11 Patients N % MGMT met non met 25 13 65.8 34.2 IDH1 (37 pts) mut non mut 5 32 13.5 86.5 IDH2 (37 pts) mut non mut 0 37 - 100 EGFR (19 pts) ampl non ampl 8 11 42.1 57.9 ERBB2 (15 pts) ampl non ampl 0 15 - 100 P16 (15 pts) Mut Non mut 7 8 46.6 53.4 pTEN (16 pts) mut non mut 5 11 31.3 68.7 P53 (19 pts) ampl non ampl 3 16 15.8 84.2
Tabella 2. Fattori biomolecolari analizzati
Tutti i pazienti, dopo l’intervento hanno effettuato trattamento adiuvante radio-chemioterapico con temozolomide.
La radioterapia è stata effettuata mediante acceleratore lineare con Fotoni X ad energia 6 MeV (piattaforma TRUE BEAM STx e Varian DHX) tecnica conformazionale tridimensionale
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conformal radiotherapy, 3DCRT) o volumetrica ad intensità modulata (VMAT) erogando la dose totale di 60 Gy con frazionamento giornaliero di 200 cGy.
Secondo quanto stabilito dall’ EORTC la definizione del PTV è stata effettuata contornando la lesione captante il mezzo di contrasto alla RM preoperatoria nella sequenza T1 flair ed aggiungendo 2-3 cm di margine [18]. La pianificazione del piano di cura in ciascun trattamento radioterapico è stato effettuato con TPS Varian Eclipse. Prima dell’erogazione della dose, ciascun piano di cura è stato sottoposto a controllo di qualità eseguito con sistema di verifica “Arc-check 4D” nei trattati su piattaforma TRUE BEAM, e con Sistema “Map-check 2” nei soggetti irradiati su piattaforma DHX.
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Tutti i pazienti hanno effettuato chemioterapia concomitante con Temozolomide 75 mg/mq/die concomitante alla radioterapia seguita da 12 cicli di terapia adiuvante alla dose di 150-200 mg/mq/die per cinque giorni da ripetersi ogni 28 giorni nel caso di assenza di recidiva o insorgenza di effetti avversi.
Dopo quattro settimane dal termine del trattamento radio-chemioterapico tutti i pazienti hanno effettuato una RM di rivalutazione (esame RM convenzionale con mezzo di contrasto seguito da studio della diffusione DWI, perfusione PWI e spettroscopia) presso la locale UO di Neuroradiologia.
In base all’esito di tale indagine strumentale è stato possibile suddividere i pazienti in due gruppi: risposta (16 pts; 42.1%) e progressione (22 pts, 57.9%). Sia i pazienti appartenenti al primo gruppo (senza lesioni evidenti o con malattia stabile) che quelli appartenenti al secondo hanno proseguito la terapia farmacologica con temozolomide per altri due cicli prima di effettuare una nuova rivalutazione RM.
Alla seconda RM, in accordo con quanto stabilito dai criteri RANO i pazienti appartenenti al gruppo “progressione” venivano ulteriormente suddivisi (fig.3) in pazienti in reale progressione (PD: 12 pts, 31.6%) ed in pseudoprogressione (PsP: 10 pts, 26.3%).
I pazienti del gruppo PsP continuavano la terapia con temozolomide mentre i pazienti in progressione di malattia sono stati indirizzati a terapie di seconda linea.
Per 32 su 38 pazienti sono stati analizzati i parametri di risonanza (diffusione, perfusione e permeabilità) prima della chirurgia (T0), dopo la chirurgia e prima della RTCT (T1) e dopo la RT
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Fig 3 Suddivisione dei pazienti in base al referto della seconda RM
Progressione (22 pts) Risposta (16 pts) 2 cicli di CT con TMZ Seconda RM (3 mesi) PD Ulteriore progressione (12 pts) PsP Lesione stabile o ridotta (10 pts) Terapie di II linea Prosegue TMZ Prosegue TMZ Risonanza post RTCT (6 settimane)
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ANALISI STATISTICA
Prima dell’applicazione dei test statistici è stata eseguita un’esplorazione dei singoli fattori oggetto della ricerca. Le variabili qualitative (genere, tipo di intervento, sede, MGMT, del1p, del19q, IDH1, IDH2, EGFR, ERBB2, p16, pTEN, p53) sono state riassunte attraverso la frequenza e in alcuni casi usando grafici a barre affiancate.
Le variabili quantitative (età, PTV, rapporto PTV/Volume Encefalo) sono state descritte indicando la media e la deviazione standard e in alcuni casi con l’uso di box-plot. Per valutare il tipo di distribuzioni delle variabili quantitative è stato impiegato il test di Kolmogorov-Smirnov.
I confronti tra i fattori quantitativi e la variabile “pseudoprogressione” sono stati effettuati con il test t di Student per campioni indipendenti (a due code), mentre per i dati qualitativi è stato applicato il test chi quadrato e il test esatto di Fisher quando appropriato (n<20).
E’stata infine eseguita un’analisi di sopravvivenza allo scopo di valutare l’influenza della pseudoprogressione sull’overall survival, utilizzando il log-rank test e indicando l’hazard ratio (ottenuto con la regressione di Cox) con il relativo IC 95%. Le curve di sopravvivenza sono state costruite con il metodo di Kaplan-Meier.
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RISULTATI
L’analisi dei dati è stata eseguita nel marzo 2017, 20 pazienti risultavano ancora viventi e 17 deceduti. L’intera casistica di pazienti selezionati per questo studio è stata analizzata valutando le caratteristiche cliniche e biomolecolari riportate nella cartella clinica e analizzando i dati dosimetrici relativi al piano di trattamento.
Allo scopo di perseguire l’obiettivo di questa tesi di specializzazione e quindi individuare i fattori predisponenti l’insorgenza della pseudoprogressione, le caratteristiche che ne consentono una più facile definizione e l’impatto di tale condizione sulla malattia, abbiamo analizzato la presenza di fattori clinici, biologici e dosimetrici predittivi di pseudoprogressione e la rilevanza di tale evento in termini di sopravvivenza mediana nei pazienti affetti da gliomi di alto grado.
Come riportato in figura 3, i pazienti ritenuti in progressione alla prima risonanza dopo il termine del trattamento radioterapico sono stati raggruppati in due gruppi sulla base dei risultati della seconda risonanza: si considerano come appartenenti al gruppo “progressione”, i pazienti nei quali è stata confermata la progressione di malattia (12 pts, 31.6%) e nel gruppo pseudoprogressione (10 pts, 26.3%), i pazienti nei quali veniva osservata una riduzione o stabilità dei reperti radiologici evidenziati. I diversi parametri considerati relativi alle caratteristiche cliniche, biologiche e dosimetriche sono stati utilizzati per poter caratterizzare questi due gruppi di pazienti..
Come riportato in tabella 3 non è stato possibile rilevare alcun tipo di correlazione statisticamente significativa con i parametri clinici e biomolecolari valutati.
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Tabella 3. Associazione tra pseudoprogressione e parametri analizzati
Fattore Statistica PpP PD p-value
Età 57,4 (9,9) 59,9 (14,2) 0.622 Genere 0.580 M 5 8 F 5 5 Chirurgia 0.385 Parziale 8 12 Radicale 2 1 Sede 0.673 Frontale 3 5 Altre sedi 7 8 MGMT 0.968 Met 7 9 Non Met 3 4 Del 1p 0.438 No 9 6 Si 0 1 Del 19q 0.438 Si 6 7 No 1 2 IDH1 0.244 Mut 1 0 Non Mut 9 13 IDH2 --- Mut 0 0 Non mut 10 13 EGFR 0.567 Ampl 3 2 Non ampl 2 4 ERBB2 --- Mut 0 0 Non Mut 4 6 p16 0.980 Mut 3 5 Non Mut 1 1 PTEN del 0.980 Del 2 Non del 2 4 PTEN ampl ---- Ampl 0 0 No ampl 4 6 P53 0.209 Ampl 3 0 Non ampl 5 6 PTV 127.2 (56.5) 179.5(53.9) 0.044 PTV/Venc 0.09( 0.04) 0.13 (0.03) 0.008
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L’amplificazione della proteina p53 valutata sul campione tumorale è risultata esser l’unico parametro biologico predittivo di pseudoprogressione: infatti se si considera tale mutazione solo sulla popolazione in “progressione” alla prima RM l’impatto di tale alterazione non risulta significativo dal punto di vista statistico ( p= 0.209 secondo il test esatto di Fisher) ma mostra un trend che identifica come predittiva di pseudoprogressione l’amplificazione di tale proteina.
L’analisi dell’amplificazione della p53 su tutta la popolazione di pazienti può predire in maniera statisticamente significativa (p=0.042) la comparsa di pseudo progressione conferendole un ruolo predittivo (Figura.4).
Fig 4 Frequenza della mutazione della p53 in pazienti con PsP
Le variabili dosimetriche quantitative analizzate (PTV, rapporto tra PTV e volume di encefalo irradiato) risultano essere correlate in maniera statisticamente significativa all’insorgenza di pseudoprogressione.
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In particolare è stato possibile dimostrare che l’insorgenza di pseudoprogressione si associa a volumi minori di PTV (p= 0.044) ed a bassi valori del rapporto PTV/Venc (p= 0.008) (Figura 5)
Fig 5. Relazione tra insorgenza di PsP e PTV/Venc
E’ stata condotta un’analisi di sopravvivenza nella popolazione di pazienti in progressione alla prima risonanza. Il confronto diretto della OS nei due gruppi (pseudoprogressione vs progressione) ha dimostrato una migliore OS, anche se non statisticamente significativa, nei soggetti con pseudoprogressione (p=0.096) (Figura 6).
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DISCUSSIONE
Il fenomeno radiologico legato alla pseudoprogressione, sebbene già noto da diversi anni, ha assunto una crescente importanza clinica a partire dal 2008 valutando il follow-up dei pazienti trattati con radio-chemioterapia con temozolomide: la comparsa di fenomeni che mimavano una progressione di malattia poteva compromettere la terapia sequenziale con temozolomide e quindi la sopravvivenza di tali pazienti [12]. Nell’ottica di poter proseguire la terapia sequenziale con temozolomide quanto più a lungo possibile, fino a un massimo di 6/12 cicli, sono in corso diversi studi per poter caratterizzare in maniera più precisa possibile i pazienti affetti da glioma e trattati con una radio-chemioterapia postoperatoria.
Nonostante gli sforzi degli ultimi anni, ad oggi non è ancora stato identificato alcun fattore in grado di predire l’insorgenza di pseudoprogressione nei pazienti con glioma di alto grado trattati con radio-chemioterapia [15, 16].
In questa tesi di specializzazione abbiamo valutato pazienti con diagnosi di glioma di alto grado trattati con radio-chemioterapia postoperatoria allo scopo di identificare fattori clinici, biomolecolari e dosimetrici predisponenti l’insorgenza di pseudoprogressione e, nei pazienti nei quali viene fatta diagnosi di pseudoprogressione, valutarne l’impatto sulla malattia.
Tutti i nostri pazienti sono stati trattati con un regime di radio-chemioterapia secondo il protocollo introdotto nel 2005 da Roger Stupp, 60 Gy in 30 sedute associati a temozolomide concomitante e sequenziale fino a un massimo di 12 cicli.
Nel 2008 Brandes at al hanno valutato i dati di 50 pazienti riportando un’associazione tra presenza della metilazione del promoter per il gene MGMT sul campione tumorale e insorgenza di pseudo progressione [12]. Gli autori riportano che questa alterazione epigenetica è associata in maniera statisticamente significativa all’insorgenza di pseudoprogressione (p=0.0002).
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Kang nel 2010 e nel Pouleau nel 2011 hanno riportato un’associazione tra due fattori biomolecolari presenti nel campione tumorale e pseudo progressione [19, 20]. Kang ha osservato che l’amplificazione di p53 è correlata in maniera statisticamente significativa con l’insorgenza di pseudoprogressione (p=0.03) (REF). Pouleau ha identificato nei livelli di proliferazione cellulare espressi in percentuale di Ki67 un fattore predittivo di insorgenza di pseudoprogressione (p=00016). Nel nostro studio la metilazione del promoter di MGMT non è stata associata in maniera statisticamente significativa all’insorgenza di pseudoprogressione. Risulta invece associata con una p statisticamente significativa l’iperespressione di p53 (P=0.042).
Rispetto agli studi che hanno identificato in maniera retrospettiva i fattori biomolecolari predittivi di pseudoprogressione, nella nostra esperienza è stata posta maggiore attenzione all’imaging radiologico: tutti i pazienti hanno eseguito le RM pianificate presso la stessa Neuroradiologia con gli stessi protocollo di acquisizione e lo stesso team di neuroradiologi.
In tutti i pazienti sono state eseguite RM con mdc, diffusione, spettroscopia e perfusione.
Analizzando i dati relativi ai piani di trattamento radioterapico è emerso che il volume di trattamento (PTV) e il rapporto tra il volume di trattamento e il volume dell’encefalo (PTV/Venc)
sono inversamente correlati con l’insorgenza di pseudoprogressione. Questo dato, mai affrontato in letteratura, potrebbe avere una spiegazione clinica: nei tumori di grandi dimensioni, con una biologia più aggressiva, è meno frequente la possibilità di osservare fenomeni di pseudoprogressione e maggiore quella di poter riscontare una franca progressione di malattia dopo il trattamento radio-chemioterapico [13, 15].
Questa valutazione sarebbe coerente anche con quanto riportato da Brandes e Kang. Questi autori infatti hanno riscontrato pseudoprogressioni con una maggior frequenza in pazienti con fattori biomolecolari associati a una miglior aspettativa di vita. A conferma di questa teoria anche l’associazione che riscontrata nella nostra analisi tra insorgenza di pseudoprogressione e miglior OS (dato tuttavia non statisticamente significativo).
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La letteratura disponibile deriva solo da esperienze retrospettive e le metodiche utilizzate nella definizione dei pazienti sono centro dipendenti. Quello che emerge dalla letteratura è un ruolo sempre meno determinate della prima RM eseguita dopo il trattamento combinato radio-chemioterapico. In assenza della comparsa di una lesione captante mdc al di fuori del campo di trattamento infatti non vi sono le basi per poter considerare la progressione di malattia.
I limiti di questo studio sono legati alla dimensione campionaria e alla mancanza di dati biomolecolari in alcuni pazienti. Dai dati in nostro possesso possiamo concludere che il fenomeno della pseudoprogressione è più frequente nei pazienti con un glioma di alto grado con fattori prognostici migliori e una miglior aspettativa di vita dei pazienti. Ad oggi sono in corso studi prospettici che includono valutazioni traslazionali per poter valutare in maniera più dettagliata possibile il fenomeno della pseudoprogressione.
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