Insufficienza pancreatica esocrina.pdf — Laurea Magistrale in Medicina e chirurgia

Insufficienza pancreatica esocrina

Prof.

Alessandro D’Ambrosi

Definizione

L’insufficienza pancreatica esocrina è l’espressione e

la conseguenza di alterazioni anatomo-funzionali del

pancreas esocrino che ne abbiano compromesso in

maniera ora moderata, ora grave, ora parzialmente

reversibile, ora irreversibile - a seconda della natura,

della estensione e della evolutività delle stesse -

la

funzione di presiedere alla digestione dei materiali

alimentari che giungono in duodeno con il chimo acido

dello stomaco.

Essa rappresenta pertanto il traguardo terminale nel

quale possono sfociare tutte le affezioni di cui il

pancreas, direttamente o indirettamente, possa essere

sede.

Cause di insufficienza pancreatica

esocrina

1. PANCREATITE CRONICA

2. Agenesia del pancreas

3. Ipoplasia pancreatica congenita 4. S. di Shwachman – Diamond 5. S. di Johanson – Blizzard

6. Lipomatosi o atrofia pancreatica dell’adulto 7. Difetto isolato di lipasi o colipasi

8. Resezione pancreatica 9. Cancro del pancreas

10. Malattie della mucosa del piccolo intestino (Celiachia, IBD, S. Malassorbimento)

11. Diabete 12. Somatostatinoma 13. Gastrinoma 14. Interventi chirurgici 15. Giardiasi e HIV 16. Linfomi 17. Malattia di Whipple 18. Amiloidosi

Pancreatite Cronica

(Etiologia)

• Alcoolica

• Ostruttiva

• Autoimmune

• Idiopatica

• Ereditaria

• Tropicale

• Iperparatiroidismo

• Iatrogenica

Pancreatite alcoolica

Europa, Giappone, Australia, Sud Africa

Sesso maschile 45-64 anni o giovani adulti 30-40 anni

Forma clinica in recessione in rapporto al diminuito consumo di alcool (Europa)

L’effetto dell’alcool si esplica in rapporto alla

durata dell’abitudine

quantità assunta (> 20gr/die) predisposizione genetica

con il concorso della dieta iperproteica

iperlipidica(troppo)

Nella pancreatite cronica tropicale (India, Africa) esiste una associazione con la

malnutrizione nei bambini con dieta povera di con conseguente < di substrati da carenza alimentare < attività di sintesi cellulare alterazioni morfologiche

proteine

Pancreatite alcoolica II

Ruolo dell’alcool diretto

> tono colinergico ipersecrezione plugs proteici canali escretori

< citrati

< IsP precipitazione CaCO3 calcoli

ingravescenza delle lesioni distruzione parenchimale fibrosi

insufficienza esocrina diabete

insufficienza endrocrina

nb in danno pancreatico continua anche dopo la sospensione della pratica alcoolica ma la sua progressione è più lenta e meno severa.

Pancreatite alcoolica III

più recentemente

Alcool ossidazione etanolo in acetaldeide attivazione cellule stellate acino

pancreatico stato di stress ossidativo al loro interno attivazione della via della protidosintesi del downstream pathway of fibrogenesis.

(Ecco perché le alterazione fibrotiche della pancreatite cronica alcoolica non possono essere dovute a fenomeni ricorrenti di pancreatite acuta)

Pancreatite alcoolica

Le cellule stellate (c.s.) pancreatiche sono simili a quelle del fegato (spazio di Disse) che assicurano il flusso ematico a livello sinusoidale in concorso con le cellule endoteriali. In corso di cirrosi epatica c.s. vengono attivate, modificate in miofibroblasti con conseguente produzione di notevole quantità di matrice extra cellulare da cui origina materiale fibrillare che da inizio alla fibrosi intestiziale.

Algoritmo diagnostico della pancreatite cr. e della

insufficienza pancreatica esocrina

Sospetto clinico Rx, US CT (MRI,EUS± ERCP, MRCP) Bx (EUS+Bx) Test funzionali (S.Cae test)

Pancreatite cronica Insufficienza pancreatica

Reassesement clinico Aa possibilità diagnostiche -+ + + -± +

Altre cause di ins. pancreatica esocrina I

IBD.

Nel 30-50% dei Crohn e di coliti ulcerose si registra una decurtazione della

riserva funzionale del pancreas esocrino e si rilevano lesioni anatomiche

della ghiandola.

Nel Morbo di Crohn in particolare la patologia pancreatica può

essere in rapporto a

• localizzazioni all’ileo terminale

• attività ed estensione della malattia

• coinvolgimento autoimmunitario del pancreas e inoltre

• infiammazioni granulomatose cefaliche nella localizzazione gastro-duodenale • reflusso duodeno-pancreatico da stenosi duodenale

• fistole duodeno-pancreatiche

• ostruzione del dotto biliare comune • colelitiasi e colangite sclerosante • cause iatrogeniche

Nella colite ulcerosa la riduzione degli enzimi è dovuta alla loro

diluizione e non al coinvolgimento ghiandolare. L’interessamento

del pancreas è frequente, specialmente nelle fasi attive della

malattia. Esiste la possibilità di associazione con la pancreatite

autoimmune.

Nelle sindromi da malassorbimento la diminuzione della

secrezione pancreatica esocrina rappresenta un fenomeno

secondario al metabolismo azotato negativo e alla malnutrizione

con deficitaria capacità di sintesi delle proteine enzimatiche.

Nelle ampie resezioni intestinali, oltre alla malnutrizione,

acquisisce rilievo patogenetico il rapido passaggio degli alimenti, in

ispecie lipidi, direttamente al colon con inibizione della secrezione

pancreatica.

Alterazioni morfologiche e funzionali del pancreas esocrino (p.e.)

in corso di M.c. possono sviluppare una pancreatite.

L’ins. pancreatica può essere dovuta a

• grado di atrofia dei villi

• riduzione della secrezione ormonale dell’intestino prossimale

• riduzione delle cellule endocrine enteriche (secretin cells)

• aumento del peptide intestinale YY (inibitore della secrezione enzimatica)

• riduzione dell’uptake intestinale degli AA

• atrofia acinosa e fibrosi pancreatica da malnutrizione proteica

• danno pancreatico autoimmune

La riduzione secretoria pancreatica di bicarbonati ed enzimi può risultare già

reversibile con la dieta priva di glutine.

Altre cause di ins. pancreatica esocrina III

Malattia celiaca (M.c.)

Insufficienza pancreatica cronica nei postumi di

chirurgia gastrica

Trattasi di un problema comune nei postumi di chirurgia gastrica dovuti a

• grave malnutrizione, malassorbimento e maldigestione dopo gastrectomia totale (deficit di triturazione degli alimenti, alterato svuotamento gastrico, denervazione

pancreatica)

• gastrectomia totale o subtotale in totale o subtotale pancreasectomia con o senza resezione duodenale ( procedure di Whipple )

• alterazione del rilasciamento gastrico da assenza dei riflessi nervosi dello stomaco • assenza della stimolazione nervosa gastrica sulla secrezione pancreatica

• riduzione della secrezione pancreatica da mancanza di CCK dopo resezione intestinale

• rapido svuotamento gastrico e asincronia tra esso e la secrezione biliopancreatica dovuta a nuovi tratti di varie ricostruzioni

• sviluppo di flora batterica da gastrectomia

Il pancreas si colloca come una struttura funzionale tra

• ambiente esterno (fonte di sostanze nutritive)

• tessuti (sede di processi metabolici).

Il pancreas produce e secerne nel lume

duodeno-digiunale una secrezione capace di ridurre i substrati

alimentari complessi in composti più semplici e più piccoli

che la mucosa intestinale assorbe direttamente e

rimaneggia ulteriormente.

Un

funzionamento

deficitario

di

tali

meccanismi

compromette anche gravemente tanto la digestione e

l’assorbimento quanto l’adeguato apporto calorico.

Fase pancreatica della digestione:

endopeptidasi esopeptidasi

idrolisi

+

riduzione di proteine, lipidi, amido

(aminoacidi, monogliceridi e a.grassi, mono-disaccaridi)

assorbimento

(anche dopo ulteriori modifiche da enzimi enterocitari)

compartimento vascolare processi metabolici sintesi e secrezione di enzimi

La digestione enzimatica duodeno-digiunale si esplica a pH alcalino (> 6; 90-100m’ )

per l’azione di

bicarbonati secreti dal pancreas

bile

secrezione intestinale

Un eccessivo e protratto abbassamento del pH nel lume duodeno-digiunale per incompleto tamponamento dell’acido che si svuota attraverso il piloro provoca un’inattivazione irreversibile degli enzimi secreti dal pancreas: tripsina chimotripsina sono attivate da enterochinasi tripsina (autocatalisi)

azione diretta sui substrati proteici

lipasi idrolisi trigliceridi (solubilizzati dai sali biliari in fase micellare)

Pasto

fase cefalica stimolo vagale secrezione pancreatica (modesta)

fase gastrica stimoli nervosi (fondo, antro-pirolo) + gastrina (stimolo trascurabile)

fase intestinale (post-prandiale)

stimoli nervosi

vasovagale

gastro-pancreatici duodeno-pancreatici

Il pancreas è capace di una performance secretoria post-prandiale che supera di molto le necessità minime teoriche per la digestione enzimatica del cibo.

Dispone di una cospicua riserva funzionale enzimatica e di bicarbonati. L’insufficienza digestiva:

• non compare soltanto quando la secrezione pancreatica è estremamente ridotta ma

• è in rapporto all’attività che detti enzimi siano effettivamente in grado di svolgere nel lume duodeno-digiunale.

Un ridotto pH duodenale post-prandiale contribuisce a creare un ambiente ostile

all’attività degli enzimi pancreatici.

La lipasi è l’enzima che risente criticamente del pH acido duodenale (con

inattivazione completa a valori di poco < 4) mentre Tripsina e Chimotripsina risultano relativamente più stabili.

Ecco perché la steatorrea è la prima a comparire e non si accompagna necessariamente alla creatorrea.

Patogenesi della maldigestione

A.Riduzione produzione enzimatica pancreatica

B.Riduzione della liberazione enzimatica

C.Difetto di attivazione

Ulteriore conseguenza

dell’ambiente tendenzialmente acido

duodenale in fase post-prandiale ed interprandiale è la

precipitazione dei sali biliari che comporta una ridotta

concentrazione di acidi biliari in fase micellare, una

insufficiente solubilizzazione micellare dei lipidi con ulteriore

aggravamento della digestione lipidica e della steatorrea

(

)

Il persistere di un pH acido in duodeno a lungo andare

riduce la sensibilità della mucosa duodeno-digiunale al

rilascio di Secretina con conseguente decremento della

secrezione pancreatica e, forse,

dell’attività motoria dello

stomaco

Ipersecrezione acida gastrica.

• aumento secrezione HCl (

)

• mancata inibizione HCl per assenza endoluminale di prodotti della

scissione lipidica (

)

• mancata inibizione secrezione gastracida da parte del tripsinogeno (

• la ridotta presenza di ac. grassi nel lume digiunale accelera lo svuotamento

gastrico con presenza di notevole quantità di chimo iperacido nel duodeno

che aggrava la inattivazione degli enzimi

• il deficit di bicarbonati riduce la peristalsi anterograda, rallenta la

rimozione idrogenionica con aumento del tempo di persistenza dell’acidità

duodenale.

Possibile ruolo della lecitina.

Lecitina

blocco trasferimento a.grassi da micelle ad enterociti < assorbimento lipidi fos fol ipa s i pa nc rea ti c a

Isolecitina

Insufficienza

pancreatica esocrina

lecitina

isolecitina

< assorbimento lipidi

Insufficienza pancreatica esocrina

quadro clinico

I

Se è vero come è vero che gli attacchi acuti della

pancreatite cronica si riducono in frequenza ed

intensità in rapporto alla sostituzione del

parenchima, si può affermare che il quadro

clinico dell’insufficienza pancreatica esocrina

conclamata si realizza dopo la scomparsa delle

crisi dolorose (

quando il paziente può illudersi di star

Insufficienza pancreatica esocrina

quadro clinico

Iperfagia

II

tentativo di correggere la malnutrizione da perdita calorica (steatorrea)

Dimagrimento

non raggiunge i gradi estremi della malnutrizione

Deficit vit.

liposolubili + Ca

osteoporosi con osteomalacia nei casi più gravi contrazioni e spasmi muscolari

anomalie della visione notturna e xeroftalmia atassia tipo Friederich, neuropatia periferica

leuconichia ungueale (ipoalbuminenia) in stadi avanzati

Ridotta tolleranza ai carboidrati con elevata glicemia p.p. e

riduzione rilascio di insulina

Insufficienza pancreatica esocrina

quadro clinico

III

Diabete insulinoprivo (

):

• estremamente instabile

• non chetoacidosico

• scarsamente complicato a livello microangiopatico

(nefropatia, retinopatia)

• ma non a livello neuropatico (

)

concomitante deficit di glucagone e conseguente riduzione capacità del fegato a convertire a.grassi in chetoni (a. acetico, a. β – ossibutirrico)

Insufficienza pancreatica esocrina

quadro clinico

IV

Caratteri delle feci:

• abbondanti (> 250g/die)

• untuose (con piccoli grumi bianco-giallastri di materiale grassoso indigerito; gocce o chiazze oleose nei casi più gravi)

• steatorroiche (7-10g. di grassi neutri / 24h )

• consistenza poltacea, talora schiumose

• non diarroiche (per l’assenza di a.grassi liberi provenienti dalla idrolisi enzimatica dei trigliceridi che a livello del colon sono idrolizzati dalla flora batterica con stimolazione di H2O e di elettroliti mediata da AMPc)

• odore nauseabondo

dd con ins. biliare e malassorbimento intestinale (a. grassi e saponi)

Terapia

La terapia sostitutiva enzimatica è raccomandata in tutti i casi di Insufficienza

pancreatica manifesta.

Gli enzimi vengo somministrati sotto forma di minimicrosfere gastroprotette (

da 1.0 a 1.2 mm di diametro

) durante o subito dopo i pasti in modo da essere

versate in duodeno con il chimo e disintegrate a pH alcalino per il loro rilascio.

Il dosaggio per ogni somministrazione è pari a 40-50mila U di lipasi ai pasti

principali mentre durante gli spuntini si somministrano 20mila U.

L’aggiunta di PPI si rende necessaria quando la steatorrea non è controllata.

Possono essere somministrate supplementazioni di vitamine liposolubili per

via parenterale.

Gli MTC non sono indicati salvo casi particolari (

.

Possibili adiuvanti possono essere la decontaminazione del lume intestinale, i

probiotici per ridurre la flogosi intestinale, eventualmente gli acidi biliari

La terapia sostitutiva migliora la qualità della vita.

Possibili, ma rari, effetti collaterali possono essere:

irritazioni del cavo orale;

irritazioni della mucosa nasale e delle vie respiratorie fino

all’attacco di asma per le confezioni in polvere;

dosi molto alte sono state associate a iperuricoemia e

iperuricosuria;

un restringimento del colon è stato segnalato in bambini con

fibrosi cistica per cui il dosaggio massimo degli enzimi è limitato

a 10mila U/kg/die

Algoritmo per il monitoraggio e il trattamento della ins. pancreatica

esocrina ( IPE ) in pazienti ospedalizzati per Pancreatite Acuta (P.A.)

P.A. (Moderata/Severa)

dieta solida ipolipidica

elastasi 1< 100mcg/g

no terapia sostitutiva

terapia sostitutiva

(follow up a 6 mesi ed ev. 12/18 mesi)

elastasi 1< 100mcg/g

terapia sostitutiva

considerare ipotesi pancreatite cronica

Pezzilli R. WJG, 2013 (modificato)

no

si

Algoritmo per il monitoraggio e il trattamento della IPE da

pancreatite cronica

Pancreatite cronica Diagnosi di I.P.

No terapia Terapia enzimatica sostitutiva

Recupero peso, normalizzazione feci,miglioramento strato nutrizionale

Verifica compliance P R O S E G U E T E R A P I A Aumento dosaggio Normalizzazione parametri Aggiungere PPI Normalizzazione parametri Ricontrollare diagnosi NO SI NO SI NO SI NO NO SI SI da Pezzilli R., WJG, 2013 (modificato)

PPI

PPI

Algoritmo per monitoraggio e trattamento della IPE in pazienti

diabetici

Diabete mellito Tipo 1 o Tipo 2

di lunga durata e in terapia insulinica

Elastasi 1 fecale

< 100mcg/g

Non trattamento Trattamento

Follow up 1 anno

Elastasi 1 < 100mcg/g

continua trattamento

no

si

Considerare diagnosi di pancreatite cronica associata o di altre malattie pancreatiche responsabili di malassorbimento

no _si

Algoritmo per monitoraggio e trattamento IPE in pazienti con

malattia celiaca

Diagnosi di celiachia dieta priva di glutine

Elastasi 1 fecale

< 100 mcg/g

No terapia Terapia

Follow up di 1 mese

Elastasi 1 < 100 mcg/g Continua terapia

Considerare diagnosi di pancreatite cronica associata o di altre malattie complicate da maldigestione o malassorbimento

no si

no si

Algoritmo per il monitoraggio e il trattamento della IPE da

adenoca pancreatico non resecabile

Adenoca pancreatico non resecabile

Calo ponderale > 5%

No

Tumore non localizzato alla testa Si

Elastasi 1 fecale Impedenza bioelettrica

< 100mcg o > 20mcg/g < 20mcg/g

I.P. severa I.P. molto severa

Trattamento enzimatico (T.e)

T.e + ricerca aa cause maldigestione

BMI Angle phase

< 19.5 < 5.0°

malnutrizione severa

Nutrizione parenterale e approfondimento diagnosi malassorbimento

Algoritmo per trattamento IPE in pazienti gastroresecati

Resezione gastrica

Dieta ricca di carboidrati con quota lipidica normale e trigliceridi a catena media

Gastrectomia totale o

resezione gastrica parziale con PPI

Resezione gastrica parziale

Terapia enzimatica orale durante il pasto e con dose appropriata

Enzimi pancreatici senza copertura + PPI

Minimicrosfere con copertura pH sensibile

Algoritmo per monitoraggio e trattamento della IPE in

pancreaticoduodenectomizzati

Pancreaticoduodenectomia

Forme maligne

Prima dell’intervento Dopo l’intervento Alto rischio preoperatorio di I.P. Terapia enzimatica preoperatoria raccomandata Terapia enzimatica altamente raccomandata Forme benigne

Prima dell’intervento Dopo l’intervento Rischio I.P.

preoperativo minore

Dosaggio enastasi 1

Normale Patologico

No terapia Terapia enzimatica

Algoritmo per monitoraggio e trattamento IPE in pazienti con

pancreasectomia distale

Forma maligna

Prima intervento Dopo intervento

Elastasi 1 fecale Patologica Normale Terapia No terapia Resezione tipica Estensione vena porta Basso rischio I.P. Alto rischio I.P. Terapia Forma benigna

Prima intervento Dopo intervento

Basso rischio I.P. Resezione tipica Esteso vena porta Basso rischio I.P. Alto rischio I.P. No terapia Terapia da Pezzilli R., WJG, 2013 (modificato)