PHASE II RANDOMIZED STUDY OF MAINTENANCE TREATMENT WITH BEVACIZUMAB OR BEVACIZUMAB PLUS METRONOMIC CHEMOTHERAPY AFTER FIRST-LINE INDUCTION FOLFOXIRI PLUS BEVACIZUMAB FOR METASTATIC COLORECTAL CANCER PATIENTS. THE MOMA STUDY

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Università di Pisa

Dipartimento di Patologia Chirurgica, Medica, Molecolare e dell'Area Critica Direttore: Prof Riccardo Zucchi

DOTTORATO DI RICERCA IN FISIOPATOLOGIA CLINICA

Coordinatore: Prof. Fulvio Basolo

22/03/2018

Lisa Salvatore

ELENCO ATTIVITA’

TITOLO DEL PROGETTO DI RICERCA

PHASE II RANDOMIZED STUDY OF MAINTENANCE TREATMENT WITH

BEVACIZUMAB OR BEVACIZUMAB PLUS METRONOMIC

CHEMOTHERAPY AFTER FIRST-‐LINE INDUCTION FOLFOXIRI PLUS BEVACIZUMAB FOR METASTATIC COLORECTAL CANCER PATIENTS.

THE MOMA STUDY

1. Riassunto dell’attività svolta nei tre anni di Dottorato

Durante il primo anno e’ stato completato l’accrual dello studio. Un totale di 232 pazienti sono stato randomizzati (10 pazienti in piu’ rispetto al numero previsto) a ricevere una terapia di mantenimento con solo bevacizumab (118 pz) o bevacizumab piu’ terapia metronomica (114 pz) dopo una fase di induzione con 8 cicli di FOLFOXIRI+bevacizumab.

Nel corso dell’ anno mi sono occupata dei monitoraggi nei 15 centri Italiani partecipanti (Brescia, Cuneo, Ferrara, Frosinone, Lecce, Lucca, Padova, Pavia, Pontedera, Prato, Reggio Emilia, Roma Fatebenefratelli, Roma Campus Biomedico, Trento e Udine): in tale occasione e’ stata valutata la corretta aderenza al protocollo, la corretta raccolta delle informazioni cliniche (sia per le tossicita’e loro gestione, sia per la valutazione dell’ attivita’ ed efficacia del trattamento), sono state controllate e aggiornate le CRF elettroniche. Oltre alle visite direttamente in loco, ho svolto il ruolo di referente medico per tutti i centri partecipanti ogni qual volta ne fosse stato necessario. Mi sono inoltre occupata di seguire direttamente i pazienti arruolati a Pisa (56 pz) sia dal punto di vista assistenziale (gestione delle tossicita’ e visite di rivalutazione), sia dal punto di vista di raccolta dati. Ho inoltre portato

Membri

Prof. Stefano Berrettini Dott. Antonio Barone Prof. Daniela Campani Prof. Augusto Casani Prof. Massimo Casani Dott. Alessandro Celi Prof. Vitantonio Di Bello Prof. Alfredo Falcone Prof. Franco Filipponi Prof. Gabriella Fontanini Prof. Mario Gabriele Prof. Angelo Gemignani Prof. Filippo Graziani Prof. Riccardo Lencioni Prof. Mario Marzilli Prof. Gabriele Materazzi Prof. Alfredo Mussi Prof. Marco Nardi Prof. Pier Luigi Paggiaro Prof. Antonio Palla Prof. Carlo Palombo Prof. Roberto Pedrinelli Prof. Anna Sonia Petronio Dr Angeliki Robessi Coordinatrice Didattica

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Università di Pisa

avanti la raccolta dei campioni di tessuto da tutti i centri (sia primitivo che metastasi qualora fosse disponibile).

Durante il secondo anno e’ stata completata la raccolta dei dati clinici dei 232 pazienti randomizzati. Nel corso dell’ anno mi sono pertanto occupata di proseguire i monitoraggi nei centri Italiani partecipanti, continuando ad essere il loro referente medico, ho continuato a seguire i pazienti arruolati a Pisa e proseguito con la raccolta dei campioni di tessuto. Dopo aver raccolto, aggiornato e controllato la qualita’ dei dati clinici, mi sono occupata di eseguire le analisi, ottenendo i risultati relativi alle caratteristiche dei pazienti, tossicita’, attivita’ ed efficacia del trattamento. Tali risultati sono stati presentati per la prima volta in occasione del Congresso Europeo ESMO 2016 svoltosi il 7-‐11 Ottobre 2016.

Durante il terzo e ultimo anno e’ stato completato l’aggiornamento e il controllo di qualita’ dei dati clinici dei pazienti arruolati, sia nel centro di Pisa che negli altri centri partecipanti.

Al termine degli aggiornamenti e dei controlli di qualita’, mi sono occupata di eseguire le analisi finali degli outcomes clinici, in particolare della PFS, end-‐point primario dello studio. Sono inoltre state eseguite delle pooled analisi degli studi GONO, in cui era compreso anche lo studio MOMA, che hanno valutato 1) il ruolo di FOLFOXIRI+bevacizumab nei pazienti con metastasi da tumore del colon-‐retto limitate al fegato; 2) i trattamenti dopo la progressione ad una prima linea con FOLFOXIRI+bevacizumab; 3) il ruolo di FOLFOXIRI nei pazienti anziani.

Ho ultimato la raccolta dei campioni di tessuto. Inoltre e’ stata completata la raccolta dei campioni di plasma basale dei 97 pazienti con tumore del colon-‐retto metastatico trattati in seconda linea con chemioterapia + bevacizumab, dopo progressione ad una prima linea contenente bevacizumab (la maggior parte di tali pazienti proveniva dallo studio MOMA), nell’ ambito dello studio CIRCUS, volto a valutare in modo prospettico il ruolo predittivo di beneficio a bevacizumab del fattore solubile di VEGFR2.

2. Corsi di dottorato

I anno di corso (anno accademico 2014/2015)

DENOMINAZIONE

DEL CORSO DURATA (in ore) SEDE DOCENTE VOTAZIONE UTILIZZATA LINGUA Corsi del dottorato

frequentati Inglese Accademico I 40 Scuola Medica Joanne Spataro Eccellente Inglese Seminario annuale 2014-‐2015 (27-‐2-‐15) 3 Universita’ di Pisa Franco Filipponi, Antonio Palla, Roberto Pedrinelli Ottimo Inglese Seminario annuale 2014-‐2015 (24-‐4-‐15) 3 Universita’ di Pisa Mario Gabriele, Augusto Casani, Roberto Pedrinelli NA Inglese

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Università di Pisa

Seminario annuale 2014-‐2015 (29-‐5-‐15) 3 Universita’ di Pisa Fulvio Basolo, Antonio Barone, Pier Luigi Paggiaro NA Inglese

II anno di corso (anno accademico 2015/2016)

DENOMINAZIONE

DEL CORSO

DURATA

(in ore) SEDE DOCENTE

VOTAZIONE

LINGUA UTILIZZATA Corsi del Dottorato

frequentati Inglese _{Accademico
II} 40 Scuola _Medica

Joanne Spataro

Eccellente Inglese

Statistica 40 Universita’

di Pisa

Mario Miccoli Idoneo Italiano

Seminario annuale 2015-‐2016 (22-‐4-‐16) 3 Universita’ di Pisa Massimo Chiarugi, Augusto Casani, Roberto Pedrinelli Ottimo Inglese Seminario annuale 2015-‐2016 (27-‐5-‐16) 3 Universita’ di Pisa Roberto Pedrinelli, Alfredo Falcone, Alessandro Celi NA Inglese

III anno di corso (anno accademico 2016-‐2017)

DENOMINAZIONE

DEL CORSO DURATA (in ore) SEDE DOCENTE VOTAZIONE UTILIZZATA LINGUA Corsi del Dottorato

frequentati Seminario annuale 2016-‐2017 (28-‐4-‐17) 3 Universita’ di Pisa Anna Sonia Petronio, Alessandro Celi, Fulvio Basolo Ottimo Inglese Seminario annuale 2016-‐2017 (24-‐3-‐17) 3 Universita’ di Pisa Fulvio Basolo, Gabriella Fontanini, Roberto Pedrinelli NA Inglese Seminario annuale 2016-‐2017 (9-‐6-‐17) 3 Universita’ di Pisa Anna Sonia Petronio, Alessandro Celi, Fulvio Basolo NA Inglese

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Università di Pisa

Pubblicazioni

1. A retrospective study of trifluridine/tipiracil in pretreated metastatic colorectal cancer patients in clinical practice. Beatrice Borelli, Gemma Zucchelli, Daniele Rossini, Chiara Cremolini, Carlotta Antoniotti, Roberto Moretto, Federica Marmorino, Camilla Colombo, Francesca Vannini, Laura Delliponti, Mario Spione, Elena Ongaro, Gianluca Masi, Isa Maura Brunetti, Elisabetta Pfanner, Lisa

Salvatore & Alfredo Falcone. https://www.futuremedicine.com/doi/full/10.2217/crc-‐2017-‐0023.

2. Activity and Safety of Cetuximab Plus Modified FOLFOXIRI Followed by Maintenance With Cetuximab or Bevacizumab for RAS and BRAF Wild-‐type Metastatic Colorectal Cancer: A Randomized Phase 2 Clinical Trial. Cremolini C, Antoniotti C, Lonardi S, Aprile G, Bergamo F, Masi G, Grande R, Tonini G, Mescoli C, Cardellino GG, Coltelli L, Salvatore L, Corsi DC, Lupi C, Gemma D, Ronzoni M, Dell'Aquila E, Marmorino F, Di Fabio F, Mancini ML, Marcucci L, Fontanini G, Zagonel V, Boni L, Falcone A. JAMA Oncol. 2018 Feb 15. doi: 10.1001/jamaoncol.2017.5314.

3. The PANDA study: a randomized phase II study of first-‐line FOLFOX plus panitumumab versus 5FU plus panitumumab in RAS and BRAF wild-‐type elderly metastatic colorectal cancer patients. Battaglin F, Schirripa M, Buggin F, Pietrantonio F, Morano F, Boscolo G, Tonini G, Lutrino ES, Lucchetti J,

Salvatore L, Passardi A, Cremolini C, Arnoldi E, Scartozzi M, Pella N, Boni L, Bergamo F, Zagonel V,

Loupakis F, Lonardi S. BMC Cancer. 2018 Jan 25;18(1):98

4. Potential role of polymorphisms in the transporter genes ENT1 and MATE1/OCT2 in predicting TAS-‐ 102 efficacy and toxicity in patients with refractory metastatic colorectal cancer. Suenaga M, Schirripa M, Cao S, Zhang W, Yang D, Dadduzio V, Salvatore L, Borelli B, Pietrantonio F, Ning Y, Okazaki S, Berger MD, Miyamoto Y, Gopez R Jr, Barzi A, Yamaguchi T, Loupakis F, Lenz HJ. Eur J Cancer. 2017 Oct 6;86:197-‐206

5. Management of metastatic colorectal cancer patients: guidelines of the Italian Medical Oncology Association (AIOM). Salvatore L, Aprile G, Arnoldi E, Aschele C, Carnaghi C, Cosimelli M, Maiello E, Normanno N, Sciallero S, Valvo F, Beretta GD. ESMO Open. 2017 Apr 12;2(1):e000147

6. Tandem repeat variation near the HIC1 (hypermethylated in cancer 1) promoter predicts outcome of oxaliplatin-‐based chemotherapy in patients with metastatic colorectal cancer. Okazaki S, Schirripa M, Loupakis F, Cao S, Zhang W, Yang D, Ning Y, Berger MD, Miyamoto Y, Suenaga M, Iqubal S, Barzi A, Cremolini C, Falcone A, Battaglin F, Salvatore L, Borelli B, Helentjaris TG, Lenz HJ. Cancer. 2017 Jul 14. doi: 10.1002/cncr.30880

7. TRIBE-‐2: a phase III, randomized, open-‐label, strategy trial in unresectable metastatic colorectal cancer patients by the GONO group. Cremolini C, Marmorino F, Loupakis F, Masi G, Antoniotti C,

Salvatore L, Schirripa M, Boni L, Zagonel V, Lonardi S, Aprile G, Tamburini E, Ricci V, Ronzoni M,

Pietrantonio F, Valsuani C, Tomasello G, Passardi A, Allegrini G, Di Donato S, Santini D, Falcone A; all the investigators of the Gruppo Oncologico del Nord Ovest. BMC Cancer. 2017 Jun 9;17(1):408 8. Serum LDH predicts benefit from bevacizumab beyond progression in metastatic colorectal cancer.

Marmorino F, Salvatore L, Barbara C, Allegrini G, Antonuzzo L, Masi G, Loupakis F, Borelli B, Chiara S, Banzi MC, Miraglio E, Amoroso D, Dargenio F, Bonetti A, Martignetti A, Paris M, Tomcikova D, Boni L, Falcone A, Cremolini C. Br J Cancer. 2017 Jan;116(3):318-‐323

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Università di Pisa

Pasqualetti F, Montrone S, Vivaldi C, Zani M, Fedele D, Fornaro L, Pasqualetti G, Salvatore L, Manfredi B, Laliscia C, Coraggio G, Gonnelli A, Loupakis F, Masi G, Sainato A, Monzani F, Falcone A, Paiar F. Anticancer Res. 2017 Jan;37(1):315-‐319

10. Surrogate Endpoints in Second-‐Line Trials of Targeted Agents in Metastatic Colorectal Cancer: A Literature-‐Based Systematic Review and Meta-‐Analysis. Cremolini C, Antoniotti C, Pietrantonio F, Berenato R, Tampellini M, Baratelli C, Salvatore L, Marmorino F, Borelli B, Nichetti F, Bironzo P, Sonetto C, Bartolomeo MD, Braud F, Loupakis F, Falcone A, Di Maio M. Cancer Res Treat. 2017 Jul;49(3):834-‐845

11. Location of Primary Tumor and Benefit From Anti-‐Epidermal Growth Factor Receptor Monoclonal Antibodies in Patients With RAS and BRAF Wild-‐Type Metastatic Colorectal Cancer. Moretto R, Cremolini C, Rossini D, Pietrantonio F, Battaglin F, Mennitto A, Bergamo F, Loupakis Marmorino F, Berenato R, Marsico VA, Caporale M, Antoniotti C, Masi G, Salvatore L, Borelli B, Fontanini G, Lonardi S, De Braud F, Falcone A. Oncologist. 2016 Aug;21(8):988-‐94.

12. An interview with Alfredo Falcone and Lisa Salvatore: RECOURSE and trifluridine/tipiracil in metastatic colorectal cancer. Falcone A, Salvatore L. Future Oncol. 2016 Sep

13. Angiogenesis genotyping and clinical outcome during regorafenib treatment in metastatic colorectal cancer patients. Giampieri R, Salvatore L, Del Prete M, Prochilo T, D'Anzeo M, Loretelli C, Loupakis F, Aprile G, Maccaroni E, Andrikou K, Bianconi M, Bittoni A, Faloppi L, Demurtas L, Montironi R, Scarpelli M, Falcone A, Zaniboni A, Scartozzi M, Cascinu S. Sci Rep. 2016 Apr 27;6:25195.

14. Clinico-‐pathological nomogram for predicting BRAF mutational status of metastatic colorectal cancer. Loupakis F, Moretto R, Aprile G, Muntoni M, Cremolini C, Iacono D, Casagrande M, Ferrari L,

Salvatore L, Schirripa M, Rossini D, De Maglio G, Fasola G, Calvetti L, Pilotto S, Carbognin L, Fontanini

G, Tortora G, Falcone A, Sperduti I, Bria E. Br J Cancer. 2016 Jan 12;114(1):30-‐6

15. TAS-‐102 for the treatment of metastatic colorectal cancer. Salvatore L, Rossini D, Moretto R, Cremolini C, Schirripa M, Antoniotti C, Marmorino F, Loupakis F, Falcone A, Masi G. Expert Rev Anticancer Ther. 2015 Nov;15(11):1283-‐92.

16. Prognostic clinical factors in pretreated colorectal cancer patients receiving regorafenib: implications for clinical management. Del Prete M, Giampieri R, Loupakis F, Prochilo T, Salvatore L, Faloppi L, Bianconi M, Bittoni A, Aprile G, Zaniboni A, Falcone A, Scartozzi M, Cascinu S. Oncotarget. 2015 Oct 20;6(32):33982-‐92.

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Università di Pisa

20. Initial therapy with FOLFOXIRI and bevacizumab for metastatic colorectal cancer. Loupakis F, Cremolini C, Masi G, Lonardi S, Zagonel V, Salvatore L, Cortesi E, Tomasello G, Ronzoni M, Spadi R, Zaniboni A, Tonini G, Buonadonna A, Amoroso D, Chiara S, Carlomagno C, Boni C, Allegrini G, Boni L, Falcone A. N Engl J Med. 2014 Oct 23;371(17):1609-‐18.

Abstract

1. Extensive characterization and prognostic analyses of BRAF mutated metastatic colorectal cancer: clinical results from the “BRAF, BeCool” platform. F. Loupakis, C. Cremolini, A. Sratore-‐Bianchi, F Pietrantonio, E Ongaro, D Santini, L Rimassa, V Formica, L Calvetti, L Salvatore, L Antonuzzo, F Urbano, R Intini, M Schirripa, F Morano, F Tosi, R Moretto, M Fassan, S LOnardi, M Di Maio. LBA2449, AIOM 2017

2. LBA21 -‐ FOLFOXIRI plus bevacizumab (bev) followed by maintenance with bev alone or bev plus

metronomic chemotherapy (metroCT) in metastatic colorectal cancer (mCRC): The phase II randomized MOMA trialA. Falcone, C. Cremolini, F. Loupakis S. Lonardi M. Casagrande S. Murgioni L.

Salvatore G. Masi V. Fanotto C. Granetto F. Marmorino L. Ginocchi S. Ziampiri R. Grande G. Tonini S.

Delfanti S. Di Donato G. Fontanini L. Boni V. Zagonel. ESMO 2016.

3. Compassionate use program for trifluridine/tipiracil (TAS-‐102) in metastatic colorectal cancer: a real-‐

life overview. Salvatore L, M. Niger2, L. Bellu3, E. Tamburini4, P. Garcia Alfonso5, N. Amellal6, A.S.

Delmas6, G. Prager7. ESMO 2016

4. Partecipazione ai principali congressi nazionali e internazionali

• Grandangolo 2017: un anno di oncologia. Genova, 14-‐16 Dicembre 2017. Il Tumore del Pancreas (relatore)

• Learning at the Leaning Tower, Pisa Colorectal Cancer 2017. Pisa 30 Novembre-‐1 Dicembre

2017 (relatore)

17. First-‐line chemotherapy for mCRC—a review and evidence-‐based algorithm. Cremolini C, Schirripa M, Antoniotti C, Moretto R, Salvatore L, Masi G, Falcone A, Loupakis F. Nat Rev Clin Oncol. 2015 Oct;12(10):607-‐19

18. Early tumor shrinkage and depth of response predict long-‐term outcome in metastatic colorectal cancer patients treated with first-‐line chemotherapy plus bevacizumab: results from phase III TRIBE trial by the Gruppo Oncologico del Nord Ovest. Cremolini C, Loupakis F, Antoniotti C, Lonardi S, Masi G, Salvatore L, Cortesi E, Tomasello G, Spadi R, Zaniboni A, Tonini G, Barone C, Vitello S, Longarini R, Bonetti A, D'Amico M, Di Donato S, Granetto C, Boni L, Falcone A. Ann Oncol. 2015 Jun;26(6):1188-‐ 94.

19. Continuation or reintroduction of bevacizumab beyond progression to first-‐line therapy in metastatic colorectal cancer: final results of the randomized BEBYP trial. G. Masi, L. Salvatore, L. Boni, F. Loupakis, C. Cremolini, L. Fornaro, M. Schirripa, S. Cupini, C. Barbara, V. Safina, C. Granetto, E. Fea, L. Antonuzzo, C. Boni, G. Allegrini, S. Chiara, D. Amoroso, A. Bonetti and A. Falcone. Ann Oncol 2015.

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Università di Pisa

• XIX Congresso Nazionale di Oncologia Medica (AIOM), Roma, 27-‐29 Ottobre 2017. Aggiornamento delle linee guida Italiane sul tumore del colon 2017. (relatore)

• Clinical experience with lonsurf. Lugano, 9 Ottobre 2017 (relatore)

• Il decision making nel management del paziente con mCRC. Approccio clinic personalizzato.

Padova, 28 Settembre 2017 (relatore)

• Il lato nascosto dell’evidenza: Ricerca scientifica e decicisioni terapeutiche in oncologia.

Verona, 23 Maggio 2017 (relatore)

• Carcinoma rettale primitivo e metastatico: risultati, problem aperti e strategie innovative.

Roma, 18-‐19 Maggio 2017 (relatore)

• Carcinoma del colon-‐retto avanzato. Incontro con gli Oncologi di Verona. Verona, 10 Marzo

2017. (segretario scientifico e moderatore)

• AIOM post ASCO GI review. Updates and news from the gastrointestinal cancers symposium in San Francisco, Roma, 10-‐11 Febbraio 2017. Colon cancer: ASCO poster review (relatore)

• XVIII Congresso Nazionale di Oncologia Medica (AIOM), Roma, 28-‐30 Ottobre 2016. Aggiornamento delle linee guida Italiane sul tumore del colon-‐retto 2016. (relatore)

• The clinical value of LONSURF-‐the unmet need for pretreated patients_10 Maggio 2016, Parigi (relatore)

• Sharing excellence experience in mCRC: tossicita’ da nuovi farmaci e loro gestione_29 Aprile 2016, Pisa (relatore)

• Patients first: how to improve outcome in mCRC-‐AIOM vs ESMO Guidelines_9 Aprile 2016, Milano (relatore)

• Management of metastatic colorectal cancer: third and further lines of treatment_9 Marzo 2016, Pisa (relatore)

• Cancer metronomic therapy in gastrointestinal cancer_AIOM Meeting_ 26 Febbraio 2016, Milano (relatore)

• Seminario di aggiornamento. Uso compassionevole del farmaco: punto di vista del medico_28 Gennaio 2016, Roma (relatore)

• XVII Congresso Nazionale di Oncologia Medica (AIOM), Roma, 23-‐25 Ottobre 2015. Aggiornamento delle linee guida Italiane sul tumore del colon-‐retto 2015. (relatore)

• European Cancer Congress 2015 (ECC 2015), Vienna, Austria, 25-‐29 Settembre 2015. Esmo clinical practice guidelines. Colon Cancer: clinical case presentation. (relatore)

• Medical education program on gastrointestinal cancer management. Pisa, 9-‐10 Luglio 2015

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Università di Pisa

• Corso superiore SIFO in farmacologia clinica. I anno, edizione 2015/2016. Catania, 22-‐25 Giugno 2015 (relatore)

• Attuali strategie terapeutiche del carcinoma del colon-‐retto metastatico. Firenze, 14 maggio 2015

• Preceptorship in mCRC Pisa, 26-‐27 marzo 2015 (relatore)

• Master Class in Oncologia Tumori GI. Firenze, 28 Febbraio 2015 (relatore)

• XVI Congresso Nazionale di Oncologia Medica (AIOM), Roma, 24-‐26 Ottobre 2014.

Aggiornamento delle linee guida Italiane sul tumore del colon-‐retto 2014. (relatore)

5. Altro

• Partecipo, dal 2012, in qualità di Segretario Scientifico, alla stesura delle Linee Guida AIOM – I tumori del colon retto.

• Da maggio 2014 faccio parte dell’Inter-‐Working Group Sito-‐ECM-‐Giovani dell’Associazione Italiana di Oncologia Medica.

• Dal 01/09/2016 lavoro come Dirigente Medico di I livello (incarico a tempo indeterminato) presso la UO Oncologia, Policlinico GB Rossi, AOUI Verona, dove eseguo anche attivita’ di tutoraggio e didattica nell’ ambito della scuola di specializzazione in oncologia medica