Dipartimento di Ricerca Traslazionale e delle Nuove Tecnologie in Medicina e Chirurgia
Direttore Prof. Corrado Blandizzi
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CORSO DI LAUREA IN MEDICINA E CHIRURGIA
“Il neonato a termine con encefalopatia
ipossico-ischemica perinatale: correlazione tra quadro
neuroradiologico ed alterazioni del repertorio motorio
spontaneo”
RELATORE Prof. Giovanni Cioni _______________________
CANDIDATO Sig. Emanuele Rossi
“I grandi
avvenimenti
del
mondo
hanno luogo nel cervello”
Riassunto
IntroduzioneIl progetto di tesi svolto presso l’IRCCS Stella Maris nasce dalle evidenze emerse da uno studio del 2011 sulla correlazione tra nati a termine affetti da encefalopatia ipossico-ischemica ed alterazioni della motricità spontanea potenzialmente connesse a un danno cerebrale documentabile attraverso reperti di diagnostica per immagini (RMN).
L’encefalopatia ipossico-ischemica (HIE) è una delle maggiori cause di morte neonatale e disabilità neurologica nel bambino, caratterizzata da evidenze clinico-laboratoristiche di un danno cerebrale acuto o sub-acuto conseguente ad un quadro di ipossia ed acidosi. L’incidenza stimata è di circa 1-2/1000 nati a termine [Lee AC. et al., 2013]. Una percentuale tra il 20 e il 50% dei neonati asfittici che sviluppano una encefalopatia ipossico-ischemica muore nel periodo neonatale, dei sopravvissuti circa il 33-50% presenta handicap neurologici maggiori (paralisi cerebrale, ritardo mentale, disturbi d’apprendimento, epilessia).
La diagnosi precoce assume quindi un’importanza fondamentale per permettere in tempi brevi una stadiazione clinica al fine di: determinare la severità del danno ipossico-ischemico, iniziare il trattamento più appropriato e stabilire la prognosi.
Attualmente gli strumenti a disposizione per la diagnosi precoce del danno conseguente agli stati ipossico ischemici sono:
- Ecografia transfontanellare: metodica di imaging a basso costo, maneggevole, innocua e con buona specificità. Lo svantaggio principale è rappresentato dai limiti topografici di indagine per corteccia cerebrale e tronco encefalico.
e della disponibilità dei macchinari.
- GMs: i General Movements sono utilizzati per predire l’outcome di sviluppo nei nati pre-termine e a termine, è un metodo clinico basato sul riconoscimento, attraverso l’analisi di video, di schemi di movimento spontanei. I GMs rappresentano un esame di screening nei soggetti a rischio, non invasivo e a basso costo. Questa metodica ha dimostrato buona sensibilità e specificità e potrebbe essere ideale per esaminare ampi campioni di pazienti, indipendentemente dalle risorse tecnologiche disponibili. Potrebbe per tali motivi essere rappresentare un metodo di screening di primo livello che permetta, attraverso la sola osservazione, di selezionare i pazienti da sottoporre ad esami diagnostici di secondo livello.
Obiettivi
Attraverso uno Studio del 2011 del dott. Ferrari su 43 nati a termine con encefalopatia ipossico-ischemica è stata dimostrata una buona correlazione tra general movements, RMN e danni ischemici. Lo studio è di carattere globale ma la metodica specifica di valutazione dei GMs non ha previsto l’utilizzo di scale dettagliate o altri sistemi per la loro quantificazione in termini numerici. Ad oggi sono state sviluppate diverse scale quali-quantitative per la valutazione della motricità spontanea neonatale. Tali sistemi sono sempre più dettagliati e permettono una sempre più puntuale valutazione del neurosviluppo dell’età evolutiva oltre a fornire una possibile correlazione fra alterazione motorie spontanee e alterazioni strutturali e neuroanatomiche nel bambino asfittico.
Pazienti e Metodi
Il nostro lavoro si basa quindi sulle premesse fornite dallo studio di Ferrari et al. 2011 implementandolo attraverso l’utilizzo di nuove scale sviluppate negli ultimi anni. Lo studio ha previsto una fase preliminare di analisi di cartelle
cliniche di un campione di 120 pazienti (sottoposti a follow-up poiché considerati pazienti ad alto rischio). Il campione si è dimostrato fortemente eterogeneo, per ottenere un campione quanto più omogeneo a fini statistici sono stati reclutati i pazienti nati a termine con diagnosi di encefalopatia ipossico-ischemica. Di tali pazienti sono stati visionati i video di motricità spontanea intorno ai tre mesi di età assegnando a ciascun paziente il relativo score GMs. L’ipotesi è stata quella di correlare un basso punteggio GMs a un rischio maggiore per il paziente di aver sviluppato lesioni neurologiche centrali. Per comprovare o confutare l’ipotesi descritta sono state visionate, analizzate e
scorate le scansioni RMN di ogni singolo paziente facente parte del campione,
tale tecnica diagnostica è stata scelta poiché in grado di evidenziare la precisa topografia del danno ipossico-ischemico.
Risultati e Conclusioni
Attraverso l’analisi di correlazione è stato dimostrato come nel campione di nati a termine con encefalopatia ipossico-ischemica vi sia una forte correlazione fra alterazioni dei GMs e alterazioni neurostrutturali evidenziate dalla RMN. Inoltre è emerso la potenzialità di utilizzare l’analisi dei GMs come strumento prognostico a lungo termine dell’evoluzione del neurosviluppo del paziente anche in caso di presenza di lesioni neuroradiologiche evidenziate alla nascita.
INDICE
PARTE GENERALE
1. ENCEFALOPATIA IPOSSICO-ISCHEMICA (HIE) ………...…. 10
1.1 Epidemiologia………... 10
1.2 Definizione ………... 10
1.3 Eziopatogenesi ………..……….... 11
1.4 Lesioni anatomo-patologiche nel neonato a termine …………... 13
1.5 Neuroprotezione ………...……….... 18
1.6 Manifestazioni cliniche ………..…...………... 19
1.7 Diagnosi ………... 20
1.7.1 Diagnosi Clinica ………... 20
1.7.1.1 Esame obiettivo neurologico tradizionale …...…... 20
1.7.2 Diagnosi Strumentale …….……….….... 22
1.7.2.1 Elettroencefalogramma (EEG) ………... 22
1.7.2.2 Ecografia transfontanellare ………... 23
1.7.2.3 Tomografia Computerizzata (TC) ... 23
1.7.2.4 Risonanza Magnetica Nucleare (RMN) ... 24
2. GENERAL MOVEMENTS (GMs): MOVIMENTI GENERALIZZATI DEL NEONATO A TERMINE ... 26
2.1 General Movements: la motricità spontanea come strumento di valutazione dell’integrità del sistema nervoso del neonato ... 26
2.2 Definizione e classificazione dei movimenti generalizzati normali . 28 2.3 Definizione e classificazione dei movimenti generalizzati anormali 32 2.4 Valutazione dei movimenti generalizzati: aspetti metodologici ... 37
2.4.1 Descrizione della procedura di videoregistrazione ... 37
2.4.3 La selezione dei GMs ... 39
2.5 Osservazione dei GMs e prognosi del tipo e gravità della paralisi cerebrale infantile (PCI) ... 40
2.5.1 Cramped-Synchronized GMs e assenza di fidgety movements predicono la paralisi cerebrale spastica ... 41
2.5.2 GMs come marker precoce di paralisi cerebrale di tipo discinetico ... 44
2.5.3 GMs e deficit neurologici minori ... 45
2.6 Precauzioni e limiti nell’uso dei GMs ... 46
2.7 Vantaggi della valutazione dei GMs ... 48
3. PROGNOSI ... 49
PARTE SPERIMENTALE
4. OBIETTIVI DELLO STUDIO ... 525. PAZIENTI E METODI ... 52
5.1 Selezione dei pazienti ... 52
5.2 Raccolta dei dati clinici alla nascita e al follow-up ... 53
5.3 Metodi di analisi della motricità spontanea ... 55
5.3.1 Presenza e normalità dei pattern di movimento ... 56
5.3.2 Presenza e normalità dei pattern posturali ... 56
5.3.3 Adeguatezza in relazione all’età del repertorio motorio .... 57
5.3.4 Motor optimality score ... 57
5.4 Analisi dei reperti di imaging RMN ... 59
5.4.1 RMN: acquisizione scansioni e score qualitativo ... 59
5.5 Score Quantitativo utilizzato per l’analisi delle scansioni RMN ... 63
5.5.1 Attribuzione punteggio dei gangli basali (BG) ... 64
5.5.3 Attribuzione punteggio combinato dei gangli basali/territori
spartiacque (BG/W) ... 65
5.5.4 Attribuzione punteggio sommatoria (S): somma punteggi BG e W ... 65
5.5.5 Attribuzione punteggio di valorizzazione (E) ... 65
6. RISULTATI ... 67
6.1 Pazienti selezionati e analisi dei dati raccolti alla nascita ... 67
6.2 Risultati GMs ottenuti tramite scala “Assessment of motor repertoire 3 to 5 months” ... 69
6.3 Imaging: risultati di RMN ... 72
6.3.1 Valutazione qualitativa: individuazione dei pattern ... 72
6.3.2 Valutazione quantitativa ... 73
6.4 GMsA e RMN ... 74
7. DISCUSSIONE ... 76
8. CONCLUSIONI ... 78
8.1 Considerazioni finali e nuove prospettive ... 78
8.2 Cenni sulle nuove tecniche di valutazione automatizzata del movimento nel neonato ... 78
9. APPENDICI ... 81
9.1 Elenco Figure ... 81
9.2 Elenco Tabelle ... 81
9.3 Elenco Grafici ... 81
PARTE
GENERALE
1. ENCEFALOPATIA IPOSSICO-ISCHEMICA (HIE)
1.1 EpidemiologiaL’encefalopatia ipossico-ischemica è una delle maggiori cause di morte neonatale e disabilità neurologica nel bambino.
L’incidenza stimata è di circa 1-2/1000 nati a termine [Lee AC. et al., 2013], tale stima raggiunge fino al 60% nei neonati prematuri di peso inferiore a 1500 grammi [Ergander U. et al., 1983].
Una percentuale tra il 20 e il 50% dei neonati asfittici che sviluppano una encefalopatia ipossico-ischemica muoiono nel periodo neonatale, dei sopravvissuti circa il 33-50% presenta handicap neurologici maggiori (paralisi cerebrale, ritardo mentale, disturbi d’apprendimento, epilessia).
I dati epidemiologici dimostrano che tutt’ora la condizione ipossico-ischemica e la sua evoluzione rappresentano una problematica sanitaria di rilievo.
Nonostante i progressi dell’assistenza neonatale e la riduzione della mortalità e morbilità perinatale nelle ultime decadi, il danno cerebrale ipossico-ischemico rimane una causa significativa di mortalità e morbilità del neonato a termine [Lawn J. et al., 2005; van Handel M. et al., 2007].
1.2 Definizione
Il termine ipossia (anossia) denota una parziale (o totale) carenza di ossigeno in uno o più̀ tessuti del corpo incluso il sangue (ipossiemia, anossiemia). Il termine asfissia indica la condizione in cui gli scambi gassosi polmonari o placentari sono alterati conducendo progressivamente a ipossiemia e ipercapnia e successivamente bradicardia e ipotensione (asfissia: letteralmente mancanza di polso, di pressione sanguigna). L’ ipossia moderata-severa è seguita da acidosi metabolica per accumulo di acido lattico derivante dal metabolismo anaerobio, mentre l’asfissia è generalmente associata con acidosi sia metabolica che
respiratoria. L’ischemia è la riduzione o l’interruzione del flusso ematico conseguente a ipotensione o occlusione vasale. Nel feto o nel neonato l’ischemia è determinata o da precedenti ipossia-acidosi con effetto deprimente sul sistema cardiovascolare o da occlusione vascolare. Pertanto, nel neonato asfittico, l’ipossia e l’ischemia cerebrale vanno di pari passo e si parla in genere di danno ipossico-ischemico.
1.3 Eziopatogenesi
La condizione clinica in cui si verifica l’encefalopatia ipossico-ischemica è l’ischemia che in genere, ma non necessariamente è preceduta o accompagnata da ipossiemia. L’ipossiemia danneggia il sistema nervoso centrale principalmente causando disfunzione miocardica e perdita di autoregolazione del flusso ematico cerebrale, con conseguente ischemia. Il timing e la gravità dell’ipossia e dell’ischemia, nonché́ l’età̀ gestazionale del neonato sono i principali determinanti della neuropatologia della lesione [Perlman JM., 1999]. Le cause principali di ipossiemia nel periodo perinatale sono: asfissia, distress respiratorio, shunt destro-sinistro. Per quanto riguarda l’ischemia le cause principali sono: grave ipossia di qualunque origine, asfissia intrauterina con acidosi e perdita della regolazione del flusso ematico cerebrale, insufficienza cardiocircolatoria [Ottaviano C. et al., 2001]
Tali condizioni determinano l’instaurarsi di condizioni che concorrono alla determinazione di un danno a livello cerebrale. I fattori che determinano la topografia del danno cerebrale ipossico-ischemico perinatale sono di vario tipo:
1) Vulnerabilità intrinseca cellulare e regionale 2) Fattori vascolari
3) Natura e durata dell’insulto 4) Età e maturità del neonato 5) Fattori contingenti
1) esiste una intrinseca vulnerabilità̀ sia cellulare (neuroni > oligodendroglia > astrociti > microglia > vasi) che regionale (strati 3, 5, 6 della corteccia; ippocampo, sostanza bianca: subcorticale e periventricolare; troncoencefalo: collicolo inferiore; cervelletto: strato cellulare di Purkinje);
2) fattori vascolari: nell’ipossia- ischemia sistemica le lesioni si localizzano nei territori di confine tra distretti vascolari, nell’occlusione vasale la lesione è localizzata a valle dell’ostruzione;
3) natura e durata dell’insulto: ipossia, ipossia-ischemia, ischemia;
4) età̀ e maturità̀ del neonato: con il progredire della maturazione del neonato il danno risulta di minor entità;
5) fattori contingenti: ipoglicemia, sepsi, malnutrizione.
Le ragioni della vulnerabilità̀ di certi gruppi di neuroni nel sistema nervoso centrale sono diventate più̀ chiare negli ultimi anni. Sicuramente fattori vascolari giocano un ruolo importante. Il danno neuronale è infatti più̀ grave nelle zone di confine tra distretti vascolari (ad esempio nella profondità̀ dei solchi e nelle aree parasagittali); d’altra parte la stretta relazione che esiste tra la necrosi ponto-subicolare del prematuro e l’ipocapnia e l’iperossia sembra suggerire un ruolo importante della vasocostrizione in questa specifica lesione [Hashimoto K. et al., 1991].
Tuttavia la constatazione che il danno neuronale più̀ selettivo non segua strettamente la distribuzione vascolare fa ritenere che siano coinvolti altri fattori. Ad esempio la rapida maturazione e differenziazione dei neuroni nel ponte e nel subicolo al momento in cui si verifica l’insulto può̀ rendere ragione della loro maggiore richiesta di energia, e della conseguente propensione verso l’apoptosi.
Per quanto riguarda le diverse suscettibilità̀ regionali è possibile che siano legate a differenze metaboliche: capacità di glicolisi anaerobia, richieste energetiche,
accumulo di lattato, funzione mitocondriale, flusso di calcio, sintesi di ossido nitrico, formazione di radicali liberi e capacità di neutralizzare gli stessi. Ad esempio le alte richieste energetiche della sostanza grigia profonda possono rendere ragione del perché́ queste zone siano particolarmente a rischio in caso di insulto ischemico improvviso e grave. Un ruolo hanno senz’altro anche le differenze recettoriali, in particolare per quanto riguarda i recettori del glutammato. Le zone che al momento dell’insulto ipossico-ischemico sono particolarmente ricche di sinapsi che usano come neurotrasmettitore il glutammato sono le più̀ danneggiate, così come avviene, ad esempio, nel periodo perinatale per i gangli della base [Johnston MV, 1995].
Esempi tipici di fattori vascolari come determinanti la topografia del danno sono offerti dalla leucomalacia periventricolare e dal danno cerebrale in sede parasagittale che rappresenta la zona di confine tra i territori di irrorazione delle arterie cerebrali maggiori, e quindi la più̀ suscettibile ai cali di flusso cerebrale, specialmente in sede posteriore.
L’occlusione vascolare e la conseguente necrosi a valle è il meccanismo patogenetico principale nella necrosi ischemica focale e multifocale. Quale sia la causa che determina l’insufficiente o assente flusso in un’arteria cerebrale maggiore rimane sconosciuto in circa il 50% dei casi, il 35% dei casi viene attribuito all’asfissia, nel rimanente 15% sono state trovate anomalie di sviluppo vascolare, vasculopatie, alterazioni della coagulazione, vasospasmo, distorsione vasale da trauma sul capo o sul collo, embolia e trombosi [Ottaviano C. et al., 2001].
1.4 Lesioni anatomo-patologiche nel neonato a termine
In generale la localizzazione delle lesioni anatomo-patologiche (e i conseguenti esiti a distanza) riscontrabili nell’encefalopatia ipossico-ischemica è differente nel neonato a termine rispetto al pretermine. Nel primo prevale l’interessamento della sostanza grigia cerebrale (corteccia cerebrale, ippocampo, gangli della
base, emisferi cerebellari), nel secondo la localizzazione delle lesioni coinvolge prevalentemente la sostanza bianca.
Le principali lesioni anatomo-patologiche nel neonato sono: necrosi neuronale selettiva, danno cerebrale parasagittale, necrosi cerebrale ischemica focale e multifocale e leucomalacia periventricolare. Queste lesioni verranno discusse separatamente benché́ normalmente non si verifichino isolatamente.
La necrosi neuronale selettiva è la lesione più̀ comunemente osservata nell’encefalopatia ipossico-ischemica del neonato, anche quando non rappresenta la lesione preponderante nel quadro anatomo-patologico. Come espresso dal termine stesso, è il neurone la sede principale del danno. I primi cambiamenti sono delle vacuolazioni determinate dal rigonfiamento dei mitocondri che si notano tra i 5 e i 30 minuti dall’inizio dell’ipossia [Levy DE et al.,1975]. Nelle successive 24-48 ore subentrano alterazioni del reticolo endoplasmatico e del nucleo con picnosi o carioressi [Edwards AD et al., 1997]. Nei 3-5 giorni seguenti si assiste al presentarsi di chiari segni di necrosi e si instaura una astrocitosi. Nelle settimane successive i macrofagi spugnosi eliminano i detriti necrotici e si forma una matrice gliale. Lesioni molto gravi possono esitare in cavitazioni, specie nella corteccia cerebrale.
La topografia del danno neuronale dipende per lo più̀ dalla severità̀ e durata dell’insulto oltre che dall’età gestazionale del neonato. Si possono distinguere 4 pattern principali:
1) Danno diffuso: si verifica per insulti severi e molto prolungati in neonati sia a termine che pretermine anche se per lo più̀ in sedi diverse. I neuroni della corteccia cerebrale sono particolarmente vulnerabili, in particolare le cellule piramidali dell’ippocampo. Nel neonato a termine è l’area di Sommer la più̀ delicata, nel pretermine il subicolo. Con insulti più̀ gravi, nel neonato a termine, vengono poi compromessi i neuroni della corteccia visiva e peri-rolandica, fino a un interessamento diffuso della corteccia. I neuroni degli strati corticali più̀ profondi ed in particolare della profondità̀ dei solchi sono i più̀ danneggiati.
Questa topografia riflette probabilmente la suscettibilità̀ delle zone di confine vascolare. Per quanto riguarda le strutture nucleari profonde il talamo è coinvolto con uguale frequenza nel neonato a termine e nel pretermine e spesso lo è insieme ai nuclei della base, mentre i neuroni della testa del nucleo caudato e del putamen sono colpiti più̀ frequentemente nel neonato a termine, laddove nel pretermine prevale l’interessamento del globo pallido. La combinazione di danno nel putamen e nel caudato è una tipica lesione asfittica del neonato, specialmente a termine. Caratteristico dell’encefalopatia ipossico-ischemica neonatale è il coinvolgimento del tronco-encefalo [Leech RW et al.,1977]. Nel neonato a termine la lesione sembra limitarsi ai neuroni, nel pretermine il danno può̀ essere tanto grave da esitare in necrosi cistica. Nel mesencefalo particolarmente vulnerabile è il collicolo inferiore, nel ponte i nuclei motori del V e VII paio di nervi cranici, la formazione reticolare, i nuclei cocleari dorsali. Nel midollo allungato i nuclei dorsali del nervo vago, il nucleo ambiguo (IX e X paio di nervi cranici), nucleo olivare inferiore, gracile e cuneato. Nel pretermine è stata recentemente descritta l’associazione tra danno neuronale cerebellare e perdita neuronale nel nucleo olivare inferiore, forse per degenerazione retrograda transinaptica. Il cervelletto è particolarmente vulnerabile, in particolare nel neonato a termine le cellule del Purkinje e nel pretermine i neuroni dei granuli cellulari interni. Anche i neuroni del nucleo dentato sono più̀ suscettibili che in altre età̀. Nel midollo spinale possono essere interessate le cellule delle corna anteriori con manifestazioni cliniche di ipotonia e debolezza fino a configurare i quadri della cosiddetta paralisi cerebrale atonica [Clancy RR et al., 1989].
2) Danno alla corteccia cerebrale e ai nuclei della base: si verifica per insulti moderati-severi, graduali e prolungati, principalmente in neonati a termine. Interessa prevalentemente la neocortex, in particolare l’area para-sagittale peri-rolandica, l’ippocampo, il putamen ed il talamo. Studi condotti con risonanza magnetica nucleare suggeriscono che questo sia il quadro predominante in circa il 35-65% dei neonati a termine asfittici [Martin E. et al., 1995].
3) Danno ai nuclei della base e al tronco encefalico: si verifica per insulti severi ed acuti principalmente in neonati a termine. I neuroni dei nuclei della base ed il talamo sono coinvolti nei 2/3 dei neonati a termine asfittici, in circa il 15-20% il coinvolgimento è predominante a livello dei nuclei della base, del talamo e del tronco-encefalo [Natsume J. et al., 1995].
Una parte di questi casi con coinvolgimento massiccio della sostanza grigia profonda evolve nel cosiddetto stato marmorato, un disordine dei nuclei della base e del talamo che nonostante sia legato ad un insulto perinatale non si rende evidente fin verso la fine del primo anno di vita. Le alterazioni principali sono: perdita neuronale, gliosi e ipermielinizzazione. La iper-mielinizzazione, che non è stata descritta prima degli 8 mesi, è la caratteristica distintiva di questa lesione cui conferisce il tipico aspetto istologico detto “marmoreo”.
Un tempo si pensava che le fibre abnormemente mielinizzate fossero assoni, con l’avvento della microscopia elettronica si è visto che, almeno in parte, si tratta di astrociti. Sembra dunque che l’encefalo molto giovane, al tempo in cui sta fisiologicamente mielinizzando alcune sue strutture, sia in grado di mielinizzare anche fibre non assoniche. Questo tipo di risposta sembra dipendere sia dal timing dell’insulto sia dalla topografia della lesione. Resta comunque sconosciuta la percentuale di neonati asfittici che sviluppano questa lesione e quali siano i fattori che determinano l’evoluzione verso gliosi e atrofia piuttosto che verso lo stato marmorato.
4) Danno pontosubicolare: tra i vari tipi di necrosi neuronale selettiva è il meno comune; si verifica per lo più̀ nei neonati prematuri con un timing ancora da definire e riguarda prevalentemente la base del ponte e il subicolo dell’ippocampo; spesso si associa a leucomalacia periventricolare.
5) Danno cerebrale parasagittale: è una lesione tipica del neonato a termine caratterizzata da necrosi della corteccia cerebrale e della sostanza bianca sottocorticale immediatamente adiacente, con una caratteristica distribuzione “parasagittale”, per lo più̀ bilaterale e spesso simmetrica. A volte la necrosi può̀
essere emorragica e nei casi più̀ gravi estendersi nella corteccia cerebrale parieto-occipitale, esitando in atrofia.
6) Leucomalacia periventricolare: rappresenta la lesione più̀ frequente nel neonato pretermine; la leucomalacia periventricolare è una lesione ischemica che porta alla formazione di aree di necrosi nella sostanza bianca periventricolare. Si può presentare in forma focale o diffusa. Nel primo caso sono coinvolte prevalentemente le regioni adiacenti agli angoli esterni dei ventricoli laterali e la lesione inizia come aree focali di necrosi coagulativa seguite da proliferazione di astrociti e macrofagi e formazione di aree gliotiche o cistiche. Nei casi più gravi le aree cistiche diventano particolarmente evidenti. Nel secondo caso la sostanza bianca è diffusamente ma meno gravemente danneggiata, e tende ad assottigliarsi con secondario ampliamento dei ventricoli laterali, senza esitare in cisti. Poiché l’area coinvolta comprende la sostanza bianca attraverso cui passano le vie discendenti dalla corteccia motoria, ed essendo le vie motorie per gli arti inferiori le più vicine ai ventricoli laterali, ne consegue che l’esito neuromotorio più frequente è la diplegia spastica. Tanto più la lesione è estesa in senso laterale, tanto più sarà frequente il coinvolgimento anche degli arti superiori, configurando il quadro della quadriplegia spastica. Un’altra possibile conseguenza sono i deficit visivi per interessamento delle radiazioni ottiche.
7) Necrosi focale e multifocale: si tratta di una o multiple aree di necrosi localizzate nel territorio di distribuzione di una o più̀ arterie cerebrali maggiori. Non sempre è facile distinguerle da lesioni determinate da una generale diminuzione del flusso ematico cerebrale (necrosi parasagittale, leucomalacia periventricolare) e spesso sembrano coesistere. Da studi anatomo-patologici è emerso che l’incidenza è del 5% tra le 28-32 settimane di età̀ gestazionale, 10% tra le 32-37 settimane, 15% tra le 37 e le 40 settimane. In circa il 50% dei casi è coinvolta l’arteria cerebrale media, nei restanti casi sono interessati multipli piccoli vasi. Negli studi in vivo questa lesione si riscontra nel 20% dei neonati
pressoché́ tutte riguardano l’arteria cerebrale media. Di tutti i casi che coinvolgono l’arteria cerebrale media unilaterale il 75% riguarda la sinistra [de Vries LS et al., 1997].
Da un punto di vista microscopico si tratta di una necrosi di elementi cellulari con distribuzione tipicamente arteriosa, che compare tra le 18 e le 23 ore dopo l’insulto; poco dopo cellule monocito-macrofagiche migrano dai vasi nella lesione e nel giro di 36-48 ore divengono macrofagi spugnosi. Dopo 3-5 giorni si ha iperplasia e ipertrofia degli astrociti che nell’arco di settimane o mesi formano un denso intreccio di fibrille. Frequente è l’esito in cavità cistiche.
1.5 Neuroprotezione
Come descritto la conseguenza principale dell’insulto ipossico-ischemico è un danneggiamento dei neuroni con localizzazione variabile fino alla necrosi neuronale. Risulta quindi evidente l’importanza di sviluppare strategie di neuroprotezione quanto più efficaci e tempestive al fine di ridurre l’estensione delle aree oggetto del danno.
L'avvento dell’ipotermia terapeutica come trattamento neuro-protettivo per i neonati con encefalopatia moderata e grave ne ha significativamente migliorato la prognosi [Azzopardi D. et al, 2014; Jacobs SE. et al, 2013]. L’ ipotermia è, tuttavia, un intervento tempo sensibile, con una finestra terapeutica molto stretta e deve essere avviata entro 6 h o idealmente prima per essere efficace [Thoresen M. et al., 2013]. Quindi la sfida è diventata l'individuazione tempestiva di quei bambini con segni di asfissia perinatale che sono più a rischio di sviluppare HIE moderata o grave.
L’identificazione di coloro che effettivamente possono beneficiare di attuali ed emergenti terapie neuroprotettive aiuterà a guidare l'applicazione appropriata di risorse e a migliorare la prognosi. Gli indicatori attualmente disponibili, come la biochimica del sangue, l’esame clinico e lo studio elettrofisiologico
presentano tutti dei limiti ma rimangono ancora il fulcro dell’armamentario predittivo nelle critiche prime ore postnatali.
1.6 Manifestazioni cliniche
Il quadro clinico di un neonato che ha sofferto di ipossia-ischemia dipende dal timing, dalla severità̀ e dalla durata dell’insulto e può̀ variare dalla completa normalità̀ fino alla presenza di segni e sintomi nell’immediato post partum. La sintomatologia neurologica del neonato a termine asfittico è stata classificata da Sarnat e Sarnat [Sarnat HB et al., 1976].
La classificazione si articola in 3 stadi progressivi di gravità:
Stadio 1 = asfissia lieve, caratterizzata da stati di ipereccitabilità̀, veglia
protratta, riflessi vivaci, tono normale o aumentato, midriasi, tachicardia.
Stadio 2 = asfissia moderata, in cui si osservano apatia, riflessi vivaci, ipotonia,
convulsioni, miosi, bradicardia.
Stadio 3 = asfissia grave con coma, riduzione o assenza di riflessi, flaccidità̀,
raramente convulsioni, variabilità̀ della dilatazione pupillare, variabilità̀ della frequenza cardiaca.
La stadiazione clinica alla nascita o subito dopo è fondamentale per determinare la severità̀ del danno ipossico-ischemico, per iniziare il trattamento più̀ appropriato e per stabilire la prognosi. Anche l’evoluzione, con il passaggio da uno stadio all’altro è un importante indice prognostico [Lipper EG et al., 1986]. I neonati asfittici a volte appaiono relativamente normali nelle prime ore di vita per poi peggiorare rapidamente quando insorgono le crisi convulsive, altre volte sono in uno stadio 2 o 3 subito dopo la nascita.
L’attività convulsiva compare nel 50-70% dei neonati asfittici, specialmente a termine, e nella maggior parte dei casi nelle prime 24 ore con un esordio tanto più precoce quanto più è grave l’asfissia. Coloro che sopravvivono mostrano un
recupero delle normali funzioni neurologiche è anch’esso un fattore prognostico a lungo termine.
Oltre alle disfunzioni neurologiche, in circa il 50% dei casi, l’asfissia determina alterazioni multi-organo riguardanti il rene, il cuore, i polmoni e l’intestino, con conseguenti alterazioni metaboliche quali ipoglicemia, ipocalcemia, alterazioni idro-elettrolitiche e iperammoniemia. Ovviamente queste condizioni contribuiscono ad aggravare le condizioni di un sistema nervoso già̀ compromesso.
1.7 Diagnosi
1.7.1 Diagnosi clinica
Condizioni essenziali per la diagnosi di sofferenza perinatale sono: anamnesi positiva per sofferenza fetale (decelerazioni tardive al cardiotoco-gramma, liquido amniotico tinto di meconio, acidosi metabolica con pH<7,1 e/o EB di 10 mEq/l nelle prime 2 ore di vita), depressione cardiorespiratoria alla nascita con necessità di rianimazione e sintomi neurologici precoci.
Parte della diagnosi clinica è rappresentata dall’esame obiettivo neurologico, la valutazione neurologica comprende due generi di indagine semeiologica: l’esame neurologico tradizionale essenzialmente basato sulla ricerca di risposte evocate, di cui esistono numerose versioni e l’esame neurologico basato sull’osservazione e l’analisi del comportamento motorio spontaneo, ovvero la tecnica dei General Movements (GMs). I dettagli relativi a tale metodica di indagine verranno descritti in una sezione dedicata poiché essa rappresenta il punto focale e di maggior indagine e discussione del presente progetto.
1.7.1.1 Esame obiettivo neurologico tradizionale
L’esame obiettivo neurologico tradizionale è utile ed efficace per individuare le alterazioni neurologiche riscontrabili nel periodo neonatale e fino ai primi due anni di vita.
Negli anni sono stati sviluppati differenti strumenti che permettono una valutazione neurologica standardizzata al fine di: individuare segni neurologici specifici e loro evoluzione, verificare l’adeguatezza dello sviluppo cerebrale in base all’età, rilevare la presenza di un disordine cerebrale acuto o cronico e per stimare la prognosi del paziente. Questi obiettivi non sono realizzabili contemporaneamente attraverso l’utilizzo di un unico protocollo di valutazione neurologica, poiché ognuno è stato disegnato per rispondere a specifici quesiti ed ottenere risultati differenti e complementari. La scelta del protocollo di valutazione dipende dalle caratteristiche del neonato che si vuole studiare e dall’obiettivo della valutazione neurologica. Secondo Prechtl, tra i requisiti fondamentali l’esame neurologico dovrebbe includere item per valutare il repertorio età-specifico del sistema nervoso centrale, che cambia rapidamente nel periodo pre- e post-natale.
La Neonatal Behavioural Assessment Scale (NBAS) di Brazelton è pensata per valutare gli stati comportamentali e le risposte ai diversi stimoli ambientali del neonato a termine sano e del neonato sano di basso peso alla nascita con l’aggiunta di item supplementari.
La Assessment of Preterm Infant Behaviour (APIB) è volta a documentare lo studio del comportamento del neonato pretermine nei diversi stadi fino ad arrivare all’età del termine.
La Hammersmith Infant Neurological Examination (HINE) è uno strumento molto utilizzato e affidabile per valutare lo sviluppo dei bambini a termine o pretermine tra i 2 e i 24 mesi di vita. E’ un metodo semplice, rapido (durata massima 15 minuti) ed è adatto per valutazioni ripetute [Ferrari et al., 2013]. La valutazione HINE è stata standardizzata in una popolazione di neonati a termine a basso rischio, valutati tra i 12 e i 18 mesi di vita; il punteggio ottimale è stato sviluppato sulla base della frequenza con cui un certo item si presentava nella popolazione esaminata [Romeo et al., 2009].
Nonostante le valutazioni tradizionali riportino una buona sensibilità, la principale limitazione è rappresentata da una bassa specificità che si riflette in un alto tasso di falsi positivi (con un aumento considerevole dei soggetti in follow-up, non giustificato dalla reale condizione clinica dei pazienti). Questo può contribuire ad inefficienze nell’assegnazione di servizi riabilitativi di costo elevato.
1.7.2 Diagnosi strumentale
Per confermare la diagnosi di encefalopatia ipossico-ischemica e definirne la gravità ci si avvale di esami di diagnostica strumentale svolti routinariamente durante il periodo postnatale nei soggetti considerati ad alto rischio.
La disponibilità di tecniche diagnostiche strumentali sensibili e specifiche per l’individuazione del danno correlato agli stati ipossico-ischemici è fondamentale per una diagnosi precoce, in grado di confermare il sospetto diagnostico, completare la stadiazione clinica, iniziare il trattamento più̀ appropriato e stabilire la prognosi.
Fra le metodiche a disposizione ritroviamo: 1) Elettroencefalogramma (EEG) 2) Ecografia transfontanellare 3) Tomografia Computerizzata (TC) 4) Risonanza Magnetica Nucleare (RMN)
1.7.2.1 Elettroencefalogramma (EEG)
nel grado 1 della classificazione di Sarnat e Sarnat l’EEG è normale sia nella veglia che nel sonno attivo e calmo, il ciclo del sonno è presente mentre la durata degli stati è alterata. Nel grado 2 il tracciato è di basso voltaggio, caratterizzato da ritmi con frequenza variabile dalla banda delta alla beta, a volte è del tipo “basso voltaggio più̀ grafoelementi patologici”, il ciclo del sonno è presente ma
spesso alterato, frequenti le crisi elettrocliniche. Nel grado 3 il tracciato è prevalentemente inattivo o parossistico, il ciclo del sonno è assente e sono presenti crisi con dissociazione elettroclinica. Per quanto riguarda la prognosi questa è favorevole per il grado 1, gravissima per il grado 3 in cui le caratteristiche del tracciato riflettono una necrosi neuronale corticale diffusa, mentre per il grado 2 è favorevole se i segni clinici ed EEG tornano nella norma entro 5-7 giorni [Allemand F et al. 1983].
Una forma semplificata di elettroencefalogramma, con soli 2 canali, può̀ essere ottenuta in continuo con il cerebral function monitor. Nonostante questa tecnica possa rilevare solamente le alterazioni maggiori dell’attività̀ elettrica cerebrale (tracciato piatto, di basso voltaggio, burst suppression, crisi convulsive), senza possibilità̀ di studiare le varie zone cerebrali, offre l’incommensurabile vantaggio di poter essere eseguita nell’arco delle 24 ore e di rilevare quindi in tempo reale non solo eventuali cambiamenti dell’attività̀ elettrica ma anche il controllo della terapia sulle crisi elettriche o in neonati curarizzati.
1.7.2.2 Ecografia transfontanellare
Questa metodica si è dimostrata particolarmente utile nell’individuare le lesioni a livello dei gangli della base, del talamo, la leucomalacia periventricolare e danni ischemici focali e multifocali, ma non è in grado di rilevare lesioni corticali o del tronco encefalo in quanto spesso molto piccole o comunque troppo periferiche.
1.7.2.3 Tomografia computerizzata (TC)
La tomografia computerizzata pur non essendo eseguibile al letto del paziente, richiede comunque dei tempi relativamente brevi per l’acquisizione delle immagini, fornisce importanti informazioni anche riguardo il danno corticale nella necrosi neuronale selettiva, ma il suo valore è massimo diverse settimane dopo l’insulto.
1.7.2.4 Risonanza Magnetica Nucleare (RMN)
L’indagine sicuramente più̀ accurata per dovizia di particolari e più̀ precoce nello stabilire l’entità̀ del danno è la risonanza magnetica nucleare utilizzata nella definizione del danno fin dalle fasi acute proprio per la sua alta sensibilità e specificità. Nel neonato a termine la RMN convenzionale effettuata tra 7 e 10 giorni dopo un insulto ipossico ischemico, può dimostrare la presenza di diversi pattern di lesione, prevalentemente da ischemia ma raramente con componente emorragica. I territori spartiacque parasaggitali, pattern di lesione profonda dei gangli della base, o talvolta un interessamento anche degli ippocampi, del tronco-encefalo dorsale e della corteccia perirolandica si osservano più tipicamente e sono stati descritti in letteratura come riferiti a diversi livelli di gravità dell’insulto ipossico-ischemico [Okereafor A., 2009].
E’ stato inoltre dimostrato che questi pattern, descritti precocemente entro i primi dieci giorni di vita, correlano con la persistenza a 18-24 mesi di età delle anomalie rilevate e sono pertanto predittivi del danno cerebrale [Rutherford M., 1996; Rutherford M., 2006].
Un ruolo di rilievo nella descrizione precoce delle lesioni cerebrali è assunto dalle tecniche di Diffusione (DWI), che sono più sensibili per la diagnosi di lesioni nell’Encefalopatia ipossico-ischemica rispetto alle tecniche convenzionali. Lesioni ischemiche, definite come aree di diffusività ristretta dovute all’edema citotossico individuate nelle immagini pesate in diffusione, sono più cospicue che nell’imaging convenzionale [van Laerhoven H., 2013]. Le nuove applicazioni in spettroscopia e diffusione non solo consentono una maggiore sensibilità̀ nell’individuazione del danno ma permettono di anticipare l’indagine alle prime ore di vita consentendo di formulare una prognosi tanto accurata quanto precoce. La risonanza magnetica in spettroscopia (H-MRS) è stata utilizzata per studiare i cambiamenti biochimici associati con il danno cerebrale. In particolare la H-MRS può̀ rilevare metaboliti quali: N-acetilaspartato (NAA) che rappresenta essenzialmente un marker di
nefrotossicità; creatina (Cr) e fosfocreatina che sono marker energetici; Colina (Cho) che viene rilasciata a seguito di un danneggiamento delle membrane e lattato (Lac) che si accumula in corso di metabolismo anaerobico [Amess et al., 1999; Huppi et al., 2001].
2. GENERAL MOVEMENTS (GMs): MOVIMENTI
GENERALIZZATI DEL NEONATO A TERMINE
2.1 General Movements: la motricità spontanea come strumento di valutazione dell’integrità del sistema nervoso del neonato
Date le limitazioni sopradescritte connesse all’esame neurologico tradizionale, un nuovo approccio per la valutazione funzionale del giovane sistema nervoso è stato presentato da Prechtl, ovvero la valutazione dei General Movements (GMs) [Adde L. et al., 2009].
Nel corso del secolo scorso le conoscenze sui meccanismi che governano le funzioni del sistema nervoso centrale, sono aumentate rapidamente. L’aumento delle conoscenze è dovuto allo sviluppo di sofisticate tecniche genetiche, fisiologiche, neurochimiche e di imaging. Nel campo del controllo motorio l’aumentata comprensione della neurofisiologia ha portato ad un graduale passaggio dal concetto che il comportamento motorio sia in gran parte controllato da meccanismi riflessi, verso l’idea che la motilità sia il risultato di complessi meccanismi spinali o tronco encefalici, che sono finemente regolati da informazioni segmentali afferenti ed ingegnosamente controllati da reti sovra spinali.
I cambiamenti concettuali sui meccanismi del controllo motorio sono andati di pari passo con i cambiamenti delle idee sullo sviluppo motorio e sulla valutazione neurologica del bambino.
Lo sviluppo motorio è attualmente considerato come un processo complesso in cui fattori geneticamente determinati e fattori guidati dall’ambiente interagiscono continuamente. Il riconoscimento del fatto che l’attività neuronale spontanea rappresenti una caratteristica fondamentale dello sviluppo della rete neuronale ha portato a realizzare che l’osservazione della motricità spontanea possa offrire mezzi supplementari per la valutazione dell’integrità neurologica dei bambini.
L’attività generata spontaneamente è un fenomeno molto diffuso nello sviluppo del sistema nervoso. E’ interessante notare che le attività di base dell’attività spontanea sono simili in tutto il sistema nervoso: essa si compone di burst ritmici di potenziale d’azione che coinvolgono decine o centinaia di cellule e si verificano con una periodicità dell’ordine dei minuti [Feller MB, 1999].
Una rete di cellule spontaneamente attive connesse tramite sinapsi eccitatorie pure va incontro a un costante aumento di attività fino al raggiungimento di una determinata soglia; segue un episodio correlato di firing, che a sua volta induce una depressione della rete. Quando in seguito l’attività della rete ha raggiunto un punto criticamente basso il ciclo di attività spontanea inizia nuovamente [O'Donovan MJ, 1999].
L’attività neuronale generata spontaneamente ha varie conseguenze funzionali, come la produzione della motricità spontanea e la creazione ed il mantenimento di reti corticali durante le fasi di sviluppo, quando gli stimoli sensoriali non possono ancora essere elaborati correttamente [Penn AA et al, 1999].
Prechtl è stato tra i pionieri della promozione della valutazione qualitativa della motricità spontanea durante le fasi precoci dello sviluppo. Egli ha scoperto che la qualità dei movimenti spontanei del feto e del bambino piccolo, cioè la qualità dei general movements (GMs) può fornire informazioni sull’integrità del giovane sistema nervoso [Hadders-Algra M., 2007].
E’ di interesse determinare come confrontare la valutazione dei General Movements (General Movements Assessment o GMsA), un metodo qualitativo, con misure tradizionali del neonato e del bambino che usano un approccio quantitativo per la valutazione dell’integrità neurologica [Snider LM et al., 2008].
La valutazione dei GMs, sviluppata dal Professor Heinz Prechtl e i suoi collaboratori, può offrire l’opportunità di identificare neonati con deficit
neurologici; la valutazione GMs viene effettuata tramite osservazioni seriali della qualità di specifici modelli di movimento utilizzando videoregistrazioni. Prechtl afferma che il rilevamento di movimenti generalizzati anormali, che si presuppone riflettano alterazioni dei meccanismi cerebrali sottostanti, è un metodo più preciso rispetto a quelli attualmente in uso, per l’identificazione precoce di bambini con deficit neurologici [Snider LM et al., 2008].
Per una corretta comprensione della metodica di osservazione occorre definire e distinguere i movimenti generalizzati normali da quelli anormali.
2.2 Definizione e classificazione dei movimenti generalizzati normali
Il sistema nervoso umano, nelle fasi iniziali del suo sviluppo, genera una varietà di pattern motori in modo endogeno ovvero senza essere costantemente attivato da stimoli sensoriali specifici [Einspieler C. et al., 2005].
Fin dagli anni ’70, Prechtl e colleghi focalizzarono l’attenzione sulla motilità spontanea del feto osservata tramite la tecnica ecografica. Il movimento spontaneo poteva essere distinto in sequenze di movimenti costanti per la loro forma e quindi riconoscibili nel tempo ogni volta che si verificavano. Prechtl definì questa sequenza di movimenti “pattern di movimento”. I pattern identificati da Prechtl nel feto sono: sussulti, GMs, movimenti isolati degli arti, contrazioni (twitches), stiramenti, movimenti respiratori, singhiozzi, sbadigli, rotazioni del capo, flessioni del capo e movimenti di suzione e deglutizione. [Ferrari F. et al., 2013]. Questi pattern di movimenti endogeni continuano dopo la nascita, a prescindere da quando questa avviene; sorprendentemente questi movimenti sono mantenuti senza variazioni di forma anche dopo la nascita. [Einspieler C. et al., 2005]. Infatti né l’ambiente intrauterino né quello extrauterino sembrano influenzare la forma dei General Movements. [Ferrari F. et al., 2013].
Tra i molti pattern di movimento che compaiono durante lo sviluppo dal feto a neonato, doveva essere selezionato quello più efficace per la valutazione del sistema nervoso nel neonato. La scelta dei GMs ha funzionato molto bene ed ha riscontrato una verifica sostanziale di affidabilità. [Einspieler C. et al., 2005]. Il più frequente, il più complesso e dunque il più sensibile dei pattern motori è infatti costituito dai GMs. Essi compaiono a partire dalla nona alla dodicesima settimana di età postmestruale (PMA) e continuano ad essere osservabili fino a 5-6 mesi di età post-termine. Si caratterizzano per essere complessi e differenziati fin dal loro primo apparire nella vita fetale [Ferrari F. et al., 2013]. I GMs sono movimenti endogeni e attivi che riflettono la maturazione del sistema nervoso centrale, sono spontanei ed il loro repertorio è ricco e complesso [Zahed-Cheikh M. et al., 2011].
Il sistema nervoso del feto produce e genera questi pattern di movimento senza bisogno di essere stimolato.
E’ verosimile che i GMs siano prodotti da complesse reti neuronali, i cosiddetti central pattern generators (generatori centrali di pattern o CPG) che si collocano in diverse parti del cervello e a diversi livelli cerebrali, prevalentemente nelle parti superiori del midollo spinale e nel tronco cerebrale [Ferrari F. et al., 2013]. Dato che i GMs includono l’attività di tutti i segmenti del midollo spinale dal tratto cervicale a quello lombare, è probabile che il generatore neuronale sia localizzato a livello sovra spinale. Inoltre, poiché essi emergono a 9-10 settimane di età postmestruale è improbabile che siano coinvolte strutture superiori al tronco encefalico. [Prechtl HF, 1997]
L’attività di queste reti neuronali è controllata da aree sovra spinali tramite vie discendenti motorie [Grillner S. et al., 1995].
L’attività sovraspinale stessa è organizzata in reti su larga scala, in cui le aree corticali sono funzionalmente connesse tramite interazione diretta o tramite strutture corticali o subcorticali intermediarie [Hadders-Algra M., 2007]. I GMs sono rappresentati da una serie di movimenti grossolani di ampiezza e velocità variabili che coinvolgono tutte le parti del corpo, ma mancano di una sequenza distintiva delle parti del corpo partecipanti [Hadders-Algra M., 2004]. In particolare i GMs interessano il corpo intero in una sequenza variabile di braccia, gambe, collo e tronco; decrescono in intensità, forza e velocità ed hanno un inizio ed una fine graduali.
Rotazioni lungo l’asse degli arti e piccole modificazioni nella direzione del movimento li rendono fluenti ed eleganti, rendendo ragione della loro complessità e variabilità [Zahed-Cheikh M. et al., 2011].
Straordinariamente, i GMs sono tra i primi movimenti che il feto umano sviluppa e insorgono prima dei movimenti isolati degli arti.
Poco si conosce circa i cambiamenti maturativi dei GMs durante i primi due trimestri di gravidanza. Da circa 28 settimane di età postmestruale (PMA) fino a 36-38 settimane PMA, i GMs sono caratterizzati da un’abbondante variabilità, includendo molte inclinazioni pelviche e movimenti del tronco [Cioni G. et al., 1997].
E’ interessante sottolineare come non si osservino differenze tra i GMs fetali e quelli pretermine, suggerendo che né l’aumento della forza di gravità dopo la nascita né la maturazione abbiano un’influenza sulla comparsa dei GMs. Da 36 a 38 settimane i GMs variabili dell’età pretermine si modificano nei cosiddetti writhing GMs. In confronto ai GMs pretermine, i writhing GMs appaiono alquanto più lenti e mostrano una minor partecipazione della pelvi e del tronco.
Un secondo cambiamento nella forma dei GMs si verifica all’età di 6-8 settimane post termine. A questa età il carattere writhing dei GMs scompare ed è sostituito da un fluire continuo di movimenti piccoli ed eleganti, la affascinante danza dei fidgety GMs. [Hadders-Algra M., 2004].
I GMs sono infatti classificati in due tipi: writhing movements (WMs) e fidgety
movements (FMs).
I WMs sono presenti dal periodo fetale a quello postnatale, approssimativamente fino a 2 mesi dopo il termine. I WMs normali si caratterizzano per la loro variabilità (ampiezza, velocità, forza ed intensità), complessità (movimenti di contorsione) e fluidità (coinvolgimento di tutto il corpo) [Zahed-Cheikh M. et al., 2011].
Essi sono caratterizzati da un’ampiezza che va da piccola a moderata e da una velocità che va da lenta a moderata; movimenti di estensione veloci e ampi possono occasionalmente dirompere, soprattutto nelle braccia. Tipicamente tali movimenti sono di forma ellittica; tutte queste componenti danno l’impressione di un movimento di contorsione [Einspieler C. et al., 2005]. I WMs spariscono progressivamente e ad un’età compresa tra le 6 e le 9 settimane post-termine vengono sostituiti da movimenti delle parti distali e prossimali del corpo chiamati fidgety movements (FMs) [Zahed-Cheikh M. et al., 2011].
I FMs sono movimenti circolari di piccola ampiezza, velocità moderata e variabile accelerazione del collo, del tronco e degli arti in tutte le direzioni. Sono continui nel neonato sveglio, eccetto durante l’attenzione focalizzata. Possono verificarsi in concomitanza con altri movimenti grossolani come scalciare, dimenarsi-oscillare e come movimenti di strisciamento delle braccia o di “pleasure burst” (scalciare con gli arti inferiori e simultaneamente dare un colpo verso il basso con le braccia, spesso sorridendo spontaneamente).
settimane. Questa fascia di età vale per i neonati a termine così come per i neonati pretermine dopo opportuna correzione dell’età. Inizialmente si verificano come eventi isolati, gradualmente aumentano in frequenza per poi diminuire di nuovo [Einspieler C. et al., 2005].
Si può inoltre presumere che i WMs e i FMs siano generati da differenti generatori di pattern centrali (CPGs). La loro sovrapposizione temporale al momento della trasformazione da un tipo all’altro rende quanto appena detto più plausibile [Prechtl HF, 1997].
Il fatto che i writhing movements non scompaiano durante il sonno anche a 6 mesi di vita, indica la conservazione prolungata del loro CPG durante l’epoca
fidgety e successivamente [Einspieler C. et al., 2005].
2.3 Definizione e classificazione dei movimenti generalizzati anormali
Numerosi studi hanno dimostrato che le lesioni cerebrali influiscono sulla qualità piuttosto che sulla quantità dei General Movements (GMs) [Ferrari F. et al., 2013].
La qualità dei GMs è probabilmente modulata da vie corticospinali o reticolo spinali e quindi può essere alterata da danni a queste strutture. Un’interruzione delle proiezioni corticospinali da parte di lesioni periventricolari della corona radiata o della capsula interna causate da lesioni emorragiche o ipossico-ischemiche, porta a GMs patologici [Prechtl HF, 1997].
Se il SNC subisce danni, i GMs perdono le loro tre caratteristiche: fluidità, variabilità e complessità. Esiste solo un’eccezione a questa regola: l’asfissia perinatale grave che è accompagnata da una fase transitoria di ipocinesia [Ferrari F. et al., 1990].
I movimenti complessi sono movimenti durante i quali il bambino produce attivamente frequenti cambiamenti di direzione delle parti del corpo partecipanti. I cambiamenti della direzione del movimento sono provocati da
combinazioni continuamente variabili di flesso-estensione, abduzione-adduzione ed endorotazione-esorotazione delle articolazioni coinvolte.
La variabilità dei GMs rappresenta la variazione temporale dei movimenti. Ciò significa che nel tempo il bambino produce continuamente nuovi pattern di movimento. Quindi i parametri primari della qualità dei GMs valutano due aspetti della variazione del movimento. Ciò si correla con l’idea che la variabilità sia una caratteristica fondamentale della funzione del sistema nervoso giovane e sano e che la stereotipia sia invece un segno distintivo della disfunzione cerebrale precoce.
Si possono distinguere quattro classi di qualità di GMs: due forme di GMs normali, ovvero di tipo ottimale (normal-optimal) e normale-subottimale (normal-suboptimal); due forme di GMs patologici ovvero i lievemente patologici (mildly abnormal) o i decisamente patologici (definitely abnormal).
I GMs normali-ottimali sono abbondantemente variabili e complessi. Essi sono anche fluenti. Movimenti normali ottimali sono relativamente rari; solo il 10-20% di neonati a termine di 3 mesi di età mostra GMs di tale qualità. La maggior parte dei bambini mostra movimenti normali-subottimali, che sono sufficientemente variabili e complessi ma non fluenti.
I GMs lievemente patologici sono insufficientemente variabili e complessi e non fluenti e i GMs decisamente patologici sono praticamente privi di complessità, variabilità e fluidità. Questa classificazione in quattro categorie di qualità è piuttosto artificiale. Infatti la qualità del movimento è un continuum, con movimenti splendidamente complessi, variabili e fluenti da un lato e all’altro estremo movimenti molto stereotipati [Hadders-Algra M. 2004].
I GMs patologici hanno o un repertorio motorio povero (poor repertoire), o sono crampiformi-sincroni (cramped-synchronised) o caotici. Questa
definizione vale per i GMs pretermine e per i GMs writhing. I GMs fidgety possono essere presenti e normali, patologici o assenti [Prechtl HF, 1997]. Un pattern GMs tipo poor repertoire è l’anomalia più comune e si verifica nel periodo pretermine, al termine e nel post-termine. La sequenza di movimento dei segmenti corporei è monotona e ripetitiva. Non è possibile riconoscere la complessità e la variabilità dei GMs normali. Il valore predittivo dei GMs tipo poor repertoire è basso perché la caratteristica poor repertoire può essere seguita da movimenti tipo fidgety normali, anormali o assenti [Prechtl HF. et al., 1997]. Anche i GMs tipo cramped-synchronized sono indicatori di grande anormalità [Ferrari F. et al., 2013]. In particolare quando un neonato mostra GMs cramped-synchronized solo occasionalmente, nell’ambito di un repertorio di movimenti che mostrano un certo grado di variabilità e di complessità, la qualità dei GMs può essere classificata come lievemente patologica. Però quando il bambino mostra spesso un pattern cramped-synchronized la qualità dei GMs dovrebbe essere considerata decisamente patologica [Hadders-Algra M., 2004]. I movimenti in questo caso appaiono rigidi e mancano del carattere di fluidità ed eleganza. Tutti i muscoli del tronco e degli arti si contraggono e si rilassano simultaneamente. Se il carattere crampiforme e sincrono persiste per settimane ed è accompagnato e/o seguito dall’assenza di movimenti tipo fidgety, è verosimile che l’outcome sia una paralisi cerebrale di tipo spastico [Ferrari F. et al., 2013].
I GMs caotici sono movimenti di tutti gli arti di grande ampiezza che si verificano in ordine caotico senza fluidità e scorrevolezza. Appaiono sempre bruschi. I GMs caotici si possono osservare durante l’età pretermine, a termine e all’inizio del post-termine ma sono piuttosto rari. I neonati con GMs caotici spesso sviluppano GMs cramped-synchronized poche settimane più tardi. I movimenti fidgety patologici appaiono come movimenti fidgety normali, ma la loro ampiezza, velocità, il loro essere spasmodico (jerkiness) sono
moderatamente o fortemente esagerati. I movimenti fidgety patologici sono rari ed il loro valore predittivo è basso.
Si parla di assenza di movimenti fidgety se i movimenti non sono mai osservati dalle 9 alle 20 settimane post-termine (fig. 1). Tuttavia altri movimenti possono essere comunemente osservati. L’assenza di movimenti fidgety è altamente predittiva per lo sviluppo di successivi deficit neurologici, particolarmente per lo sviluppo di paralisi cerebrale [Einspieler C. et al., 2005].
L’assenza di FMs permette la selezione di pazienti a rischio di paralisi cerebrale, con una sensibilità del 95% ed una specificità del 96%. L’assenza di FMs dovrebbe porre l’attenzione sui rischi di paralisi cerebrale, ritardo nello sviluppo motorio o disordini motori minori [Zahed-Cheikh M. et al., 2011].
Figura 1: rappresentazione di fotogrammi video con GMs di due neonati in
epooca fidgety; le registrazioni iniziano nell’angolo in alto a sinistra e devono essere lette come le righe di un libro. L’intervallo tra i fotogrammi video è di 0.24 secondi. Il bambino nel riquadro A è nato a termine e mostra movimenti fidgety normali; le posizioni continuamente variabili degli arti illustrano la ricca variazione spaziale e temporale dei movimenti normali. Il neonato nel riquadro B nasce a 28 settimane di età postmestruale e mostra GMs decisamente patologici; il carattere patologico del movimento è riflesso dalla mancanza di variazione, indicata dai fotogrammi praticamente identici, che inducono la falsa impressione che il bambino si muova appena [Hadders-Algra M. 2004].
2.4 Valutazione dei movimenti generalizzati: aspetti metodologici 2.4.1 Descrizione della procedura di videoregistrazione
L’applicazione della valutazione della motricità spontanea nei neonati secondo Prechtl implica la valutazione della qualità dei movimenti spontanei generalizzati tramite la percezione Gestaltica (Gestalt perception) dell’osservatore [Marcroft C. et al., 2014].
Quest’ultima si basa sul riconoscimento visivo delle immagini e delle forme intere piuttosto che sulla collezione di dettagli [Bernhardt I. et al., 2011]. Il modo più semplice per valutare l’attività motoria è osservare direttamente ad occhio nudo il movimento. Tuttavia un considerevole miglioramento della valutazione si raggiunge se i movimenti spontanei del neonato si osservano tramite la riproduzione di una registrazione video. Indisturbato da altre componenti ambientali l’osservatore valuta la registrazione video sulla base della sua percezione visiva Gestalt della qualità del movimento. Inoltre c’è il vantaggio dato dalla possibilità di ripetere la riproduzione del video, anche a velocità diverse e di memorizzare le registrazioni per la documentazione e la consultazione futura [Einspieler C.et al., 1997].
Per fornire una valutazione attendibile dei GMs la procedura di registrazione deve essere standardizzata. Il bambino, comodamente vestito, preferibilmente con le braccia e le gambe nude, è videoripreso in posizione supina [Einspieler C. et al., 2005]. La temperatura della stanza deve essere confortevole, appropriata all’età del bambino e all’abbigliamento. Se la temperatura ambiente è troppo bassa o troppo elevata andrà ad interessare lo stato comportamentale del neonato e la qualità del movimento. Per la corretta analisi dei GMs è sconsigliato continuare la registrazione durante episodi prolungati di agitazione e di pianto, durante la sonnolenza ed episodi di singhiozzo. Non è possibile giudicare correttamente la qualità dei GMs neppure se il bambino succhia il
da suzione (braccia flesse, pugni chiusi, gambe estese). In caso di agitazione prolungata e pianto la registrazione deve essere interrotta, per essere poi riavviata solo dopo che il bambino è stato placato. Ciò può richiedere tempo, tanto che può essere necessario ripetere la sessione di registrazione in un altro giorno. Tuttavia va detto che i bambini affetti da disfunzione cerebrale grave possono frequentemente iniziare a piangere dopo che hanno iniziato a muoversi [Einspieler C.et al., 1997].
La valutazione si basa sulla percezione gestaltica visiva globale, che è uno strumento potente ma vulnerabile nell’analisi di fenomeni complessi. L’attenzione al dettaglio deve essere evitata con ogni mezzo. Anche l’interferenza ambientale può mettere a repentaglio la percezione gestaltica dell’osservatore; la valutazione dovrebbe infatti essere eseguita senza segnale acustico e dovrebbero essere evitati: la presenza nel video di accompagnatori o fratelli, l’immagine allo specchio del neonato, il letto del neonato ricolmo di giocattoli e una coperta fastidiosa e colorata [Einspieler C. et al., 2005].
Per quanto riguarda la posizione della videocamera la migliore vista del bambino si ottiene filmando la metà sagittale o lateralmente da sopra. In ogni caso l’operatore deve essere in grado di vedere la faccia del bambino per assicurarsi, per esempio, che i movimenti a scatto non siano dovuti al pianto. Inoltre la telecamera dovrebbe essere posta in alto sopra il bambino. Per bambini di età superiore a 1 mese, è necessario evitare che la telecamera attragga l’attenzione del bambino e ciò non è facile considerando che si usa un tale apparecchio grande, nero, con luci lampeggianti. Ci sono due possibilità per far fronte a questo problema: o si lascia la telecamera accanto alla culla del bambino finché esso non ci si abitua oppure si usa una singola chip camera che è così piccola che il bambino sarà inconsapevole della sua presenza. Un’altra soluzione menzionata da Geerdink e Hopkins è quella di usare una telecamera nascosta sopra un letto appositamente costruito, circondato da tende bianche.
Si consiglia di non registrare GMs durante i primi tre giorni dopo la nascita. Soprattutto durante questi giorni molte variabili fisiologiche fluttuano maggiormente rispetto a periodi successivi. C’è anche un’instabilità iniziale degli stati comportamentali con cambiamenti rapidi dal sonno quieto al pianto e che può interferire con una corretta osservazione dei GMs. E’ quindi consigliabile evitare questo periodo di instabilità se non diversamente indicato [Einspieler C.et al., 1997].
2.4.2 GMs e stati comportamentali
Nel neonato sono presenti cinque stati comportamentali: due nello stato di sonno, il sonno profondo (stato 1) e il sonno REM (stato 2), e tre nello stato di veglia, la veglia tranquilla (stato 3), la veglia (stato 4) e il pianto (stato 5). Questi stati sono costellazioni di variabili fisiologiche espresse insieme come modalità di attività neuronale distinta e stabile e includono le seguenti variabili: movimenti corporei, movimenti oculari e movimenti respiratori. Esse descrivono le condizioni di sonno o veglia nel bambino piccolo.
Due studi [Hadders-Algra & Groothuis, 1999; Hadders-Algra et al., 2009] hanno analizzato la variazione dell’espressione dei GMs in diversi stati comportamentali. Le derivanti scoperte hanno mostrato che i GMs sono stato-specifici e che c’è una significativa differenza di qualità tra GMs in ogni stato comportamentale. L’integrità della qualità dei GMs potrebbe essere valutata nello stato di sonno REM e nello stato di veglia. La qualità migliore dei GMs è stata trovata nello stato 4 (stato di veglia), dove si osserva la caratteristica di fluidità ed eleganza dei normali writhing GMs. Nel neonato i GMs si verificano in 4 dei 5 stati comportamentali e sono assenti soltanto nello stato di veglia tranquilla (stato 3) [Zuk L., 2011].
2.4.3 La selezione dei GMs
pretermine vengono ripresi da 30 a 60 minuti, indipendentemente dal fatto che il bambino sia sveglio o addormentato. Questa registrazione non richiede la presenza dell’osservatore durante la registrazione o la valutazione successiva dell’intera registrazione. Più tardi questa registrazione viene rivista e circa tre sequenze di GMs vengono copiate sul nastro di valutazione (preferibilmente all’inizio, al centro e alla fine della registrazione) [Einspieler C. et al., 2005]. Non vi sono altri criteri per la selezione di GMs particolari. La selezione di più di un GMs è importante. La ridondanza necessaria aumenta il corretto giudizio. Va notato che GMs patologici sono costantemente anormali durante una registrazione [Einspieler C.et al., 1997].
Dall’età del termine in poi, da 5 a 10 minuti di registrazione ottimale sono di solito sufficienti. E’ più utile se le registrazioni sequenziali prese a diverse età del neonato vengono memorizzate su tale nastro di valutazione per la documentazione del singolo corso di sviluppo.
L’osservatore esperto non ha bisogno di più di 1-3 minuti per giudicare una registrazione GMs. Tuttavia deve essere evitata una valutazione istantanea di una singola registrazione. Una traiettoria di sviluppo individuale documenta preferibilmente due o tre registrazioni del periodo pretermine (tre sequenze GMs ciascuna), una registrazione all’età del termine o all’età post-termine precoce o entrambe, e almeno una registrazione tra le 9 e le 15 settimane post-termine. La traiettoria di sviluppo individuale indica la coerenza o meno dei risultati normali o patologici. La previsione dello sviluppo neurologico individuale si basa su tale traiettoria di sviluppo [Einspieler C. et al., 2005].
2.5 Osservazione dei GMs e prognosi del tipo e gravità della paralisi cerebrale infantile (PCI)
Perlman sostiene che non esistono marker precoci di evoluzione verso la PCI nel neonato, ma con tale osservazione si riferisce esclusivamente all’esame neurologico tradizionale. Il nuovo approccio di semeiotica neonatale basato
sull’osservazione dei GMs sembra essere molto predittivo per la diagnosi e la prognosi precoce di PCI. Diversi studi hanno indagato sulla possibilità di predire fin dalle prime settimane di vita post-termine, non solo la presenza di un disturbo neuromotorio, che evolve verso la PCI, ma anche il suo tipo e la sua gravità [Cioni G. et al., 2012].
2.5.1 Cramped-Synchronized GMs e assenza di fidgety movements predicono la paralisi cerebrale spastica
Il primo studio longitudinale sul valore predittivo dei vari pattern di GMs patologici ha rivelato che i GMs cramped-synchronized sono altamente predittivi per un outcome neurologico severo [Ferrari F. et al., 1990].
Il più grande studio longitudinale di 130 bambini, comprendente un intero spettro di risultati ecografici cerebrali da normali a patologici attribuibili a lesioni ipossico-ischemiche o emorragiche, ha confermato l’importanza dei GMs cramped-synchronized. Tutti i 40 bambini che a ripetute valutazioni mostravano costantemente GMs cramped-synchronized sviluppavano in seguito una grave paralisi cerebrale spastica [Prechtl HF. et al., 1990].
In uno studio recente di 84 neonati pretermine con lesioni cerebrali indicate dall’ecografia, Ferrari e collaboratori hanno confermato che il pattern cramped-synchronised, se consistente nel tempo o predominante nel periodo che va dalla nascita fino ai 3-4 mesi post-termine, è in grado di predire in modo specifico la PCI spastica. Inoltre, l’epoca di comparsa di questo pattern sembra in grado di predire il grado di severità del disturbo neuromotorio: più precoce è la comparsa di questo pattern, più grave sarà il disturbo funzionale.
In questo studio l’osservazione dei GMs ha dimostrato una sensibilità del 100% e una specificità del pattern cramped-synchronised variabile dal 92.5% al 100%, che è molto più alta della specificità dell’esame neurologico tradizionale [Cioni G. et al., 2012].
