442 G Chir V ol. 27 -n. 11/12 -pp. 442-447 N ov embr e-Dicembr e 2006
Indicazioni,
strategie
chirurgiche
e
studio
dei
fattori
prognostici
nel
trattamento
delle
metastasi
polmonari
M. MONACO, B. MONDELLO, D. MONICI, F . NUNNARI, A. P A VONE, M. PULIAFIT O, S. SURLETI, F . MONACO, V . MICALI, D. F AMILIARIIntroduzione
Il polmone è l’organo più fr equentemente sede di metastasi, unica sede nell ’80% dei sar comi e nel 2-10% dei car cinomi. Le metastasi polmonari sono più fr equenti nei tumori di mammella, rene, pancr eas, co -lon-r etto, uter o e ov aie, vescica. Ancora oggi non è possibile una esatta definizione della storia naturale di questa patologia, in quanto, se da un lato le metastasi polmonari possono comparir e anche a decenni di distanza dall ’insorgenza del tumo -re primitiv o, dall ’altr o può accader e che le metastasi rappr esentino la sola patologia neoplastica dimostrabi -le e che la sede principale rimanga misconosciuta. In tutti i pazienti, quindi, la T C spirale con me zz o di contrasto rappr esenta il car dine nella definizione dei noduli metastatici e, negli ultimi tempi, la P ET può contribuir e alla definizione della patologia. È pur ver o che non è detto che i noduli polmonari siano sempr e neoplastici o metastatici, per cui, ov e è possibile, biso -gna ottener e una tipizzazione istologica con pr eliev o mediante br ushing o agobiopsia transbr onchiale o transtoracica eco-o T C-guidata (18). La terapia delle metastasi polmonari è in funzione dell ’istotipo primitiv o. È chiar o che se il tumor e è che-mio-radiosensibile questo tipo di trattamento dev e es-ser e sempr e tentato, anche alla luce dei nuo vi farmaci e in considerazione delle ben consolidate esperienz e basate sul principio che la par ticolar e vascolarizzazione del polmone consente una ottimale distribuzione peri -R IASSUNT O : Indicazioni, strategie chir urgiche e studio dei fattor i pr ognostici nel trattamento delle metastasi polmonar i. M. M ONA CO , B. M ONDELL O ,D. M ONICI ,F .N UNNARI ,A. P A V ONE , M. P ULIAFIT O , S. S URLETI , F. M ONA CO ,V . M ICALI , D. F AMILIARI La resezione delle metastasi polmonari è una metodica or mai uni -versalmente accettata per il tr attamento di pazienti altamente selezio -nati. La sopr avviv enza a distanza, anche se mostr a ancor a discr ete va-riabilità per centuali, raggiunge liv elli incor aggianti in caso di resezio -ne completa indipendentemente dall ’istotipo tumor ale d’origine. G li A utori nella prima par te del lav or o fanno una revisione dei dati pr esenti in letter atur a. Riferiscono quindi sulla lor o esperienza, ri -tenuta significativ a anche se suppor tata da una casistica non par tico -lar mente numer osa. V engono discusse, infine, le vie di accesso chir ur -giche, in un ’analisi compar ativ a, dei vantaggi e degli sv antaggi di cia -scuna di esse. In conclusione gli A utori ritengono la metastasectomia un tr atta -mento sicur o ed accettabile per miglior ar e la sopr avviv enza. S UMMAR Y : Indications, surgical strategies and ev aluation of pr o-gnostic factors in the tr eatment of pulmonar y metastases. M. M ONA CO , B. M ONDELL O ,D. M ONICI ,F .N UNNARI ,A. P A V ONE , M. P ULIAFIT O , S. S URLETI , F. M ONA CO ,V . M ICALI , D. F AMILIARI P ulmonar y metastases resection is a method univ ersally accepted in selected patients. Long-ter m sur viv al reaches good lev els after com -plete resection of lung metastases independently of primar y tumour hi -stolog y. The A uthors emphasiz es liter atur e data; they repor t data of their experience no statistically significant but useful for valuation of results. They discuss of adv antages vs disadv antages of the surgical pr ocedur es. In conclusion they believ e metastasectomy is a safe tr eatment of pulmonar y metastases. K E Y W ORDS : M etastasi polmonari -T rattamento chir urgico -V ie di accesso . P ulmonar y metastases -Surgical tr eatment -Surgical appr oaches.il
punto
Università degli Studi di Messina Cattedra di Chirur gia T oracica (Dir ettor e: Pr of. M. Monaco) © Copyright 2006, CIC Edizioni Inter nazionali, Roma443 Indicazioni, str ategie chir urgiche e studio dei fattori pr ognostici nel tr attamento delle metastasi polmonari ferica del farmaco .N on vi è dubbio, tuttavia, che la te -rapia chir urgica può rappr esentar e un momento fon -damentale nell ’iter terapeutico di questi pazienti.
Analisi
della
letteratura
La rese zione chir urgica delle metastasi polmonari è stata ripor tata per la prima volta nella letteratura eur o-pea nel 1884 da Kr onlein (19) e successiv amente nel 1927 da D ivis (15). La prima rese zione simile in N or d America è stata compiuta da B arney e Chur chill nel 1939 (20): l’inter vento consistette nella rimozione tra -mite lobectomia di un ’unica metastasi da car cinoma renale. D al 1940 alla metà degli anni Sessanta la metasta -sectomia è stata praticata saltuariamente e solo in pa -zienti altamente sele zionati. D al 1940 al 1965, pr esso il M emorial Sloan-K ettering Cancer Center , sono stati trattati chir urgicamente 25 pazienti con metastasi pol -monari (21). L’inter vento chir urgico non è stato pr eso in considerazione se non per i pazienti che pr esentav a-no un lungo inter vallo di tempo liber o da malattia tra la rese zione del tumor e primitiv o e la comparsa di lesio -ni ripetitiv e polmonari e con tr e o un numer o ancora minor e di lesioni confinate al polmone. D urante un periodo di tempo similar e, dal 1941 al 1962, alla M ay o Clinic sono state effettuate 221 rese zioni polmonari su 225 pazienti con metastasi polmonari (22). U n sorpr endente esempio di successo del tratta -mento chir urgico delle metastasi polmonari riguar da le lesioni ripetitiv e da sar coma osseo .D al 1940 al 1965 sono stati sottoposti a rese zione polmonar e solo 5 pa -zienti. Successiv amente in uno studio condotto su 145 pazienti solo 24 (17%) sono sopravvissuti 5 anni dopo la rese zione del tumor e primitiv o e 118 sono mor ti a causa di metastasi polmonari. Q uesta esperienza ha pr omosso un appr occio più aggr essiv o nel manage -ment delle lesioni ripetitiv e polmonari. A par tir e dal 1965, pr esso il M emorial Sloan-K ettering Cancer Center , una serie di 22 pazienti affetti da sar coma os -seo sono stati sottoposti ad inter vento chir urgico di metastasectomia polmonar e. Sono stati pr esi in consi -derazione anche pazienti con malattia bilaterale o che necessitav ano di toracotomie multiple per la rimozio -ne delle gr osse neoformazioni. Sono state effettuate in totale 59 toracotomie (in 22 pazienti) con una soprav -viv enza a 5 anni pari al 32%. Q uesto impor tante mi -glioramento nella sopravviv enza, comparato con le esperienz e degli anni pr ecedenti, ha suppor tato mag -giormente l’appr occio chir urgico nel trattamento delle metastasi polmonari (23). D urante gli ultimi 25 anni la metastasectomia pol -monar e è div enuta un trattamento gold standar d lar -gamente accettato (12, 14, 21). La sele zione dei pa -zienti da avviar e ad un pr ogramma di metastasectomia polmonar e non può pr escinder e da alcuni assunti fon -damentali (24, 25): • il tumor e primitiv o è contr ollato o contr ollabi -le; • non vi sono altr e opzioni terapeutiche valide; • la rese zione dev e poter esser e radicale; • il per formance status, generale e locale, del pa -ziente dev e esser e buono . E lementi quali l’inter vallo liber o, il numer o di lesioni metastatiche e la velocità di cr escita riv estono un in -dubbio valor e pr ognostico, ma non determinano di per sé la fattibilità della terapia chir urgica. In molti tumori solidi l’utilizz o di terapie combina -te consente oggi un sufficiente contr ollo locale della malattia ed il limite principale è rappr esentato dalla mancanza di una efficace terapia medica per le meta -stasi a distanza. Anche laddo ve la chemioterapia adiu -vante si dimostra efficace nei confr onti della malattia micr oscopica residua, la chir urgia delle metastasi può contribuir e a migliorar e i risultati globali del tratta -mento . P er tumori come l’osteosar coma, che metasta -tizzano elettiv amente al polmone, la chir urgia di salv a-taggio può permetter e di recuperar e sino al 30-40% di tutti i pazienti recidiv ati. L’atteggiamento chir urgico, anche aggr essiv o, è pe -raltr o giustificato dal fatto che: • spesso è impossibile stabilir e pr eoperatoriamen -te se una lesione polmonar e sia benigna o mali -gna, ed in quest ’ultimo caso se sia un tumor e primitiv o o secondario; • per par ticolari tipi istologici le metastasi polmo -nari rappr esentano l’unica sede, per cui è di estr emo vantaggio la lor o aspor tazione; • dopo chemio-radioterapia le metastasi possono rappr esentar e soltanto una malattia residua, per cui è estr emamente conv eniente la rese zione chir urgica.Pazienti
e
metodi
Costituiscono la nostra casistica 12 pazienti, di età compr esa tra 18 e 73 anni, di cui 2 uomini e 10 donne, che dal 1 ° gennaio 2000 al 31 dicembr e 2004 sono giunti alla nostra osser vazione per metastasi polmonari da: -car cinoma della mammella (3 pazienti); -osteosar coma (1 paziente); -seminoma (1 paziente); -car cinoma del colon-r etto (7 pazienti). La lesione ripetitiv a era unica in 3 pazienti: 2 donne con me -tastasi localizzata a sinistra e un ragazz o affetto da seminoma con lesione secondaria localizzata nel lobo inferior e di destra. N ei rima -nenti 9 casi le metastasi erano multiple, da 2 a 6, e bilaterali. T utti gli inter venti sono stati eseguiti per via toracotomica con risparmio muscolar e. Sono state eseguite soltanto rese zioni sublo -bari con l’ausilio di suturatici meccaniche. N ei casi di metastasi bi-laterali abbiamo eseguito toracotomie sequenziali. L’esplorazione sistematica dei campi polmonari ha permesso la scoper ta e la rela -tiv a aspor tazione in 5 pazienti (41.6%) di ulteriori noduli metasta -tici sfuggiti alle comuni indagini radiologiche. T utti i campioni sono stati studiati istologicamente con pr epa -razioni che hanno sempr e confermato l’identità istologica con il tumor e d ’origine. N on abbiamo lamentato mor talità né impor tanti complicanz e postoperatorie. T utti i pazienti, ov e possibile, sono stati avviati ad ulteriori trattamenti adiuv anti. La casistica è tr oppo esigua per la definizione di risultati stati -sticamente significativi. P ur tuttavia la per centuale di sopraviv enza è pari a quella ripor tata dalla letteratura corr ente.
Discussione
La terapia chir urgica delle metastasi polmonari si pr esta ad alcune considerazioni conclusiv e, poiché, se non vi sono dubbi sul tipo di rese zione da eseguir e che dev e esser e sempr e quella con maggior risparmio di pa -renchima, alcune contr ov ersie permangono sulla via chir urgica di accesso da sceglier e. P er le metastasi monolaterali la via di scelta è la to -racotomia poster o-leter ale; utilizzata nel 76-95% di casi, rappr esenta il gold standar d delle vie di accesso . P uò esser e utilizzata per le metastasi di dimensioni maggio -ri di 3 cm o per quelle di diametr o inferior e. Consen -te un ’accurata palpazione bimanuale del polmone, ri -tenuta quest ’ultima il punto car dine della chir urgia delle metastasi. P ermette di effettuar e qualunque tipo di ex er esi e, ov e necessaria, la linfoadenectomia media -stinica. I vantaggi di tale metodica sono quindi una buona esposizione del campo operatorio, minima ma -nipolazione del tumor e, un adeguato contr ollo chir ur -gico dei margini di rese zione e quindi una ex er esi com -pleta. In caso di metastasi solitaria questo tipo di inter -vento è radicale nell ’88% dei casi. La tor acotomia bilater ale simultanea , quando possi -bile in pazienti gio vani o nell ’adulto e comunque in pr esenza di una funzione car dio-r espiratoria ottimale, permette una eccellente esposizione del par enchima, la completa palpazione dell ’organo e la completa rese zio -ne delle metastasi scoper te. È in ogni modo un inter -vento impor tante, pr ocura discomfor t per il paziente (sistemi di dr enaggio bilaterali). La ster notomia mediana rappr esenta il gold stan -dar d per il trattamento chir urgico delle metastasi bila -terali. O ffr e un accesso simultaneo al mediastino e ad entrambi gli emitoraci. In uno studio di Johnston et al., condotto su una serie di 18 pazienti con accer ta -mento T C di metastasi monolaterali, è stata riscontra -ta, durante l’inter vento chir urgico per via sternotomi -ca, la pr esenza di metastasi bilaterali in una per centua -le pari al 61% (27). Rispetto alla toracotomia bilatera -le simultanea, la sternotomia causa minor danno fun -zionale, permette un più rapido recuper o delle funzio -ni polmonari, con minor trauma chir urgico e dolor e nel post-operatorio molto ridotto . Inoltr e, tenendo conto che la per centuale di reinter vento in questi pa -zienti può esser e molto elev ata, tale via di accesso per -mette di reinter venir e agev olmente, anche per ché l’in -ter essamento del pericar dio avviene raramente. Con -tr oindicazione è la non ottimale luce chir urgica sul pa -renchima e sul cav o pleurico, in par ticolar e a liv ello delle regioni ilari posteriori o del lobo polmonar e infe -rior e di sinistra, soprattutto nei pazienti con car diome -galia o instabilità emodinamica. La tor acotomia anterior e bilater ale sottomammaria (clamshell), che offr e un campo chir urgico ottimale, compor ta un trauma postoperatorio notev ole ed un ri -sultato estetico spesso non soddisfacente. Sebbene la chir urgia simultanea per sternotomia sembri esser e la modalità più garantita e più sicura, non si dev ono per der e di vista le condizioni generali dell ’infermo, il quale non sempr e è in grado di soppor -tar e una sternotomia mediana. Si può allora pr oceder e con una tor acotomia in due tempi . L’esplorazione del par enchima sia dal punto di vista visiv o che palpatorio si ottiene in maniera ottimale. M olte delle contr oindi -cazioni alla sternotomia possono quindi esser e delle in -dicazioni alla toracotomia in due tempi. La toracoto -mia differita è indicata nelle metastasi bilaterali che in -ter essano i lobi inferiori e soprattutto il polmone di si -nistra, nelle lesioni di dimensioni maggiori o in pr e-senza di metastasi endobr onchiali. N ella nostra espe -rienza il ricorso a questo tipo di inter vento nelle lesio -ni bilaterali ci ha sempr e consentito una corr etta valu -tazione del par enchima e la completa aspor tazione dei noduli metastatici. La sostituzione della classica toracotomia poster o-laterale con toracotomie minime con risparmio di pa -renchima abbatte il trauma chir urgico . O pinioni di -scor danti sono ancora pr esenti sul lato da cui iniziar e. Alcuni autori sostengono che iniziar e dal lato più coin -volto permetterà di arriv ar e al secondo inter vento con una miglior e funzionalità respiratoria del polmone già operato . Se poi la malattia è molto av anzata, e quindi non è possibile ottener e una radicalità chir urgica es -senziale per la sopravviv enza a distanza, si potrà evita -re un inter vento contr olaterale che risulter ebbe pallia -tiv o. Iniziar e dal lato più coinv olto, infine, potr ebbe scongiurar e un ’ulterior e pr ogr essione della malattia, condizione che imporr ebbe un inter vento più demoli -tiv o. Secondo altri autori bisogner ebbe inv ece iniziar e dal lato meno coinv olto do ve è pr ev edibile che la rese-zione, soprattutto dal punto di vista funzionale, sia meno traumatica, compor ti un minor str ess chir urgi -co, con conseguente più rapida ripr esa del paziente, e permetta di ridurr e l’inter vallo di tempo tra il primo e il secondo inter vento . Iniziar e inoltr e dal lato meno coinv olto compor ter ebbe un ’ex er esi più ridotta, mag -444 M. M onaco e Coll.445 Indicazioni, str ategie chir urgiche e studio dei fattori pr ognostici nel tr attamento delle metastasi polmonari gior risparmio di par enchima e quindi un miglior e ri -pristino della funzionalità respiratoria. U na considerazione a par te merita l’utilizz o della tor acoscopia in questo campo chir urgico . La letteratura internazionale si va arricchendo sempr e più di espe -rienz e sui vantaggi innegabili dal punto di vista chir ur -gico e della simultaneità dell ’inter vento . Rimangono ancora dubbi sulla possibilità dell ’esplorazione siste -matica del par enchima polmonar e. In uno studio di R oth e coll (30) si mettono a con -fr onto la sternotomia mediana e la toracotomia versus toracoscopia videoassistita (V A T S). T ale studio ha evi -denziato che non vi è alcuna differ enza nella sopravvi -venza dei pazienti ed ha voluto documentar e come du -rante l’inter vento chir urgico a cielo aper to si possano spesso riscontrar e con la palpazione bimanuale meta -stasi aggiuntiv e, in una per centuale del 40%, non evi -denziate dagli esami str umentali pr ecedenti. In lettera -tura, questo aspetto è stato ripr eso da M c Cormack e coll (31). T ali studi, V A T S versus toracotomia, sono stati però condotti prima dell ’appor to di T C spirale, RM o P ET , metodiche str umentali che consentono la diagnostica di lesioni nodulari inferiori ai 3 mm. L’uso della toracoscopia videoassistita nel tratta -mento delle metastasi polmonari costituisce un ’eccel -lente oppor tunità sia per la tipizzazione citoistologica delle lesioni metastatiche sia per il contestuale tratta -mento chir urgico . Indicazioni al trattamento in V A T S sono: lesione unica; ampio inter vallo liber o da malat -tia; tumor e primitiv o con un ’alta pr obabilità di meta -statizzar e al polmone; accer tamento citologico; nodu -lo da resecar e periferico; margini di rese zione adegua -ti. D al punto di vista tecnico la metastasectomia in V A T S pr ev ede un ’ispe zione, una palpazione solo str u-mentale ed ev entuali accorgimenti tecnici, quali l’ap -posizione T C-guidata di fili metallici che facilitino l’individuazione di noduli non facilmente identificabi -li. A dispetto dell ’appr occio chir urgico tradizionale (che pr esenta recidiv e nel 50% dei casi), l’uso della V A T S come tecnica operativ a, oltr e a dar e un inter val -lo liber o da malattia so vrapponibile a quello ottenuto con l’appr occio chir urgico tradizionale, pr esenta mi -nor e morbidità, costi più ridotti e maggior tolleranza da par te del paziente (32-34). Il confr onto tra gli inter venti eseguiti a cielo aper -to e quelli in V A T S non si gioca solo su un piano pu -ramente tecnico bensì rappr esenta il confr onto dialet -tico tra due scuole chir urgiche. N elle casistiche ripor -tate da Sonett si evidenzia come la palpazione manua -le del par enchima polmonar e permetta di riconoscer e metastasi misconosciute allo studio T C in cir ca il 40% dei pazienti. Sorpr endentemente in questi casi, nei quali la rese zione è così accurata da poter esser e consi -derata “curativ a”, abbiamo le stesse sopravviv enz e a di -stanza rispetto alle rese zioni eseguite in V A T S sulla ba -se del solo studio T C. P er uniformar e e confermar e questi dati il N ational C ancer Institute ha iniziato un pr otocollo di studio randomizzato che pr ev ede l’utilizzazione delle due me -todiche. Se i dati raccolti nella letteratura venisser o confermati, la pr esenza di metastasi occulte non pr e-giudicher ebbe la sopravviv enza a lungo termine bensì ne dimostr er ebbe la lenta cr escita. Il trattamento an -che reiterativ o delle metastasi polmonari con V A T S viene quindi giustificato non per ché di caratter e “cura -tiv o”, ma per ché indirizzato alle lesioni di maggiori di -mensioni, rilev abili allo studio T C, capaci di determi -nar e una riduzione della qualità della vita del paziente nel br ev e periodo (35). Q uesti dati sono cer tamente inter essanti ed incorag -gianti. B isogna comunque ancora una volta sottolinea -re cosa si intende per V A T S. Infatti, se in questo tipo di inter vento alla toracoscopia dev e esser e associata una minitoracotomia di ser vizio per la palpazione del pa -renchima, per il recuper o dei pe zzi operatori e così via, allora riteniamo più razionale ricorr er e d ’emblée alle minitoracotomie bilaterali simultanee o sequenziali. In uno studio retr ospettiv o condotto pr esso l’I stituto N azionale T umori di M ilano, compr endente oltr e 500 pazienti sottoposti a rese zione completa per metastasi polmonari, la sopravviv enza totale a 5 anni è superior e al 30% e la mor talità perioperatoria è pari allo 0.9%. N el 1991 si è costituito un R egistr o Internazionale delle M etastasi P olmonari che ha raccolto in quattr o anni 5.290 pazienti pr ov enienti da 18 differ enti centri di chir urgia toracica. Il follo w-up medio di questa po -polazione era di 46 mesi, ma molti pazienti av ev ano un periodo di osser vazione superior e a 10 anni. L’analisi statistica è stata eseguita su 5.206 casi di metastasectomia polmonar e, di cui l’88% (4.572) av e-va ottenuto una rese zione chir urgica completa. Le ca -ratteristiche dei pazienti (per centuali e numer o assolu -to) e la tipologia dell ’inter vento e delle lesioni sono le seguenti: 1 -Istotipo -tumor e primitiv o epiteliale 43% (2.260) -sar comi 42% (2.173) -teratomi 7% (363) -melanomi 6% (328) 2 -Inter vallo liber o da malattia (DFI) -0-11 mesi 31% (1.603) -12-35 mesi 36% (1.857) -36+ 31% (1.620) 3 -T ipologia di inter vento -toracotomie monolaterali 58% (3.111) -toracotomie bilaterali 11% (576) -sternotomie 27% (1.415)
4 -T ipologia delle lesioni -lesioni singole 46% (2.383) -lesioni multiple 52% (2.726) $ 4 metastasi 26% (1.353) $ 10 metastasi 9% (457) -metastasi linfonodi ilari o mediastinici 5% (239) Il 38% (1986) dei casi è stato trattato con chemio -terapia per le metastasi polmonari. In totale, 1042 (20%) sono stati sottoposti ad una nuo va metastasec -tomia e 183 (4%) a più di due inter venti. La mor talità perioperatoria globale è risultata pari all ’1.0%. La so-pravviv enza dopo metastasectomia completa è la se -guente: 36% a 5 anni, 26% a 10 anni e 22% a 15 an -ni, con una media di 35 mesi. I valori corrispondenti per le rese zioni incomplete sono 13% a 5 anni e 7% a 10 anni, con una media di 15 mesi La miglior e sopravviv enza si è osser vata per i tumo -ri germinali (68% a 5 anni e 63% a 10 anni) e la peg -gior e per i melanomi (21% a 5 anni e 14% a 10 anni). La sopravviv enza dei tumori epiteliali (37% a 5 anni e 21 % a 10 anni) e quella dei sar comi (31 % a 5 anni e 26% a 10 anni) sono simili, se si considerano i due gr uppi nel lor o insieme. La pr ognosi dei pazienti riope -rati per recidiv a polmonar e si è riv elata soddisfacente, con una sopravviv enza del 44% a 5 anni e del 29% a 10 anni. D a un ’analisi globale, tipo di tumor e, inter val -lo liber o (cut-off 36 mesi), numer o di metastasi (singo -le / multiple) e radicalità chir urgica sono stati confer -mati come fattori pr ognostici significativi (36, 37).
Conclusioni
I risultati del R egistr o Internazionale hanno con -fermato che la metastasectomia polmonar e è un tratta -mento potenzialmente curativ o ed in condizioni otti -mali associato ad una minima mor talità. Come per al -tr e applicazioni della chir urgia oncologica, un ’aspor ta -zione completa di tutte le lesioni appr ezzabili è condi -zione necessaria per ottener e una sopravviv enza a lun -go termine ed ev entualmente il contr ollo definitiv o della malattia. A questo fine, un accurato esame in -traoperatorio rappr esenta un elemento impor tante per ottener e una “r emissione completa ” della malattia, ev entualmente con un nuo vo inter vento di salv ataggio in caso di recidiv a polmonar e resecabile. 446 M. M onaco e Coll. 1. C rofton J, D ouglas A. M alattie dell ’apparato respiratorio . Il P ensier o Scientifico, R oma, 1971. 2. Liotto L A, Stetler-S tev enson W G. P rinciples of molecular cell biology of cancer: cancer metastasis. In: Cancer , P rinciples & P ractice of O ncology (D e V ita VT et al. editors), Lippincott, P hiladelphia, 1994. 3. F olkman J. Angiogenesis and metastatic gr owth. A dv ances in O ncoloqv 12: 3-7, 1996. 4. M c Cormack PM, G insberg RJ. L ung M etastases. In: Clinical O ncoloqv (A beloff MD et al., editors), Chur chill Livingsto -ne, N ew Yor k, 1995. 5. W illis RA. The spr ead of tumours in the human body , 3 rd ed. London B utter wor k, 1973; 167-174. 6. F idler IJ. T umor heter ogenity and the biology of cancer inv a-sion and metastasis. Cancer R es 1978; 38: 2651. 7. F olkman J. T umor angiogenesis. A dv Cancer R es 1974; 19: 331. 8. H ar t IR. M echanisms of tumor cell inv asion. Cancer B iol R ev 1981; 2: 29. 9. W eiss L. A pathobiologic ov er vie w of metastasis. Semin O n -col 1977; 4:5. 10. F idler IJ, G er tsen DM, H ar t IR. The biology of cancer inv a-sion and metastasis. A dv Cancer R es 1978; 28: 149. 11. F idler IJ, B alch CM. The biology of cancer metastasis and im -plications for terapy . C urr P robl Surg 1987; 24: 129. 12. M c Cormack P. Surgical resection of pulmonar y metastases. Semin Surg O ncol 1990; 6: 297-302. 13. T akita H, E dger ton F, Karakousis C, et al. Surgical manage -ment of metastases to the lung. Surg G ynecol O bstet 1981; 152:191-194. 14. T akita H, M errin C, D idolkaar MS, et al. The surgical me -nagment of multiple lung metastases. Ann Thorac Surg 1977; 24: 359-367. 15. R ush VW . P ulmonar y metastasectomy . Chest 1995; 107: 322s-332s. 16. Cahan W G, Shah JP , Castr o EB. B enign solitar y lung lesion in patients with cancer . Ann Surg 1978; 187: 241. 17. Chang AE, Schaner EG, Conkle DM, et al. E valuation of computed T omography in the detection of P ulmonar y meta -stases. Cancer 1979; 43: 913. 18. R emy-J ar din M, R emy J, G iraud F, M ar quette CH. P ulmo -nar y nodules: detection with thick-section spiral CT versus conv entional CT . Radiology 1993;187:513-520. 19. M iller SJ Jr , D arr och W O, M oor es A, M c Kneally MF . Indi -cations for resections of pulmonar y metastasis. Thoracic sur -ger y 429-439. 20. B arney JD, Chur chill ED. A denocar cinoma of the kidney with metastases to the lung cur ed b y nefr ectomy and lobec -tomy . J U rol 1939;42:269-276. 21. M c Cormack PM, M ar tini N. The changing role of surger y for pulmonar y metastases. Ann Thorac Surg 1979; 28:139-145. 22. Thomfor d NR, W oolner LB, Clagett O T . The surgical tr eat -ment of metastatic tumors in the lungs. J Thorac Car dio vasc Surg 1965;49:357-363. 23. M ar tini N, H uv os A G, M ike V , et al. M ultiple pulmonar y re -sections in the tr eatment of osteogenic sar coma. Ann Thorac Surg 1971; 12:271-280. 24. M c Cormack PM, G insberg KB, B ains MS, B ur t ME, M ar ti -ni N, R ush VW , G insberg RJ. A ccuracy of lung imaging in M etastases W ith Implications for role of Thoracoscopy . Ann Thorac Surg 1993;56:863-866. 25. M c Cormack PM, M ar tini N. The changing role of surger y for pulmonar y metastases. Ann Thorac Surg 1983;85:516.Bibliografia
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