1
SOMMARIO
PARTE I: CARDIOMIOPATIA TAKO-TSUBO ... 4
1. DEFINIZIONE E CENNI STORICI ... 4
2. EPIDEMIOLOGIA ... 6
3. CRITERI DIAGNOSTICI ... 9
4. UNA SINDROME ALLA RICERCA DELLA SUA IDENTITÀ. ... 17
4.1. Meccanismi eziopatogenetici ... 18
4.1.1. Spasmo coronarico epicardico multivascolare ... 19
4.1.2. Cardiotossicità delle catecolamine e miocardio stordito neurogenico . 19 4.1.3. Ostruzione medioventricolare ... 23
4.1.4. Disfunzione microvascolare coronarica ... 24
4.2. Fattori scatenanti (trigger) ... 28
4.3. Fattori predisponenti ... 29
4.3.1. Fattori di rischio cardiovascolare ... 29
4.3.2. Carenza di estrogeni ... 30
4.3.3. Disfunzione endoteliale ... 31
4.3.4. Comorbidità e fattori predisponenti extracardiaci ... 32
4.3.5. Fattori genetici ... 33
4.4. Alla ricerca di una teoria unificante ... 33
5. MANIFESTAZIONI CLINICHE ... 35
5.1. Caratteristiche elettrocardiografiche ... 36
5.1.1. Aspetti elettrocardiografici nella TTC a confronto con quelli nell’IMA anteriore 39 5.1.2. Limitazioni dei criteri diagnostici elettrocardiografici ... 42
2 5.2. Indagini bioumorali ... 43 6. ESAMI DI IMAGING ... 45 6.1. Coronarografia e ventricolografia ... 46 6.2. Ecocardiografia ... 49 6.3. Risonanza Magnetica ... 50
7. COMPLICANZE, PROGNOSI E TRATTAMENTO ... 51
7.1. Complicanze emodinamiche ... 52
7.2. Complicanze meccaniche e tromboemboliche ... 53
7.3. Complicanze aritmiche ... 53
7.4. Prognosi ... 54
PARTE II: STUDIO COMPARATIVO DEI PARAMETRI CLINICO-STRUMENTALI IN CASI DI CARDIOMIOPATIA TAKO-TSUBO ED IN CASI DI STEMI ANTERIORE MONOVASALE TRATTATI CON PCI PRIMARIA. ... 55
8. BACKGROUND ... 55
9. SCOPO DELLO STUDIO ... 56
10. MATERIALI E METODI ... 57
10.1. Popolazione dello studio ... 57
10.2. Acquisizione dei dati ... 59
10.2.1. Elettrocardiogramma ... 60
10.2.2. Ecocardiografia... 60
10.2.3. Coronarografia ... 61
10.3. Analisi statistica ... 62
11. RISULTATI DELLO STUDIO ... 63
11.1. Dati clinici e demografici ... 63
11.2. Dati elettrocardiografici ... 66
11.3. Dati bioumorali ... 69
3
11.5. Complicanze ... 74
11.6. Dati ecocardiografici ... 76
11.7. Prognosi ad un anno dall’evento ... 80
12. DISCUSSIONE ... 81
13. CONCLUSIONI ... 88
PARTE III: BIBLIOGRAFIA ... 90
4
PARTE I:
CARDIOMIOPATIA TAKO-TSUBO
1. DEFINIZIONE E CENNI STORICI
La Tako-Tsubo è una cardiomiopatia ad insorgenza acuta che è stata introdotta nel mondo della cardiologia in tempi relativamente recenti: sebbene abbia affascinato e stia tutt’ora affascinando una significativa quantità di ricercatori, questa patologia è ancora da considerarsi enigmatica, data la sua eziopatogenesi multifattoriale e tutt’ora poco conosciuta1, 2.
La cardiomiopatia Tako-Tsubo è caratterizzata da anomalie della cinesi di parete del ventricolo sinistro peculiari, tipicamente conseguenti a stress psico-emotivo o fisico3. La disfunzione ventricolare sinistra è transitoria e si manifesta acutamente con sintomi e segni molto simili all’infarto miocardico acuto (IMA): oltre alla sintomatologia di esordio si manifestano cambiamenti elettrocardiografici che possono mimare un infarto miocardico acuto e si evidenzia minimo rilascio dei marker di necrosi cardiaca in assenza di malattia ostruttiva coronarica4. Dal 2006 la American Heart Association ha incorporato la TTC nella classificazione delle cardiomiopatie come cardiomiopatia acquisita5.
Sebbene sia stata definita più precisamente negli anni ’90, già alcuni autori avevano descritto precedentemente una disfunzione ventricolare transitoria associata a stress psichico o fisico: nel 1985, in Giappone, sono stati riportati sei casi di anomalie di cinesi ventricolare sinistra transitoria dopo chirurgia non cardiaca6. In questo studio non furono eseguiti studi angiografici. Nel 1986 fu riportato in USA un caso di paziente di sesso femminile che aveva sviluppato un’anomalia transitoria della cinesi ventricolare sinistra dopo il suicidio del figlio. In questo caso la coronarografia non rivelò stenosi significative. Casi simili prima del 1990 furono descritti in associazione a feocromocitoma7 ed emorragia subaracnoidea8.
I primi autori che, tuttavia, svilupparono più precisamente il concetto di anomalia reversibile della cinesi parietale del ventricolo sinistro, in assenza di malattia coronarica, furono dapprima H. Sato9 nel 1990, quindi K. Dote et al., in un articolo del 199110.
5 Sato fu il primo autore che definì questa disfunzione transitoria del ventricolo sinistro “cardiomiopatia di Tako-Tsubo”. Il termine Tako-Tsubo in giapponese significa “trappola per polpi”: Sato infatti si accorse che, nelle ventricolografie di questi pazienti, il ventricolo sinistro assumeva in sistole un aspetto peculiare, simile ad un’anfora a collo stretto, morfologicamente identico al vaso (tsubo) che i pescatori nipponici utilizzano per catturare i polpi (tako). L’aspetto ventricolografico da cui deriva il nome della cardiomiopatia è legato all’alterazione della cinesi ventricolare sinistra: si sviluppa infatti classicamente un’acinesia dei segmenti apicali e medi, con ipercinesia compensatoria dei segmenti basali, documentabile non solo con la ventricolografia, ma anche con altre metodiche di imaging comunemente utilizzate nella pratica clinica, come ad esempio l’ecocardiografia11
.
Figura 1.1: ventricologramma sinistro (A, fase telediastolica; B, fase telesistolica) in proiezione obliqua anteriore destra. L'apice in toto si presenta acinetico, mentre i segmenti apicali sono ipercinetici. C, immagine di un "Tako-Tsubo", il vaso giapponese dalla pancia ampia e dal collo stretto che per molti anni è stato utilizzato in Giappone come trappola per polpi.
Dal momento in cui è stata descritta per la prima volta da H. Sato, le pubblicazioni sulla cardiomiopatia Tako-Tsubo sono state esclusiva della letteratura medica giapponese. L’interesse internazionale si è sviluppato infatti a partire dai primi anni 2000, quando i ricercatori giapponesi hanno scritto articoli inerenti tale sindrome anche su giornali in lingua inglese 12-14.
6 Con l’aumentare dell’interesse scientifico nei paesi occidentali, gli autori giapponesi iniziarono a chiamare la TTC con nuovi nomi che fossero più descrittivi e quindi anche più fruibili dalla popolazione medica internazionale, come ad esempio transient apical ballooning syndrome, left ventricular apical ballooning syndrome (LVABS) o apical ballooning syndrome (ABS) per la caratteristica forma “a pallone” che assume in sistole il ventricolo sinistro.4 Successivamente, nel 2005, una volta scoperta l’importanza eziopatogenetica della regolazione neurormonale, fu introdotto anche il termine cardiomiopatia da stress15, 16 e sindrome del cuore infranto15.
2. EPIDEMIOLOGIA
Dal 2001, il numero di pubblicazioni sono cresciute rapidamente: dalle poche pubblicazioni sui giornali scientifici giapponesi degli anni novanta, la sindrome Tako-Tsubo ha ottenuto un’ampia attenzione nel campo della cardiologia presso autori americani ed europei17. Fu sempre più evidente, dunque, che questa particolare cardiomiopatia non era prerogativa della popolazione nipponica, ma era ampiamente diffusa a livello mondiale, con reports provenienti dai 6 continenti e più di 50 paesi, anche se con lievi differenze nell’espressione clinica18
. Ad oggi, la TTC è stata descritta a livello di tutte le etnie, ma meno frequentemente in ispanici e afroamericani18. La crescente consapevolezza del personale medico dell’esistenza della TTC ha portato anche ad un aumento crescente del numero di diagnosi di TTC per anno: ad esempio Sharkey18 afferma che, dal 2001 al 2013, il numero di casi di TTC è cresciuto fino a 50 casi per anno, comparato ai circa 120 casi annuali di IMA STEMI nel sesso femminile, registrati nel Minnepolis Heart Istitute.
7
Figura 2.1: numero di pazienti con TTC confrontati con il numero di pazienti STEMI, raccolti dal 2003 al 2013 al Minneapolis Heart Institute. Pazienti TTC: 295 femmine e 24 maschi. Pazienti STEMI: 1.173 femmine e 2.954 maschi.
La reale prevalenza della cardiomiopatia Tako-Tsubo rimane incerta a causa della sotto-stima e dell’assenza, a livello mondiale, di un consenso riguardante i criteri diagnostici. In più, alcuni casi di Tako-Tsubo sono stati erroneamente etichettati in passato come IMA abortiti o come miocarditi3. Secondo gli studi di paesi diversi, inclusi Giappone, USA ed Europa, la cardiomiopatia da stress probabilmente rappresenta circa 1-3% dei pazienti con sospetto infarto miocardico acuto3, 19. Nello specifico, negli Stati Uniti, Bybee e collaboratori20 riportano che la sindrome Tako-Tsubo si presenta nel 2,2% di tutti i casi cardiopatia ischemica acuta con ST sopra che sono stati registrati nell’istituto tra il 2002 e 2003. Secondo autori giapponesi, la sindrome di Tako-Tsubo rappresenterebbe il 1,7% 21 2%22 e 2,2%23 dei casi suggestivi di cardiopatia ischemica acuta.
L’incidenza della TTC, stimata a 2,2% dei pazienti con presunta sindrome coronarica acuta, è stata confermata anche da Parodi et al. nel 2007: secondo la sua casistica, l’incidenza di TTC rappresenta il 2% di tutti i casi di IMA, ma aumenta fino al 12% della popolazione femminile con sospetto IMA anteriore24.
Dato che la TTC è una malattia relativamente poco frequente, in letteratura la stragrande maggioranza degli studi sono formati da un numero abbastanza ristretto di pazienti: per questo motivo i ricercatori hanno sentito l’esigenza di sviluppare dei registri multicentrici e raccogliere, dunque, casistiche più ampie.
8 Nel 2009, ad esempio, è stato istituito un registro osservazionale, definito Registro Toscano della Miocardiopatia da stress tipo Tako-Tsubo, allo scopo di definire prevalenza, epidemiologia e prognosi della sindrome nella regione Toscana25. Durante l’anno 2009, in base ai dati provenienti dalle schede DRG della Regione Toscana, la TTC ha rappresentato 1,2% degli infarti miocardici ed è stata diagnosticata nello 0,6% degli esami angiografici effettuati nello stesso anno. Sempre nel 2009, la Tako-Tsubo Italian Network (TIN) ha permesso di includere l’esperienza di 20 centri, raccogliendo oltre 400 pazienti26, e di analizzare in modo preciso anche aspetti controversi della TTC.
Più recentemente, Manencal e collaboratori27 hanno dimostrato che l’incidenza annuale della TTC è stimata attorno a 29,8 per 1,000,000 abitanti (95% CI: 18.6-44.9), 48,2 per 1,000,000 abitanti (95% CI: 29.7–73.0) presso la popolazione femminile e 187,4 per 1,000,000 abitanti (95% CI: 103.3–307.2) presso la popolazione femminile ≥60 anni. Questi dati sono stati ottenuti con uno studio prospettico multicentrico, svolto a Parigi e periferia. Lo stesso autore ha utilizzato lo stesso procedimento per stimare l’incidenza di TTC in altri paesi: nello specifico è stato scelto di eseguire l’analisi statistica in Europa,
Figura 2.2: stima dei nuovi casi annuali di TTC in base ai risultati di uno studio prospettico eseguito su 58 principali agglomerati urbani in Europa (A) e 77 agglomerati urbani negli Stati Uniti (B).
Stati Uniti e Giappone, ovvero in quei paesi dove sono stati condotti un numero maggiore di studi. Nelle figure 2.2 e 2.3 sono illustrati il numero di nuovi casi annuali stimati da Manescal et al. in base alla loro distribuzione geografica28.
9 La cardiomiopatia Tako-Tsubo colpisce per lo più donne in età post-menopausale e spesso di età avanzata. Recenti review dei casi pubblicati hanno dimostrato che il 90% dei casi riportati si manifestano in pazienti di sesso femminile, con un’età media tra i 58 e i 75 anni12, 14, 29 . Anche il TIN e il registro Toscano della Miocardiopatia da stress tipo Tako-Tsubo hanno confermato che, sebbene l’incidenza sia molto più elevata nel sesso femminile, la TTC non è da considerarsi una “malattia di genere”, dato che il 9-10% dei soggetti colpiti è di sesso maschile25, 30. Sempre secondo il registro toscano, l’età media delle pazienti con diagnosi di TTC è stato di 70±11 anni, sebbene il 5% delle pazienti avesse un’età ≤ 50 anni. La ragione per cui l’incidenza della TTC nel sesso femminile sia così alta è ancora sconosciuta, ma solleva una questione interessante legata ad un possibile ruolo eziopatogenetico che gli estrogeni potrebbero avere. È stato suggerito che la TTC possa non essere diagnosticata negli uomini per la più alta prevalenza di malattia coronarica, ma comunque ciò sembra essere una spiegazione poco realistica, data la consistente disparità di sesso presente in tutti gli studi pubblicati1.
3. CRITERI DIAGNOSTICI
Non esiste una definizione diagnostica universalmente accettata di TTC. Il database della biblioteca nazionale di medicina MeSH (medical subject headlings) definisce la TTC come “una disfunzione apicale transitoria del ventricolo sinistro o ballooning accompagnata da inversione elettrocardiografica dell’onda T. Questa anomalia è associata a un alto livello di catecolamine, somministrate o secrete endogenamente da un tumore o durante una condizione di estremo stress”. Come appare evidente, questa definizione non è sufficiente a guidare l’indagine diagnostica e, in più, considera come TTC forme di disfunzione ventricolare correlate alla sintesi di catecolamine indotte da feocromocitoma, elemento non da tutti condiviso in letteratura31.
Figura 2.3: stima dei nuovi casi annuali di TTC in base ad uno studio prospettico eseguito su 37 principali agglomerati urbani in Giappone.
10 Come precedentemente anticipato, la maggior parte dei pazienti affetti da TTC presentano, durante la fase iniziale, dolore toracico, anomalie elettrocardiografiche o anomalie della cinesi parietale del VS molto simili a quelle riscontrate nei pazienti con IMA. Nonostante ciò, le due patologie hanno un’eziopatogenesi diversa e, di conseguenza, anche la terapia deve essere diversificata: gli agenti trombolitici sono utili per ottenere una riperfusione precoce nei pazienti con IMA, tuttavia la somministrazione inappropriata di questi farmaci può portare invece a danni senza apportare vantaggi nei pazienti con TTC, dal momento che la patologia si presenta a coronarie integre. Da questa considerazione si può capire per quale motivo possa essere importante definire con maggiore precisione i criteri diagnostici della TTC.
Per poter definire meglio le caratteristiche salienti della cardiomiopatia da stress, in letteratura, sono stati proposti diversi criteri diagnostici, ma nessuno di questi attualmente è stato universalmente condiviso. I primi criteri diagnostici, accettati dalla maggior parte degli autori, sono stati quelli proposti dalla Mayo Clinic nel 200432. Questi criteri hanno aumentato la consapevolezza dell’esistenza di questa “nuova” sindrome in tutto il mondo e, in più, hanno avuto la qualità di essere molto semplici e facilmente applicabili nella pratica clinica33. Dall’altro lato però, probabilmente per l’eccessivo semplicismo, è sorto il sospetto che i criteri Mayo Clinic possano aver determinato una sottostima della prevalenza della sindrome e, che, forse, abbiano potuto contribuire ad individuarne una prognosi eccessivamente benevola.
Tabella 3.1: criteri diagnostici proposti dalla Mayo Clinic nel 2004
Acinesia o discinesia transitoria dei segmenti apicali e medio ventricolari del ventricolo sinistro con anomalie della cinesi regionale di parete che si estende oltre il territorio di distribuzione di un singolo vaso epicardico.
Assenza di malattia coronarica ostruttiva o assenza di evidenza angiografica di una rottura acuta di placca
Nuove anomalie elettrocardiografiche (elevazione del tratto ST e/o inversione delle onde T)
Assenza di recenti e significativi traumi cranici, sanguinamenti intracranici, feocromocitoma, malattia ostruttiva coronarica epicardica, miocardite e cardiomiopatia ipertrofica.
11 È evidente come, nei criteri della Mayo Clinic, la conditio sine qua non per la diagnosi di TTC sia l’evidenza di integrità delle coronarie all’indagine angiografica e la presenza di acinesia o discinesia transitoria dei segmenti apicali del ventricolo sinistro, estesi oltre il territorio di distribuzione della singola coronaria. I criteri di esclusione sono molto restrittivi, per cui non rientrano nella TTC le disfunzioni ventricolari secondarie a feocromocitoma, emorragia intracranica e malattia ostruttiva coronarica.
I criteri della Mayo Clinic sono stati aggiornati successivamente, nel 20081, quando sono stati scoperti nuovi elementi sulla TTC.
In entrambe le circostanze evidenziate sopra, la diagnosi di ABS dovrebbe essere effettuata con cautela e dovrebbe essere individuato un chiaro stressfull trigger precipitante.
aci sono rare eccezioni a questi criteri in quanto, in alcuni pazienti, le anomalie della cinesi parietale regionale sono limitate ad un territorio di
distribuzione di una singola coronaria.
bè possibile che un paziente con aterosclerosi coronarica ostruttiva possa anche sviluppare ABS. Comunque, nella nostra esperienza e nella
letteratura pubblicata, questi casi sono estremamente rari, forse perché tali casi sono erroneamente diagnosticati come sindromi coronariche acute.
Tabella 3.2: criteri diagnostici della Mayo Clinic modificati, 2008
Nei criteri aggiornati, scompare l’esclusione di pazienti che sviluppano cardiomiopatia Tako-Tsubo like a seguito di un sanguinamento intracranico, compresi quelli con emorragia subaracnoidea. Gli autori1, infatti, affermano che, in questo caso, si sviluppa uno stordimento cardiaco dovuto a una scarica adrenergica secondaria ad uno squilibrio del SNC. Questo fenomeno è definito stunning neurogenico e presenta le stesse
Ipocinesia, acinesia o discinesia transitoria dei segmenti apicali e medio ventricolari del ventricolo sinistro con anomalie della cinesi regionale di parete che si estende oltre il territorio di distribuzione di un singolo vaso epicardico: un evento stressogeno che precede e innesca un'apical ballooning syndrome (stressfull trigger) è spesso ma non sempre presente.a
Assenza di malattia coronarica ostruttiva o assenza di evidenza angiografica di una rottura acuta di placcab
Nuove anomalie elettrocardiografiche (elevazione del tratto ST e/o inversione delle onde T) o elevazione modesta della troponina cardiaca.
12 caratteristiche della TTC, per cui verosimilmente appartiene allo stesso spettro della malattia34.
Sebbene i criteri della Mayo Clinic siano stati in assoluto quelli più utilizzati negli studi sulla TTC, Madias35 ed altri autori33, 36, 37 attualmente hanno sottolineato la necessità di nuovi criteri più aggiornati, che definissero meglio il rapporto tra TTC e malattia coronarica ostruttiva.
Madias sottolinea che è un controsenso includere nella diagnosi di TTC la disfunzione ventricolare da sanguinamenti intracranici e, allo stesso tempo, escludere la cardiomiopatia associata a feocromocitoma, in quanto, come lo stesso Prasad afferma, le anomalie di cinesi e la riduzione della frazione di eiezione ventricolare sinistra sono state osservate in malattie associate con alti livelli di catecolamine, come appunto il feocromocitoma e l’emorragia subaracnoidea35
.
Lo stesso autore solleva anche un interrogativo sulla possibile coesistenza tra malattia ostruttiva coronarica e TTC. Secondo i criteri della Mayo Cinic, per parlare di TTC, si deve dimostrare l’assenza di ostruzione aterosclerotica delle coronarie, ma, allo stesso tempo, in una nota, Prasad precisa che la malattia coronarica ostruttiva può coincidere con la TTC, sebbene sia raramente riscontrato in letteratura, forse anche perché casi simili vengono erroneamente diagnosticati come sindrome coronarica acuta. Secondo Prasad, dunque, la coincidenza di SCA e TTC è una condizione rara, forse anche perché, in tal caso, la TTC viene “coperta” dall’evento coronarico e dunque rimane misconosciuta.
Nel 2012, Wittstein38 ha elaborato i criteri diagnostici Johns Hopkins che hanno, in parte, aggiornato i criteri Mayo Clinic del 2008. Come è evidente dalla tabella 3.3, Wittstein ha inserito sei criteri diagnostici divisi in criteri utili, ma non obbligatori e criteri obbligatori per la diagnosi. I criteri non obbligatori includono alcune caratteristiche utili, ma non sempre riscontrabili nei pazienti con TTC: la presenza di un evento stressante si verifica infatti nel 71% dei casi39, le anomalie elettrocardiografiche non sono diagnostiche in assoluto, ma hanno alcune caratteristche che possono essere utili per sollevare il sospetto di TTC e, infine, anche un aumento degli indici di necrosi cardiaca si può sviluppare sia nella TTC che nell’infarto, ma nel caso di TTC è minore rispetto all’estensione dell’acinesia ventricolare38
13 I criteri obbligatori invece riguardano l’esclusione alla coronarografia di una trombosi coronarica o di una rottura di placca, la presenza di anomalie della cinesi delle pareti del ventricolo sinistro che si estedono oltre il territorio di perfusione di un singolo vaso epicardico e, infine, il recupero completo delle anomalie della cinesi in pochi giorni o settimane dal ricovero. Secondo l’autore, se la funzione sistolica di un paziente con sospetta TTC non si è completamente normalizzata entro un anno, dovrebbero essere considerate diagnosi alternative38.
Secondo Madias, questi nuovi criteri sono ragionevoli e non aggiungono elementi controversi che siano in conflitto con la letteratura riguardante la TTC. Nonostante ciò, in questi criteri, è omesso che la TTC possa manifestarsi come comorbidità anche in pazienti che precedentemente avevano sviluppato sindrome coronarica acuta35.
Tabella 3.3: criteri Johns Hopkins
Nel 2011, Redfors ha presentato i criteri di Gothemburg40, successivamente aggiornati nel 2013 e nel 2014. Nella sua esperienza, Redfors si è accorto che numerosi pazienti che presentavano una disfunzione ventricolare con caratteristiche simili alla TTC e che non avevano altre diagnosi alternative plausibili, non erano rientrati nei criteri della Mayo
Criteri utili non obbligatori
•Un trigger emozionale o fisico, acuto e identificabile
•alteriazioni caratteristiche dell'ECG che possono includere alcune o tutte le seguenti: elevazione del tratto ST all'ingresso (spesso ≤2mm in ampiezza e generalmente non associato a una depressione reciprica del tratto ST), presenza di onde T diffuse e profonde (possono essere presenti all'ingresso o possono evolvere dopo i primi giorni di ospedalizzazione
•prolungamento dell'intervallo QT (in genere entro 24-48h)
•troponina cardiaca mediamente elevata (spesso appare sproporzionalmente bassa rispetto all'etensione delle anomalie della cinesi di parete).
Criteri obbligatori (tutti e tre
devono essere presenti)
•Assenza di trombosi coronarica o prova angiografica di una rottura acuta di placca •anomalie regionali della cinesi della parete
ventricolare che si estendono oltre il territorio di distribuzione di un singolo vaso epicardico •recupero completo delle anomalie della cinesi
della parete del ventricolo sinistro (entro giorni o settimane).
14 Clinic e, dunque, non erano stati diagnosticati come casi di TTC33. I criteri di Gothenburg nascono dunque per ridurre il rischio di sottostimare l’incidenza della TTC e per correggere tre possibili inesattezze dei criteri Mayo Clinic. La prima inesattezza sarebbe rappresentata dall’esclusione di pazienti con malattia coronarica concomitante alla TTC, cosa ormai appurata in letteratura 41, 42. Il secondo problema sta nel fatto che, definendo la disfunzione ventricolare della TTC transitoria, dobbiamo escludere pazienti che possono essere morti nella fase acuta, con una possibile sottostima in letteratura della gravità della TTC. Infine, un terzo elemento da correggere, sarebbe l’esclusione del feocormocitoma come causa di TTC, alla luce del fatto che esistono, in letteratura, numerose evidenze che sottolineano l’importanza della tossicità diretta delle catecolamine nella eziopatogenesi della TTC40.
Per stilare i nuovi criteri, Redfors parte da due ipotesi: 1) tutte le patologie, compresa la TTC, si manifestano con diversi livelli di gravità e quindi possono esistere forme più lievi di TTC che sono sfuggite ai criteri diagnostici 2) non c’è ragione di credere che la TTC non si presenti come comorbidità con altre patologie, inclusa la sindrome coronarica acuta, che possano scatenare o essere scatenate dalla TTC stessa35.
*criterio diagnostico opzionale non obbligatorio, ma, se positivo, può aumentare la probabilità di diagnosi di TTC. Tabella 3.4. criteri di Gothemburg rispettivamente proprosti nel 2011, 2013 e 2014.
Gothemburg criteria, 2011 •Ipocinesia, acinesia o discinesia
transitoria nei segmenti ventricolari sinistri e spesso, ma non sempre, trigger (stress fisico o psichico)
•assenza di altre condizioni patologiche (es. ischemia, miocardite, danno tossico e tahcicardia) che possano spiegare la disfunzione ventricolare in modo più plausibile.
• assente o modesta elevazione della troponina cardiaca (disparità tra i livelli di troponina e l'estensione del miocardio disfunzionante).
Revised Gothemburg criteria, 2013
•Ipocinesia, acinesia o discinesia transitoria nei segmenti ventricolari sinistri e spesso, ma non sempre, trigger (stress fisico o psichico)
•assenza di altre condizioni patologiche (es. ischemia, miocardite, danno tossico e tahcicardia) che possano spiegare la disfunzione ventricolare in modo più plausibile.
•assente o modesta elevazione della troponina cardiaca (disparità tra i livelli di troponina e l'estensione del miocardio disfunzionante). •pressione di riempimento
ventricolare normale o quasi normale.
Proposed new Gothemburg criteria, 2014
•Ipocinesia, acinesia o discinesia transitoria nei segmenti ventricolari sinistri e spesso, ma non sempre, trigger (stress fisico o psichico)
•assenza di altre condizioni patologiche (es. ischemia, miocardite, danno tossico e tahcicardia) che possano spiegare la disfunzione ventricolare in modo più plausibile.
•assente o modesta elevazione della troponina cardiaca (disparità tra i livelli di troponina e l'estensione del miocardio disfunzionante). •pressione di riempimento
ventricolare normale o quasi normale.*
•resistenze periferiche basse o quasi normali e gittata cardiaca normale o quasi normale.*
15 Redfors afferma che, come tutte le patologie, anche nella TTC ci possono essere gradi diversi di gravità: anche nel caso della TTC, infatti, si possono verificare complicanze fatali, come shock cardiogeno, rottura di ventricolo, fibrillazione ventricolare e, infine, sindrome da insuffcienza multiorgano (MOF).
Madias ha proposto di riassumere sinteticamente, in quattro punti, i possibili nuovi criteri per la diagnosi di TTC.
asebbene contraddica il punto 2, la diagnosi di TTC in associazione con una sindrome coronarica acuta potrebbe essere fatta considerando
attentamente i dati clinici, di imaging, elettrocardiografici, di rilascio dei biomarkers e del decorso clinico al follow-up per definire la sequenza delle comorbidità.
Tabella 3.5: nuovi criteri diagnostici proposti da Madias
Nel 2013 anche la Tako-Tsubo Italian Network ha introdotto dei possibili criteri diagnostici per la TTC, allo scopo di rendere più chiara la diagnosi differenziale tra IMA e TTC, date le implicazioni terapeutiche e prognostiche. Questi criteri sono stati utilizzati in un ampio registro multicentrico, ma nessuno studio ne ha ancora valutato accuratezza diagnostica e valori predittivi nei pazienti con sospetta sindrome coronarica acuta36.
Ipocinesia, acinesia o discinesia transitoria dei segmenti ventricolari miocardici sinistri e/o destri, in particolare nelle donne dopo la menopausa, associato frequentemente, ma non sempre, ad un evento stressante (mentale o fisico) comunicato al medico dal paziente.
Assenza di altre condizioni patologiche (es. ischemia, miocardite, danno tossco, tachicardia) che possano spiegare più credibilmente la disfunzione regionale.
Possono esistere forme più lievi o forme fruste di TTC, caratterizzate da ipocinesia, acinesia o discnesia transitoria nei segmenti miocardici ventricolari sinistri e/o destri e/o inversione dell'onda T e prolungamento del QTc al follow-up.
La TTC può esistere come comorbidità con una serie di patologie (incluse le sindromi coronariche acute) potendo essere scatenata o essere un fattore scatenante di tale malattia. a
16 a l’angiografia coronarica dovrebbe essere eseguita il prima possibile (idealmente prima di 48h dall’ingresso)
b i criteri diagnostici opzionali non sono obbligatori, ma, quando positivi, aumentano la probabilità della diagnosi di TTC. Tabella 3.6: criteri diagnostici proposti da Takosubo Italian Network
I criteri diagnostici italiani sottolineano la reversibilità della disfunzione ventricolare e la possibilità di associazione incidentale di stenosi coronarica e di TTC. Per differenziare la TTC da una sindrome coronarica acuta, la stenosi non deve essere considerata responsabile della disfunzione ventricolare sinistra. In più, alla coronarografia, devono essere esclusi fenomeni come rottura acuta di placca, dissezione, trombosi o spasmo coronarico. Sempre tra i criteri obbligatori sono presenti: anomalie elettrocardiografiche di nuova insorgenza, l’esclusione clinica, ma, possibilmente, anche alla RM cardiaca, di miocardite e, infine, livelli di CK-MB al di sotto di un cut-off ben preciso (50 U/L). Sono considerati opzionali, invece, l’aspetto anagrafico (donne post-menopausa) dei pazienti e la presenza di un evento stressante fisico o psichico che abbia scatenato la TTC36.
La novità dei criteri italiani sta nel cercare di quantificare due elementi importanti della TTC che sono il tempo di recupero della funzione cardiaca e il grado dei livelli dei marker di necrosi cardiaca33. Secondo Redfors, però, criteri così definiti da un lato permettono di semplificare l’algoritmo diagnostico della TTC, ma dall’altro appaiono arbitrari. Shams Y-Hassan37 sottolinea alcune possibili inesattezze presenti in questi criteri diagnostici. In particolare due sembrano importanti:
Anomalie tipiche e transitorie della cinesi di parete del VS che si estendono oltre al territorio di distribuzione di un singolo vaso epicardico con completa normalizzazione funzionale entro 6 settimane.
Assenza di stenosi coronarica potenzialmente responsabile della disfunzone ventricolare o prova all'angiografia di rottura di placca, dissezione, trombosi o spasmoa.
Alterazioni del tratto ST nuove e dinamiche o inversione delle onde T, così come comparsa recente di blocco di branca sinistro transitorio o permanente.
Lieve aumento degli indici di danno miocardico (CK-MB<50 U/L); esclusione clinica e/o strumentale di miocardite.
Donna in età post-menopausale (opzionale)b.
17 1) Nel primo punto si parla di anomalie del movimento della parete ventricolare tipiche che recuperano completamente in 6 settimane: le anomalie tipiche, in letteratura, sono riferite all’aspetto di apical ballooning che però si manifesta solamente nella fase acuta43. Questo implicherebbe che, un eventuale ritardo da parte del paziente nel ricercare cure mediche e, quindi, un ritardo negli accertamenti diagnostici di imaging, possa portare ad un errore diagnostico. 2) Il secondo punto sottolinea la necessità di dimostrare angiograficamente una
rottura di placca, dissezione, trombosi o spasmo coronarico nell’esclusione della diagnosi di TTC. Questo annullerebbe la possibilità che una sindrome coronarica acuta possa costituire di per sé un evento stressante tale da provocare una TTS. Considerando lo spasmo coronarico, noltre, sarebbero esclusi i pazienti che erano stati descritti per la prima volta da Sato e Dote .
Concludendo, negli ultimi dieci anni sono uscite diverse proposte di criteri diagnostici che potessero aggiornare i primi criteri Mayo Clinic stilati nel 2004: ogni insieme di criteri diagnostici contribuisce ad aumentare la conoscenza e la consapevolezza della TTC e fornisce una base oggettiva per la pratica clinica quotidiana. Sebbene le differenze tra i criteri diagnostici siano lievi, esse sono clinicamente importanti. È pertanto necessaria la ricerca di un consenso internazionale per definire in modo univoco e universalmente accettato dei nuovi criteri diagnostici per la TTC. Ciò migliorerebbe sia l’approccio al paziente, sia l’estrapolazione dei dati nei diversi tipi di studi.33
4. UNA SINDROME ALLA RICERCA DELLA SUA IDENTITÀ.
La sindrome Tako-Tsubo presenta una eziopatogenesi ancora oggi non del tutto chiara, tanto da essere definita una condizione clinica “alla ricerca della sua identità”44
. In letteratura, numerosi autori hanno scritto in merito alle possibili teorie eziopatogenetiche che possano essere responsabili delle manifestazioni cliniche e strumentali della TTC, ma nessuno è riuscito a trovare un’unica causa che spiegasse tale sindrome nella sua interezza. È stato proposto, quindi, che numerosi fattori possano svolgere un certo ruolo nell’eziopatogenesi: i trigger (stress emotivo, fisico, iatrogeno e neurologico), i meccanismi eziopatogenetici (aumento di livelli di catecolamine, anomalie vasomotorie
18 coronariche che portano a ischemia miocardica e disfunzione microvascolare) e fattori predisponenti (fattori di rischio cardiovascolare, disfunzione endoteliale, comorbidità)44 possono interagire in modo complesso tra loro portando, con meccanismi biologici non ancora completamente chiariti, ad una disfunzione della motilità di parete ventricolare molto estesa che si associa a valori solo lievemente aumentati di markers di miocardiocitonecrosi e che, alla RM eseguita in follow-up, non presenta evidenti segni compatibili con pregressa necrosi miocardica.
Per entrare meglio al’interno del fenomeno della cardiomiopatia Tako-Tsubo, sono stati eseguiti alcuni studi che hanno indagato l’aspetto anatomopatologico su biopsie miocardiche eseguite in fase acuta e dopo il recupero funzionale. In alcune biopsie, sono stati riscontrati infiltrati interstiziali di linfociti mononucleati, leucociti, macrofagi, fibrosi miocardica e bande di contrazione, con o senza evidente necrosi miocitica. Le alterazioni infiammatorie e le bande di contrazione sono caratteristiche ben distinte dalla necrosi coagulativa presente nell’infarto miocardico provocato dall’occlusione coronarica17
. Nella fase acuta, inoltre, sono stati individuati numerosi vacuoli di grandezza diversa che contribuiscono all’ipertrofia cellulare legati ad un accumulo intracellulare di glicogeno. In più, sono stati riscontrati deterioramenti strutturali caratterizzati da disorganizzazione delle proteine contrattili e del citoscheletro. Le proteine che appartengono alla matrice extracellulare sono aumentate. Mancano invece segni di morte cellulare oncocitica e apoptotica45.
Alla luce di ciò, le alterazioni anatomopatologiche riscontrate possono essere compatibili con un eccesso di catecolamine che provoca cardiotossicità diretta e una disfunzione microcircolatoria responsabili di un danno miocardico ad alto potenziale di ricostituzione45.
4.1. Meccanismi eziopatogenetici
In letteratura, sono stati esposti diversi meccanismi eziopatogenetici che ipoteticamente potrebbero essere responsabili della TTC, inclusi lo stunning miocardico indotto da catecolamine, lo spasmo dei vasi coronarici epicardici o lo spasmo microvascolare, la cardiotossicità diretta delle catecolamine e, infine, la miocardite1.
19 Quest’ultima appare però una teoria inverosimile, smentita dai reperti della RM cardiaca, dai reperti bioptici aspecifici e dai test sierologici virali negativi eseguiti sui pazienti.12
4.1.1. Spasmo coronarico epicardico multivascolare
I primi autori giapponesi avevano ipotizzato che la TTC fosse l’espressione di uno stordimento miocardico legato ad una ischemia prolungata, secondaria ad uno spasmo coronarico epicardico multivascolare10, 12: Dote, nel suo articolo originale, aveva sottolineato che 4-5 pazienti del suo gruppo avevano un vasospasmo spontaneo o indotto, visibile alla coronarografia. Con l’aumentare della conoscenza della TTC però sono insorti degli elementi che indicherebbero che questa teoria non è corretta: lo stordimento miocardico su base ischemica, infatti, non spiegherebbe né le alterazioni anatomopatologiche del miocardio, né la sproporzione tra l’aumento dei marker di necrosi cardiaca e l’estensione della disfunzione ventricolare. Inoltre, le alterazioni elettrocardiografiche dei pazienti con TTC, sono diverse rispetto a quelle che si riscontrano nelle sindromi coronariche acute classiche: la sindrome Tako-Tsubo, infatti, si manifesta con un sopraslivellamento del tratto ST, non associato ad un sottoslivellamento reciproco. Nella maggior parte dei casi, infine, alle coronarografie non è evidente alcun spasmo17. Alcuni studi a favore, invece, hanno riportato lo sviluppo di uno spasmo coronarico indotto da acetilcolina nei pazienti che avevano avuto TTC.
4.1.2. Cardiotossicità delle catecolamine e miocardio stordito neurogenico
Un buon numero di dati presenti in letteratura, suggerirebbero che le manifestazioni cliniche della TTC possano essere secondarie ad un eccesso plasmatico di catecolamine associato ad un aumento del rilascio di adrenalina dalla midollare surrenalica e ad un elevato tono simpatico, con un ulteriore picco di noradrenalina innescato da uno stress psichico o fisico primitivo46. La teoria della cardiotossicità diretta dovuta agli alti livelli di adrenalina sarebbe compatibile con i casi di disfunzione ventricolare secondaria a feocromocitoma, che sono stati più volte descritti in letteratura17.
20 Wittstein e al.15 hanno paragonato le concentrazioni delle catecolamine plasmatiche, misurate all’ingresso, in un gruppo di pazienti con TTC e in un gruppo di pazienti con IMA classe Killip III. I livelli plasmatici di adrenalina e noradrenalina erano marcatamente aumentati nei pazienti con cardiopatia da stress rispetto ai pazienti con IMA ed essi rimanevano aumentati fino ad una settimana dopo la regressione dei sintomi. Wittstein ha eseguito anche biospie endomiocardiche su cinque dei suoi pazienti e ha riscontrato che quattro di essi avevano infiltrati interstiziali di linfociti mononucleari e macrofagi e, a livello miocitico, presentavano bande di contrazione senza necrosi miocardica, mentre su un solo paziente è stato riscontrato un infiltrato infiammatorio linfocitico esteso e multipli foci di necrosi a banda di contrazione, accompagnata da bade trasversali intracellulari irregolari, intensa eosinofilia citoplasmatica e zone di petecchie emorragiche. Quest’ultima è un tipo di necrosi miocardica caratterizzata da cardiomiociti ipercontratti ed secondaria a un sovraccarico di calcio intracellulare. Queste caratteristiche anatomo-patologiche sono ben diverse dalla necrosi coagulativa dell’infarto miocardico acuto, mentre sono molto simili alle alterazioni miocardiche documentate nei casi di disfunzione miocardica associata ad emorragia subaracnoidea46. Il riscontro di alti livelli di noradrenalina è stata confermata anche in altri studi21, 47 e, a livello sperimentale, è stato riprodotto un evento stressante (immobilizzazione) su ratti che determinava lo sviluppo di un pattern di disfunzione ventricolare “Tako-Tsubo like” che poteva essere prevenuta con un trattamento preventivo, attraverso antagonisti dei recettori α e β adrenergici non selettivi48
.
Lyon49 ha introdotto una teoria che permette di spiegare la relazione tra l’alto livello di stimoli catecolaminergici riscontrati nei pazienti e le manifestazioni cliniche della patologia: egli ipotizza che la TTC sia una forma di miocardio stordito, che si sviluppa a seguito di meccanismi cellulari diversi rispetto a ciò che si verifica normalmente per una ischemia miocardica dovuta a una stenosi coronarica.
Per spiegare la teoria di Lyon è necessario un breve accenno alla fisiologia della neuromodulazione miocardica. Nel ventricolo sinistro, a livello miocardico, esistono due sottopopolazioni di recettori β-adrenergici: l’80% della popolazione recettoriale è formata da recettori β1 adrenergici, mentre il 20% è rappresentata da recettori β2. La differenza tra
i recettori β1 ed i recettori β2 sta nel fatto che i primi sono associati ad una proteina Gs
21 Nel momento in cui le catecolamine si legano a questi recettori, i domini intracitoplasmatici di essi si modificano: questa nuova conformazione permette di avviare un meccanismo che induce un effetto inotropo positivo e lusitropo sul cuore. I recettori catecolaminergici attivati inducono una fosforilazione dei canali del calcio mediata da PKA: la corrente entrante di calcio stimola i recettori della rianodina che permette a sua volta la liberazione massiva del calcio contenuto nel reticolo sarcoplasmatico. La PKA fosforila anche una proteina del RS, il fosfolambano (PL), inibitore della pompa SERCA 2A. Una volta fosforilato, il PL cambia conformazione e la SERCA2A viene disinibita: il suo ruolo è quello di pompare, in modo ATP dipendente, ioni calcio dal citosol al reticolo sarcoplasmatico, permettendo quindi un pronto rilascio miocardioco (effetto lusitropo).50
A concentrazioni sovrafisiologiche, l’adrenalina può determinare un effetto inotropo negativo transitorio sulla contrazione del miocardiocita, che si risolve una volta diminuiti i livelli plasmatici di catecolamine. Questo meccanismo di sicurezza, chiamato “stimulus trafficking” si sviluppa a seguito di uno switch dell’accoppiamento dei recettori β2 dalle
proteine Gs alle proteine Gi.49. Gli alti livelli di calcio che si verificano per una
sovrastimolazione dei recettori β1 indurrebbero l’avviamento di vie pro-apoptotiche nel
cardiomiocita: lo swich dei recettori β2 avrebbe dunque un ruolo protettivo, ma, forse,
anche direttamente antiapoptotico.
Secondo Lyon49, questo fenomeno potrebbe spiegare lo stordimento miocardico apicale che si verifica nella TTC classica. I recettori β sono infatti distribuiti soprattutto
Figura 4.1: una maggiore velocità di captazione di calcio nel reticolo sarcoplasmatico (RS) aumenta la velocità di rilasciamento (effetto lusitropo). Il fosfolambano (PL), se fosforilato (P), rimuove l’inibizione esercitata su SERCA2A. SERCA2A permette il passaggio degli ioni calcio dal citosol al RS controgradiente.
22 nella zona apicale del ventricolo sinistro: i recettori β2, maggiormente affini all’adrenalina
surrealica rispetto ai β1-AR , sotto sovrastimolazione attiverebbero il fenomeno dello
“stimulus trafficking” inducendo un segnale prevalentemente inibitorio sulla contrattilità miocardica. Questo fenomeno si tradurrebbe macroscopicamente nell’aspetto ad “apical ballooning” del ventricolo sinistro durante la fase telesistolica46.
Recentemente, Nef et al.51 hanno spiegato il danno diretto mediato da catecolamine, con un meccanismo molecolare diverso. Gli autori hanno confrontato l’espressione genica del fosfolambano e di SERCA2A in biopsie di pazienti affetti da TTC e donatori sani. Dallo studio, è emerso che l’espressione genica della pompa SERCA2A era significativamente ridotta, con un con un conseguente aumento del rapporto PLN/SERCA2A. In più, nelle TTC, la PKA aveva un potere fosforilante minore rispetto ai controlli, per cui il fosfolambano defosforilato era presente in quantità maggiori. Questo porterebbe a una riduzione del reuptake di ioni calcio da parte della pompa SERCA2A, con un conseguente danno diretto catecolaminergico sui cardiomiociti.
La teoria dell’azione cardiotossica diretta dovuta alle catecolamine circolanti non riesce però a spiegare in modo convincente le forme atipiche di TTC e la presenza di forme TTC-simili in caso di emorragia subaracnoidea. Proprio nel caso del sanguinamento intracranico, è stato dimostrato lo sviluppo di un ipertono simpatico con un aumento dei livelli di noradrenalina, in mancanza di un netto aumento di adrenalina plasmatica52. A prima vista, il fatto che l’innervazione simpatica sia maggiormente concentrata a livello della base, può sembrare un controsenso rispetto alla distribuzione della disfunzione ventricolare, ma, dato che i recettori adrenergici sono maggiormente concentrati a livello dell’apice, si spiegherebbe per quale motivo la risposta miocardica all’attivazione simpatica sia più evidente in questa precisa porzione del ventricolo sinistro17.
L’eccessivo stimolo delle terminazioni simpatiche cardiache potrebbe dunque portare a un danno cardiotossico e ad una distruzione delle terminazioni nervose a livello cardiaco: secondo Y-Hassan53, i diversi pattern di acinesia ventricolare dipenderebbero dalla branca nervosa colpita dalla sovrastimolazione, in modo simile a ciò che avviene nel caso dell’ostruzione coronarica per i pazienti con infarto miocardico acuto.
23 Attraverso studi scintigrafici con 123I-MIBG , una radiofarmaco che mima un metabolita della noradrenalina, Banki54 ha dimostrato che, su 41 soggetti ricoverati per emorragia subaracnoidea, vi erano 12 pazienti con assenza di assorbimento del MIBG globale (n = 9) o regionale (n = 3), mentre alla scintifigrafia con sestaMIBI non era riscontrata alcuna alterazione di perfusione miocardica. Rispetto ai pazienti con normale assorbimento MIBG, quelli con manifestazioni di denervazione miocardica funzionale avevano più probabilità di avere anomalie della cinesi ventricolare regionale e livelli di troponina cardiaca I > 1 microg / L.
Un’alterazione dell’innervazione simpatica è stata dimostrata anche in pazienti con TTC da Burgdorf et al.55. Gli autori hanno studiato dieci pazienti con TTC apicale attraverso la scintigrafia con 123I-MIBG, evidenziando una alterazione della neurotrasmissione presinaptica che potrebbe suggerire una spiegazione fisiopatologica allo sviluppo del fenomeno di “apical ballooning”.
4.1.3. Ostruzione medioventricolare
Un’altra ipotesi proposta è che il gradiente intraventricolare, che si può sviluppare a seguito dell’ipercontrattilità basale, possa essere un meccanismo primitivo della disfunzione ventricolare. Una predisposizione geometrica nelle donne più anziane con un setto interventricolare sigmoide o, ad esempio, una ipovolemia post-operatoria, spesso associata al trattamento con inotropi positivi, come la dobutamina, in presenza di un eccesso di catecolamine, possono portare ad una ostruzione del tratto di efflusso ventricolare o ad un’ostruzione medioventricolare1
. Questa situazione porterebbe dunque ad un aumento dello stress parietale, ad una crescente richiesta metabolica di ossigeno e all’ischemia a livello dei segmenti apicali, determinando un fenomeno di “apical balloning”56. Yoshikota57 ha dimostrato che l’ostruzione medioventricolare dinamica (MVO) è correlata con la prevalenza di ipotensione e del pattern QS all’ECG, mentre l’uso del propanololo aumenta la pressione arteriosa sistolica e la frazione di eiezione, abolendo l’ostruzione medioventricolare. Il miglioramento improvviso ottenuto con l’iniezione di beta bloccante suggerisce che la MVO può determinare un ruolo chiave nella persistenza delle anomalie della cinesi di parete, e, dunque delle alterazioni emodinamiche, elettrocardiografiche ed ecocardiografiche. Tuttavia, è stato dimostrato
24 che l’incidenza di questo fenomeno si attesta attorno al 20-25% dei casi57
: questa percentuale dovrebbe essere molto più alta se MVO fosse veramente una causa di “apical ballooning”. Questo fenomeno peculiare dunque, più che una causa sarebbe una conseguenza del fenomeno di “apical ballooning” e del meccanismo compensatorio di ipercontrattilità basale che si sviluppa.
4.1.4. Disfunzione microvascolare coronarica
Più recentemente, è stata proposta l’ipotesi che, alla base della TTC, ci sia una disfunzione microvascolare coronarica transitoria. Molti autori ne hanno dimostrato la presenza, sia con dati coronarografici, come il miocardial blush grade (MBG) o il TIMI frame count (TFC), sia con l’utilizzo dell’ecocardiografia di contrasto. Bybee20
ha calcolato il TIMI frame count entro le 24 ore iniziali di ospedalizzazione in 16 pazienti affetti da TTC e in un gruppo di controllo di pazienti sani, dimostrando che il TFC era aumentato in tutti i casi di TTC in almeno una coronaria e, spesso, l’anomalia del TIMI frame count era presente in tutte e tre le coronarie, suggerendo che un’alterazione diffusa della funzione microcircolatoria coronarica potesse svolgere un ruolo patogenetico centrale.
Elesber58 ha valutato, su un gruppo di 42 pazienti affetti da TTC, il TIMI miocardial perfusion grade (TMPG): le anomalie di perfusione miocardica sono state evidenziate nel 69% dei pazienti. Tra i pazienti con anomalie del TMPG e i pazienti che non le avevano, non ci sono state differenze statisticamente significative a livello di età, frequenza di fattori di rischio cardiovascolare, frazione di eiezione al follow up, scompenso cardiaco all’esordio e durata del ricovero. I pazienti con alterazione del TMPG, tuttavia, hanno avuto un picco della troponina più alto ed hanno sviluppato più frequentemente un sopraslivellamento del tratto ST o onde T invertite più profonde all’elettrocardiogramma. Una spiegazione alternativa potrebbe essere che il difetto di perfusione sia secondario alla cardiomiopatia ed alle elevate pressioni di riempimento ventricolare registrate nella TTC. Elesber ha selezionato un gruppo di pazienti di controllo con una disfunzione ventricolare importante quanto quella riscontrata nella TTC: in questi pazienti non sono state riscontrate alterazioni del TMPG. In più, i pazienti TTC con perfusione anomala avevano una pressione telediastolica addirittura più bassa. Questi due dati renderebbero
25 dunque inverosimile il fatto che il difetto di perfusione sia dovuto a una condizione “meccanica”58
.
Recentemente, alcuni autori italiani59, hanno valutato angiograficamente la perfusione coronarica di pazienti che avevano TTC con pattern apicale, calcolando il myocardial blush grade qualitativo e quantitativo (QuBE) apicale, il TIMI flow ed il TIMI frame count sull’arteria interventricolare anteriore (IVA). Questi dati sono stati poi confrontati con un gruppo di controllo di pazienti con coronarie angiograficamente indenni e con un gruppo di pazienti con STEMI, divisi in un gruppo “reflow” e in un gruppo con ostruzione microvascolare permanente (no-reflow). Da questo studio è emerso che il flusso coronarico dell’IVA è significativamente più lento rispetto al gruppo di controllo e al gruppo STEMI reflow, ma è simile a quello dei pazienti che avevano avuto no-reflow. I parametri di perfusione, invece, dimostravano che i pazienti TTC avevano un MBG e un QuBE intermedio tra i gruppi con normale perfusione miocardica (controlli e STEMI riperfusi) e i pazienti con ostruzione microvascolare permanente. Tale ritrovamento sarebbe dunque in linea con l’ipotesi che una disfunzione acuta microcircolatoria potrebbe essere il principale fattore patologico alla base della TTC.
Ci sono stati anche studi ecocardiografici a favore di un ruolo centrale di una disfunzione microvascolare dinamica60. Lo studio in questione ha valutato, su un gruppo di pazienti TTC, il CFR (echocardiography coronary flow reserve) a livello della parte medio-distale dell’IVA, in acuto e dopo 25 giorni dalla dimissione. Allo stesso tempo è stato calcolato anche il wall motion score index (WMSI): è stato osservato che il CFR è aumentato parallelamente al miglioramento del WMSI e che il grado di alterazione del CFR è in relazione ai giorni di ricovero dei pazienti.
Il concetto di dinamicità è stato dimostrato anche attraverso l’ecocardiografia con contrasto da Galiuto et al.61 L’ecocardiografia con contrasto permette di studiare la perfusione coronarica, attraverso l’utilizzo di microbolle di gas ad alto peso molecolare o di shell di fosfolipidi iniettati in una vena periferica. Essendo una tecnica poco invasiva, è stata applicata ad un gruppo di pazienti con TTC e ad un gruppo di pazienti STEMI con ostruzione microvascolare, sia in acuto, sia ad un mese di follow-up. È stato poi calcolato il contrast score index (CSI) e l’endocardial lenght of contrast defect (CDL) per valutare la perfusione miocardica, mentre è stato calcolato il WMSI (wall motion score index) e la
26 frazione d’eiezione ventricolare sinistra per valutare il livello di disfunzione miocardica. In acuto, i pazienti sono stati studiati sia a riposo che dopo somministrazione di adenosina: a riposo, il pattern di perfusione coronarica dei pazienti con TTC era molto simile a quella dei pazienti STEMI ma, dopo la somministrazione di adenosina, mentre i pazienti con ostruzione anatomica non avevano alcun beneficio, i pazienti con TTC avevano un quadro di perfusione significativamente migliorato, che si associava ad un miglioramento della motilità ventricolare. Quando poi l’infusione dell’adenosina terminava, la perfusione coronarica tornava alterata, a testimonianza della natura funzionale dell’ostruzione microvascolare. Al follow-up è stato osservato inoltre che, mentre i pazienti STEMI mantenevano un pattern perfusivo alterato e tendevano al rimodellamento cardiaco, i pazienti con TTC avevano invece una perfusione microvascolare ed una funzione cardiaca globale e regionale normalizzate. Attraverso l’analisi di questi dati, Galiuto et al., concludono che, indipendentemente dalle cause che portano alla sindrome, esiste un meccanismo patogenetico comune, rappresentato da una vasocostrizione micorvascolare multiterritoriale reversibile, che è la causa della disfunzione miocardica regionale tipica della patologia61.
Sebbene in letteratura ci siano numerose prove che evidenziano la presenza di una disfunzione microvascolare temporanea nei pazienti con TTC, pensare che essa sia la sola causa del disturbo della motilità ventricolare alla base della TTC, potrebbe essere una visione semplicistica. Esistono infatti alcuni studi che ne riducono l’importanza, sottendendo che vi siano numerosi altri fattori coinvolti nell’eziopatogenesi.
Kurisu e coll.62 hanno studiato un gruppo di pazienti attraverso indagini scintigrafiche, somministrando il Tallio-201 per ottenere un pattern di perfusione miocardica ed il 123 I-BMIPP per valutare una eventuale anomalia del metabolismo degli acidi grassi dovuto ad una attività ridotta di β-ossidazione anaerobica nei mitocondri dei miociti. L’esame è stato fatto sia nella fase precoce, sia a distanza di un mese. Dallo studio è emerso che il difetto metabolico era molto più esteso rispetto a quello di perfusione. Il ridotto assorbimento di 123I-BMIPP è stato osservato in parallelo con una regione acinetica apicale e spesso coinvolgeva l’assorbimento del tallio-201. Questa discrepanza si riduceva al follow-up, ma l’alterazione metabolica spesso rimaneva anche dopo che si era risolta l’acinesia apicale. Kurisu1
, parallelamente, ha calcolato il TIMI frame count su coronarografie di TTC eseguite precocemente e in un follow-up a circa 11 giorni
27 dall’evento, dimostrando che il flusso coronarico rimaneva alterato in tutte le coronarie, anche dopo la risoluzione clinica della patologia. Sebbene Kurisu concluda che la TTC possa essere dovuta a un miocardio stordito dovuto a una disfunzione microcircolatoria multivascolare, in realtà, dal suo studio, non emerge con chiarezza se davvero la disfunzione del microcircolo sia la causa primaria delle discinesie ventricolari caratteristiche della patologia, o se è una disfunzione metabolica primitiva ad esserlo1.
Mettendo a confronto il pattern elettrocardiografico, i livelli di troponina e il TIMI frame count in pazienti con cardiomiopatia da stress e in pazienti STEMI, Sharkey e collaboratori63 affermano che il TIMI frame count dei pazienti TTC è solo modestamente aumentato rispetto ai controlli normali ed è anche molto variabile, suggerendo che la disfunzione microvascolare possa non essere un fattore eziopatogenetico importante per la TTC e per le alterazioni elettrocardiografiche all’esordio.
28 4.2. Fattori scatenanti (trigger)
L’associazione tra eventi stressanti fisici o psichici ed eventi cardiovascolari avversi, come morte e infarto miocardico, è stata riconosciuta già da molto tempo64, ma nel caso della cardiomiopatia Tako-Tsubo, la presenza di uno stress che possa aver scatenato la sintomatologia è stato ampiamente documentato fin dai primi lavori, tanto da essere definita anche cardiomiopatia da stress o sindrome del cuore infranto65. In uno studio recente66 l’89% dei pazienti presentavano, ad una anamnesi accurata, un evento stressante immediatamente precedente (entro 12h) dall’esordio. Sebbene precedentemente si pensasse che i cosiddetti trigger fossero principalmente psicologici, con l’aumentare delle documentazioni, è aumentato notevolmente il numero di eventi fisici. Nello studio di Sharkey66, nel 47% dei casi, gli eventi stressanti erano di origine psicologica, spesso legati a problemi familiari o personali e nel 42% dei casi il trigger era di tipo fisico, come patologie non cardiologiche, procedure medico-chirurgiche o esami diagnostici. Sembra anche che il tipo di evento stressante sia diverso in base al sesso: le donne, che generalmente sono colpite in una percentuale predominante, avrebbero più frequentemente eventi stressanti di tipo psicologico, mentre gli uomini avrebbero più frequentemente uno stimolo di tipo fisico67.
Le cause psicologiche che possono scatenare la TTC sono svariate: la morte improvvisa di un caro, una situazione spaventosa, abusi domestici, la scoperta di una patologia seria, la perdita del lavoro, perdite al gioco, litigi familiari, licenziamenti, terremoti68 sono solo alcuni esempi3. Tra gli stress di tipo fisico, invece, possiamo riscontrare attacchi di asma, riacutizzazione di broncopneumopatia cronica ostruttiva, endoscopia gastrica, interventi chirurgici3 e stimoli di origine neurologica. La patologia neurologica che più frequentemente si associa a Tako-Tsubo è rappresentata dall’emorragia subaracnoidea: la prevalenza dei pazienti con emorragia che sviluppa TTC sarebbe tra 1,2% e il 5,6%69. Altre disfunzioni ventricolari con “apical ballooning” si svilupperebbero anche in pazienti con ictus cerebri, soprattutto se coinvolge la corteccia insulare o periinsulare70, zona facente parte di un importante circuito di modulazione autonomica della attività cardiovascolare71. Infine, anche altri disturbi neurologici, come le crisi epilettiche tonico-cloniche e, più raramente, casi di Guillen Barrè, sarebbero associate allo sviluppo di TTC69.
29 Nei pazienti con patologia neurologica, la sindrome Tako-Tsubo si presenterebbe come una disfunzione transitoria più severa, che coinvolge l’apice e si sviluppa più facilmente nel sesso femminile. Anche se la prognosi a breve termine è favorevole, non è infrequente che la presentazione clinica iniziale sia caratterizzata da scompenso cardiaco acuto e, alcune volte, da shock cardiogeno69. Nel caso dei pazienti affetti da crisi epilettiche, sembra che i pazienti che sviluppano TTC siano più giovani, più frequentemente maschi, abbiano meno frequentemente dolore toracico e presentino un una maggiore incidenza di shock cardiogeno e recidiva di patologia44.
Come precedentemente accennato, la TTC si può sviluppare anche a seguito di stress iatrogeni. In una review, sono stati raccolti circa 47 articoli che hanno descritto come possibile trigger uno o più farmaci in circa 58 casi di TTC. In letteratura, più di 20 tipi diversi di farmaci sono stati associati a cardiomiopatia da stress: tra questi i più importanti sono gli agenti simpaticomimetici (dobutamina e farmaci inotropi positivi), i farmaci vasocostrittori che stimolano la via α-adrenergica (ergonovina), SSRI, agenti adrenergici, atropina, farmaci anticolinergici o parasimpaticolitici e, infine, inibitori del reuptake della noradrenalina (nortriptilina)72. In letteratura sono stati anche descritti casi di TTC associati a farmaci chemioterapici73, come il 5-fluorouracile74 o la capecitabina75, un suo precursore.
4.3. Fattori predisponenti
Lo sviluppo di TTC può essere, almeno in parte, associata alla presenza di fattori preesistenti che possono aumentare la suscettibilità individuale agli effetti dei meccanismi scatenanti la sindrome stessa44. La maggior parte dei trigger, infatti, è abbastanza comune nella popolazione generale, sebbene la TTC sia una condizione alquanto rara che colpisce soprattutto il sesso femminile in un’età media piuttosto avanzata.
4.3.1. Fattori di rischio cardiovascolare
È stata riscontrata, nei pazienti affetti da TTC, una prevalenza dei comuni fattori di rischio cardiovascolare piuttosto alta rispetto a quella della popolazione generale, paragonabile alla prevalenza nei pazienti con STEMI76. Summer et al.34 hanno riscontrato
30 che, nella maggioranza dei pazienti con TTC appartenenti al suo gruppo di studio, erano presenti almeno due dei seguenti fattori di rischio: ipertensione, dislipidemia, diabete mellito, tabagismo o familiarità per malattie cardiovascolari. Sebbene queste siano condizioni relativamente frequenti nella popolazione anziana, i pazienti con TTC avevano una prevalenza significativamente più alta di questi fattori rispetto alla popolazione generale, analogamente ai pazienti STEMI. Tra la popolazione di pazienti TTC, sembra particolarmente frequente il riscontro di ipertensione, con un prevalenza del 76%77.
Summers inoltre ha riscontrato che il 92% dei pazienti TTC avevano coronarie diffusamente aterosclerotiche alla coronarografia, sebbene non avessero però lesioni ostruttive. I fattori di rischio e l’aterosclerosi non ostruttiva potrebbero quindi essere alla base di una disfunzione endoteliale che potrebbe svolgere un ruolo significativo nella fisiopatologia della Tako-Tsubo76.
4.3.2. Carenza di estrogeni
La cardiomiopatia Tako-Tsubo è più frequente nel sesso femminile in età piuttosto avanzata: i lavori più recenti indicano che il 90% dei casi di TTC sono costituiti da donne con un’età media che spazia dai 58 ai 75 anni3
. Gli estrogeni hanno un’importante influenza sull’asse neuro-ormonale simpatica, come del resto sulla vasoreattività coronarica e sul flusso del calcio a livello del miocardio38. Tutto ciò fa pensare che il calo degli estrogeni che si verifica tipicamente dopo la menopausa, possa essere un elemento predisponente allo sviluppo della sindrome.
Ureyama e al.48 hanno ricreato un modello sperimentale con due gruppi di ratti ovariectomizzati, di cui uno trattato con estrogeni, in cui veniva riprodotta la situazione stressante attraverso l’immobilizzazione. Essi hanno dimostrato che la somministrazione cronica di estrogeni ha attenuato l’afflusso di catecolamine di origine simpatica dall’encefalo al cuore (azione indiretta sul SNC) e, allo stesso tempo, ha aumentato l’espressione di proteine cardioprotettive direttamente a livello cardiaco, come HPS70 e ANP. Da questo studio, quindi, emerge che gli estrogeni possono influenzare la vasoreattività coronarica, inibendo l’attivazione del sistema nervoso simpatico. In più gli estrogeni sono importanti nell’induzione della ossido nitrico sintetasi e proteggono dal
31 danno di ischemia-riperfusione44, per cui sembrano svolgere un ruolo importante anche nella protezione dalla disfunzione endoteliale.
4.3.3. Disfunzione endoteliale
I dati reperibili in letteratura suggeriscono che la TTC si presenta per lo più in soggetti che hanno una disfunzione endoteliale e un’alterazione cronica della riserva coronarica. Uno studio interessante ha sottoposto donne che avevano recuperato completamente la funzione ventricolare dopo un pregresso episodio di TTC, al cold pressor testing (immersione di una mano in acqua fredda per circa 3 minuti) e hanno confrontato la funzione ventricolare e la perfusione coronarica con un gruppo di soggetti sani di sesso femminile, con fattori di rischio ed età simile. Il cold pressor testing è un metodo standardizzato che provoca fisiologicamente uno stimolo dei nocicettori, attivando così il sistema simpatico e surrenalico. Normalmente, a livello cardiaco, l’aumento di catecolamine è sopraffatto dall’aumento della domanda di ossigeno del miocardio, per cui l’effetto finale è una vasodilatazione coronarica ed un aumento del flusso coronarico, per lo più dovuti ad un meccanismo di regolazione endotelio-dipendente78. Il risultato è stato che, nelle pazienti con pregressa TTC, nel momento in cui vi era un aumento di catecolamine dovuto all’azione del test, si sviluppava una alterazione transitoria della motilità ventricolare apicale e medio-ventricolare associato ad una riduzione della frazione di eiezione ed un mancato aumento del flusso coronarico. Barletta79 ha ipotizzato che questa disfunzione endoteliale di sfondo, riscontrata nei soggetti studiati, possa essere stata un fattore predisponente allo spasmo microvascolare coronarico in risposta ad uno stimolo neuro-ormonale importante.
La presenza di una disfunzione endoteliale in pazienti con pregressa TTC è stata dimostrata anche con la PAT (peripheal artery tonometry)80 che permette di misurare l’ipertermia reattiva a uno stress mentale. 12 donne che avevano sviluppato, almeno sei mesi prima, una TTC sono state sottoposte a 3 test di stress mentale acuto ed i risultati sono stati comparati con quelli di un gruppo di 12 donne con pregresso IMA. Le pazienti con pregressa TTC, durante il test, presentavano un aumento della produzione di catecolamine, una ridotta vasodilatazione vascolare ed un aumento della vasocostrizione con conseguente riduzione dell’ipertermia reattiva visibile alla PAT.
32 Tutto ciò suggerirebbe dunque che individui affetti da TTC possano avere una disfunzione endoteliale e, quindi, una diminuzione della riserva coronarica che li rende particolarmente suscettibili ad uno stordimento miocardico durante i periodi di stress acuto e di eccesso catecolaminergico38.
4.3.4. Comorbidità e fattori predisponenti extracardiaci
Non è raro che alcuni pazienti affetti da TTC presentino molte comorbidità, spesso associate ad un eccesso di catecolamine44. La presenza di comorbidità sembra essere importante anche a livello prognostico: è stato infatti dimostrato che l’unico fattore predittivo indipendente di mortalità nei pazienti con TTC sia l’indice di Charlson81
. Paragonati a pazienti con IMA, i pazienti con TTC presentano con maggiore frequenza disturbi dell’umore e disturbi d’ansia, abuso di sostanze stupefacenti, ictus cerebri, neoplasie maligne, malattie croniche del fegato e sepsi82.
Nel caso delle malattie psichiatriche, già studi precedenti hanno dimostrato una correlazione tra queste e la sindrome Tako-Tsubo83. Questa correlazione potrebbe essere spiegata con due meccanismi plausibili. Il primo meccanismo è rappresentato dal fatto che i pazienti psichiatrici sono meno tolleranti ad eventi stressanti psico-emotivi; il secondo è che i pazienti con TTC presentano livelli più alti di catecolamine rispetto alla popolazione generale, come dimostrato dalla letteratura. La presenza di livelli più alti di catecolamine, di un maggior numero di circostanze stressanti nella quotidianità e l’uso di antidepressivi che regolano il reuptake della noradrenalina possono interagire aumentando il rischio di TTC in questa particolare popolazione di soggetti82.
Per quanto riguarda invece la correlazione tra malattie neoplastiche e Tako-Tsubo, Burgdorf 84ha scoperto che, in uno studio-controllo di 50 pazienti affetti da TTC, era più probabile trovare soggetti che avessero precedentemente una diagnosi di neoplasia o che ricevessero una nuova diagnosi di neoplasia durante il follow up, rispetto ad un gruppo di controllo composto da pazienti con IMA di età simile; ciò è stato confermato anche in altri studi82. Il meccanismo esatto di questa associazione non è ancora ben chiaro e rimane solamente speculativo. Sicuramente, la diagnosi di cancro è un fattore stressante molto forte a livello psicologico, ma sembra che in più ci sia un aumento della sensibilità
