401
Nel trattamento delle neoplasie maligne del pancreas e delle vie biliari il chirurgo si trova a do-ver affrontare i numerosi problemi correlati non solo alla corretta definizione delle indicazioni o controindicazioni alla chirurgia ed alla scelta di strategie e tecniche chirurgiche più vantaggiose a breve e a lungo termine ma anche alla difficoltà diagnostica ed allo staging preoperatorio oltreché alla necessità di individuare multimodalità terapeutiche più efficaci nei tumori avanzati e moda-lità terapeutiche di maggior beneficio alternative alla chirurgia nei tumori non più resecabili al momento della diagnosi.
Nell’inquadramento istopatologico dei carcinomi delle vie biliari secondo il TNM spicca la difficoltà di differenziare tra pT1 (tumore limitato alla parete del dotto biliare) e pT2 (tumore esteso oltre la parete del dotto biliare) in quanto non esiste un evidente e consistente strato fibro-muscolare che caratterizzi anatomicamente la parete del dotto biliare e che possa permettere una chiara differenziazione tra infiltrazione neoplastica parietale ed extraparietale del dotto stesso, né durante la stadiazione ultrasonografica preoperatoria né all’esame anatomopatologico definitivo (1, 2). Similmente una chiara distinzione tra invasione oltre la parete del dotto biliare (T2) ed in-vasione del pancreas per i carcinomi del terzo inferiore, o del fegato e della colecisti per i carcino-mi del terzo superiore e medio della via biliare (T3) è spesso impossibile: la prognosi di tumori T2 del terzo medio si dimostra infatti non dissimile da quella dei T3 del terzo inferiore ad indi-care che per una migliore determinazione prognostica sarebbe necessario misurare la profondità d’invasione neoplastica oltre la parete della via biliare, specialmente nei tumori del terzo medio e superiore in cui, essendo la parete del dotto biliare circondata da tessuto adiposo e connettivo las-so e, per il terzo superiore più perifericamente, dal fegato, una invasione oltre la parete della via biliare viene classificata di regola come pT2 diversamente dai tumori del terzo inferiore in cui, es-sendo la parete del dotto biliare in diretto rapporto di contiguità con il pancreas, una analoga profondità di invasione oltre la parete duttale viene inevitabilmente classificata come pT3 in ra-gione del coinvolgimento del pancreas contiguo.
Relativamente al coinvolgimento linfonodale nel carcinoma della via biliare principale Hong e coll. sottolineano l’importanza prognostica del numero di linfonodi metastatici e propongono di differenziare il parametro N1, con cui nella attuale classificazione TNM si indica la presenza di metastasi linfonodali regionali, in N1, in caso di metastasi in 1-4 linfonodi regionali, ed N2, in caso di metastasi in 5 o più linfonodi regionali (3).
L’importanza di ottenere margini di sezione negativi nella chirurgia del pancreas e delle vie bi-liari risulta evidente qualora si consideri che la possibilità di sopravvivenza a lungo termine, seb-bene esigua, è comunque imprescindibile dalla realizzazione di interventi curativi (R0). Nagakawa e coll. indicano che nel carcinoma pancreatico un diametro inferiore o uguale a 3 cm, l’assenza di metastasi linfonodali o la presenza di metastasi confinate ai linfonodi N1, l’assenza di infiltrazio-ne della capsula pancreatica e l’assenza di invasioinfiltrazio-ne retropancreatica o l’evidenza di invasioinfiltrazio-ne re-tropancreatica in assenza di residui neoplastici sulla superficie di dissezione peripancreatica costi-tuiscono le condizioni associate alla sopravvivenza a lungo termine. Nel carcinoma del pancreas, G Chir Vol. 27 - n. 11/12 - pp. 401-404
Novembre-Dicembre 2006
Chirurgia oncologica del pancreas e delle vie biliari:
prospettive terapeutiche attuali
A. SILVESTRI*, N. PEPARINI
*Direttore di Struttura Complessa Chirurgia Generale II Ospedale Generale Provinciale “S. Camillo De Lellis”, Rieti
© Copyright 2006, CIC Edizioni Internazionali, Roma
dato che l’evidenza di inv asione neoplastica retr opancr eatica è pr esente in più del 70% dei casi, una rese zione dell ’organo che includa la vena mesenterica superior e e la fascia retr opancr eatica è essenziale per ché sia curativ a dato che il tessuto compr eso tra la super ficie posterior e del pancr eas e la fascia retr opancr eatica è da considerarsi per situazione anatomica come il tessuto sottosier oso della colecisti e dello stomaco (4). D el resto anche la rese zione di necessità, cioè per evidente coin -volgimento neoplastico, dell ’asse venoso mesenterico-por tale non rappr esenta un fattor e pr ogno -stico sfav or ev ole sulla sopravviv enza a distanza nel car cinoma cefalopancr eatico . Il coinv olgimen -to neoplastico venoso, infatti, è ormai considerato una conseguenza della localizzazione neoplasti -ca, trattabile dunque con demolizioni regionalmente estese, piuttosto che un segno di aggr essività del tumor e e dunque non è pr egiudiziev ole dei risultati a lungo termine in caso di ex er esi curati -va (R0); anche la più fr equente micr oscopica positività del margine di se zione retr operitoneale (R1), dopo ex er esi realizzate ad intento curativ o in cui si renda necessaria la rese zione dell ’asse ve-noso mesenterico, è in relazione alle dimensioni neoplastiche (5, 6). In corso di duodenocefalo -pancr eatectomia la rese zione e ricostr uzione dell ’ar teria epatica sono indicate in caso di limitato coinv olgimento neoplastico all ’origine dell ’ar teria gastr oduodenale che richieda l’ex er esi di un br e-ve segmento delle ar terie epatiche comune e/o pr opria. N ei car cinomi delle vie biliari la rese zione con ricostr uzione dell ’ar teria epatica destra può esser e indicata qualora il coinv olgimento neopla -stico ar terioso rappr esenti il solo fattor e compr omettente la curabilità in caso che non venga in -cluso nell ’ex er esi (7). N el colangiocar cinoma extraepatico W akai e coll. rilev ano come dopo rese zione chir urgica so -lo la pr esenza di car cinoma inv asiv o residuo sul margine di rese zione duttale dimostra di av er e un effetto pr ognostico negativ o sulla sopravviv enza a distanza a differ enza dei casi con car cinoma in situ residuato sul margine di se zione che dimostrano una pr ognosi simile a quella dei casi con ne -gatività dei margini duttali (8). In caso di car cinoma dell ’ilo epatico le rese zioni epatiche allargate sono le uniche che permet -tendo rese zioni R0, possano offrir e, in caso di tumori av anzati, possibilità di sopravviv enza a lun -go termine. In quest ’ottica A utori giapponesi hanno pr oposto una rese zione epatica destra allar -gata “anatomica ” con se zione dei dotti del settor e epatico laterale sinistr o a sinistra della scissura ombelicale (9). N ella chir urgia del car cinoma della colecisti la duodenocefalopancr eatectomia associata all ’ex e-resi segmentaria epatica S4-S5 e alla linfadenectomia estesa migliora la pr ognosi del car cinoma della colecisti av anzato (T2-T3) con metastasi linfonodali regionali estese oltr e il legamento epa -to-duodenale (10). La linfadenectomia paraaor tica risulta indicata nel colangiocar cinoma ilar e mentr e non si di -mostra vantaggiosa nel car cinoma della colecisti (11): in quest ’ottica la biopsia dei linfonodi pa -raaor tici è indicata prima di pr oceder e ad ex er esi linfonodali estese in quanto la lor o positività compr omette comunque la pr ognosi a lungo termine (12). F arnell e coll. nel quar to studio pr o-spettico randomizzato sulla duodenocefalopancr eatectomia standar d versus duodenocefalopan -cr eatectomia con estesa linfadenectomia nel car cinoma cefalopancr eatico, similmente agli altri 3 pr ecedenti studi pr ospettici randomizzati (13-15), non dimostrano miglioramenti della sopravvi -venza nel gr uppo trattato con linfadenectomie estese (16). Inoltr e, l’incidenza di metastasi linfo -nodali paraaor tiche nel car cinoma del pancr eas è risultata so vrapponibile all ’incidenza di metasta -si nel legamento epatoduodenale e corr elata significativ amente alla pr esenza di metastasi ai linfo -nodi cefalopancr eatici, posteriori ed anteriori ed ai linfonodi dell ’ar teria mesenterica superior e (stazioni 13, 14 e 17), tanto da poter ritener e questi linfonodi come “giunzionali ” verso i linfono -di paraaor tici, cioè pr edittivi del coinv olgimento neoplastico paraaor tico (17). Sulla base dell ’in -fausta pr ognosi a distanza del car cinoma pancr eatico con coinv olgimento nodale paraaor tico an -che quando trattato con ex er esi linfonodale estesa, Shimada e coll. raccomandano l’adozione rou -tinaria del sampling paraaor tico all ’inizio dell ’inter vento (18). La IOR T (intraoperativ e radiation therapy) è ben tollerata e non incr ementa mor talità e mor -bilità delle rese zioni chir urgiche potenzialmente curativ e nel car cinoma pancr eatico e in quello pe -riampollar e sebbene in pazienti con adenocar cinoma ampollar e la pr ognosi risulti miglior e rispet -to a quella dei pazienti con car cinoma del pancr eas; la IOR T non risulter ebbe inv ece efficace per i car cinomi pancr eatici non resecabili (19). P er questi ultimi Sa C unha e coll. hanno dimostrato la possibilità di resecabilità dopo retr ostadiazione con radiochemioterapia neoadiuv ante, ripor tan -do mediane di sopravviv enza paragonabili a quelle di tumori resecabili fin dall ’inizio (20). R elati -A. Silv estri e Coll. 402
vamente al car cinoma del pancr eas, gli studi dell ’EOR T C (21) e dell ’ESP A C-1 (22) non hanno dimostrato alcun vantaggio con il trattamento radiochemioterapico adiuv ante contrariamente a quanto dimostrato dal pr ecedente studio GIT SG (23). A brams fa notar e come ver osimilmente la terapia adiuv ante ottimale per il car cinoma del pancr eas richieda sia la radioterapia sia la chemio -terapia (24). In un recente studio la combinazione di radioterapia esterna e rese zione radicale è risultata van -taggiosa nel contr ollo loco-r egionale del car cinoma del dotto biliar e trattato con inter venti non curativi (R1) mentr e nei pazienti con car cinoma della colecisti, trattati con inter venti curativi o non curativi, la combinazione terapeutica non offrir ebbe alcun vantaggio . D i fatto per questi car -cinomi solamente la rese zione curativ a permette le migliori sopravviv enz e (25). Sebbene il trapianto epatico non sia indicato in caso di car cinoma della colecisti, alcuni casi di colangiocar cinoma ilar e localmente av anzato possono esser e trattati con chemioterapia neoadiu -vante e trapianto epatico (25-27). R elativ amente alle rese zioni micr oscopicamente non curativ e (R1), facciamo notar e come que -ste nel car cinoma del pancr eas possano esser e giustificate qualora siano il risultato di una chir urgia aggr essiv a in pazienti con dubbia resecabilità alla lapar otomia in quanto, pur senza offrir e vantag -gi significativi sulla sopravviv enza, possono comunque offrir e una palliazione valida quanto quella realizzabile con inter venti deriv ativi (28). N el colangiocar cinoma ilar e, inv ece, anche rese zioni epa -tiche en bloc con ex er esi della via biliar e extraepatica che risultino micr oscopicamente non curativ e (R1) dimostr er ebber o vantaggi ai fini della sopravviv enza rispetto ai casi non resecati (29). L’impor tanza dello staging lapar oscopico nei car cinomi localmente av anzati del pancr eas risul -ta evidente qualora si consideri che la metastatizzazione a distanza è pr esente nel 37% dei car ci -nomi non resecabili candidati al trattamento radioterapico (30). In realtà la stadiazione lapar osco -pica permette di diagnosticar e metastatizzazioni misconosciute agli esami pr eoperatori: l’impor -tanza di tale riliev o ben si compr ende qualora si consideri che, in linea generale, per i car cinomi pancr eatici localmente av anzati il trattamento radioterapico nell ’ottica di una conseguenda retr o-stadiazione è la terapia di scelta, mentr e in caso di car cinoma pancr eatico metastatizzato la che -mioterapia è l’unico trattamento indicato (31).
Bibliografia
1. D omagk D, D iallo R, M enz el J, Schleicher C, B ankfalvi A, G abber t HE. E ndosonographic and histopatological staging of extrahepatic bile duct cancer: time to leav e the pr esent TNM-Classification? Am J G astr oenter ol 2005;100:594-600. 2. H ong S-M, Kim M-J, P i D Y , Jo D, Cho HJ, Y u E. Analysis of extrahepatic bile duct car cinomas accor ding to the ne w American Joint Committee on cancer staging system focused on tumor classification pr oblems in 222 patients. Cancer 2005;104:802-810. 3. H ong S-M, Cho HJ, Lee O-J, R o JY .The number of metastatic lymph nodes in extrahepatic bile duct car cinoma as a pr ognostic factor . Am J Surg P athol 2005;29:1177-1183. 4. N agakawa T , Sanada H, Inagaki M, Sugauna J, Ueno K,K onishi I. Long-term sur viv ors after resection of car cino -ma of the head of the pancr eas: significance of histologically curativ e resection. J H epatobiliar y P ancr eat Surg 2004;11:402-408. 5. Capussotti L, M assucco P, Riber o D, V iganò L, M urator e A, M algar o M. E xtended lymphadenectomy and vein re-section for pancr eatic head cancer . O utcomes and implications for therapy . Ar ch Surg 2003;138:1316-1322. 6. T seng JF , Raut CP , Lee JE, P isters PW T , V authey J-N, A bdalla EK. P ancr eaticoduodenectomy with vascular resec-tion: margin status and sur viv al duration. J G astr ointest Surg 2004;8:935-950. 7. Sakamoto Y , Sano T , Shimada K, K osuge T , Kimata Y , Sakuraba M. Clinical significance of reconstr uction of the right hepatic ar ter y for biliar y malignancy . Langenbecks Ar ch Surg 2006; in pr ess. 8. W akai T , Shirai Y , M or oda T , Yoko yama N, H atakeyama K. Impact of ductal resection margin status on long-term sur viv al in patients undergoing resection for extrahepatic cholangiocar cinoma. Cancer 2005;103:1210-1216. 9. N agino M, Kamiya J, Aria T , N ishio H, E bata T , N imura Y . “Anatomic ” right hepatic trisectionectomy (extended right hepatectomy) with caudate lobectomy for hilar cholangiocar cinoma. Ann. Surg 2006;243:28-32. 10. Sasaki R, Itabashi H, F ujita T ,T akeda Y , H oshikawa K, T akahashi M. et al. Significance of extensiv e surger y inclu -ding resection of the pancr eas head for the tr eatment of gallbladder cancer-F rom the perspectiv e of mode of lymph node inv olv ement and surgical outcome. W orld J Surg 2006;30:36-42. 11. N imura Y . E xtended surger y in bilio-pancr eatic cancer: the Japanese experience. Semin O ncol 2002; 29:17-22. 12. Sasaki R, Uesugi N, Itabashi H, F ujita T ,T akeda Y , H oshikawa K. et al. clinicopathological study of depth of sub -ser osal inv asion in patients with pT2 gallbladder car cinoma. J Surg O ncol 2005;92:83-88. 13. P edrazz oli S, D i Carlo V , D ionigi R, M osca F, P eder zoli P, P asquali C, et al. Standar d versus extended lymphade -nectomy associated with pancr eatoduodenectomy in the surgical tr eatment of adenocar cinoma of the head of the Chir urgia oncologica del pancr eas e delle vie biliari: pr ospettiv e ter apeutiche attuali 403pancr eas. Ann Surg 1998;236:355-368. 14. Yeo Cj, Camer on JL, Lillemoe Kd, Sohn T A, Campbell KA, Sauter PK. P ancr eaticoduodenectomy with or without distal gastr ectomy and extended retr operitoneal lymphadenectomy for periampullar y adenocar cinoma, par t 2. Ran -domiz ed contr olled trial ev aluating sur viv al, morbidity and mor tality . Ann Surg 2002;236:355-368. 15. N imura Y , N agino M, M iyagawa S, Y amaguchi A, Kinoshita T . R egional versus extended lymph node dissection in radical pancr eatoduodenectomy for pancr eatic cancer . A multicenter randomiz ed contr olled trial. (abstract). J Int HPBA 2004;6(suppl. 1):2. 16. F arnell MB, P earson RK, Sarr MG, D i M agno EP , B urgar t LJ, T amela R. A pr ospectiv e randomiz ed trial compa -ring standar d pancr eatoduodenectomy with pancr eatoduodenectomy with extended lymphadenectomy in respec -table pancr eatic head car cinoma. Surger y 2005;138:618-630. 17. Sakai M, N akao A, Kaneko T ,T akeda S, Inoue S, K odera Y . P ara-aor tic lymph node metastasis in car cinoma of the head of the pancr eas. Surger y 2005;137:606-611. 18. Shimada K, Sakamoto Y , Sano T , K osuge T . The role of paraaor tic lymph node inv olv ement on early recurr ence and sur viv al after macr oscopic curativ e resection with extended lymphadenectomy for pancr eatic car cinoma. J Am Coll Surg 2006;203:345-352. 19. O’Connor JK,S ause W T , H azar d LJ, B elnap LP , N oy es RD. Sur viv al after attempted surgical resection and intrao -perativ e radiation therapy for pancr eatic and periampullar y adenocar cinoma. Int J Radiat O ncol B iol P hys 2005;63:1060-1066. 20. Sa C unha A, Rault A, Laur ent C, A dhoute X, V endr ely V , Béllannée G, et al. Surgical resection after radioche -motherapy in patients with unr esectable adenocar cinoma of the pancr eas. J Am Coll Surg 2005, 201:359-365. 21. Klinkenbijl JH, Jeekel J, Sahmound T et al. A djuv ant radiotherapy and 5 fluor ouracil after curativ e resection of cancer of the pancr eas and periampullar y region: phase III trial of the EOR T C G astr ointestinal T ract Cancer Coo -perativ e G roup . Am Surg 1999;230:776-782. 22. N eoptolemos JP ,D unn JA, Stocken DD, et al. A djuv ant chemoradiotherapy in respectable pancr eatic cancer: a ran -domiz ed contr olled trial. Lancet 2001;358:1576-1585. 23. Kalser MH, E llenberg SS. P ancr eatic cancer . A djuv ant combined radiation and chemotherapy follo wing curativ e resection Ar ch Surg 1985;120:899-903. 24. A brams RA. Radiotherapy in the adjuv ant management of pancr eatic adenocar cinoma. Semin O ncol 2005;32:S30-S32. 25. Itoh H, N ishijima K, K ur osaka Y , Shiger u T , Kiriyama M, D ohba S, K ojima Y , Saitoh Y . M agnitude of combina -tion therapy of radical resection and external beam radiotherapy for patients with car cinomas of the extrahepatic bile duct and gallbladder . D ig D is Sci 2005;50:2231-2242. 26. H er tl M, Cosimi AB. Liv er transplantation for malignancy . O ncologist 2005;10:269-281. 27. Khan SA, Thomas HC, D avidson B r, T aylor-R obinson SD. Cholangiocar cinoma. Lancet 2005;366:1303-1314. 28. K uhlmann K, de Castr o S, van H eek T , B usch O, van G ulik T , O ber top H, G ouma D. M icr oscopically incomple -te resection offers acceptable palliation in pancr eatic cancer . Surger y 2006;139:188-196. 29. Z er vos EE, P earson H, D ur kin AJ,Thometz D, R osemurgy P, K elley S, R osemurgy AS. In-continuity hepatic re-section for adv anced hilar cholangiocar cinoma. Am J Surg 2004;188:584-588. 30. Shoup M, W inston C, B rennan MF , B assman D, Conlon K C. Is ther e a role for staging lapar oscopy in patients with locally adv anced, unr esectable pancr eatic adenocar cinoma? J G astr ointest Surg 2004;8:1068-1071. 31. Liu R C, T rav erso LW . Lapar oscopic staging should be used routinely for locally extensiv e cancer of the pancr eatic head. J G astr ointest Surg 2004;8: 923-924. Commento U n aggior namento editoriale descrittiv o e critico , esaustiv o ma allo stesso tempo sintetico sulla chir urgia oncologica del pan -cr eas e delle vie biliari, ed anche sulle ter apie non chir urgiche collegate, si pr eannuncia ar duo per sv ariate ragioni. P er ché le ca -sistiche della letter atur a sono non infr equentemente scarse o disomogenee, per lo più non abbastanza significativ e se consider ate singolar mente per ché si riferiscono a piccole serie di osser vazioni e, comunque, non regolamentate su criteri di unifor mità e di ri -gor e scientifico , oppur e riguar dano regolar mente l’esperienza di gr uppi e di centri a gr osso volume casistico , ver e e pr oprie realtà settoriali subspecialistiche, risultato di un ’agglutinazione di inter essi specifici sui pr oblemi più gr avi e coinv olgenti di queste pato -logie compr esi nella più vasta cor nice di gr andi demolizioni par enchimali e linfonodali fin ’anche ai tr apianti d’organo . In que -st’ultimo caso il chir urgo di minor e esperienza ha un cer to ritegno ad adeguarsi anche in consider azione delle non sempr e corri -spondenti pr estazioni funzionali della str uttur a in cui oper a. Si aggiunga che spesso l’indicazione chir urgica inter viene in fasi av anzate della malattia quando non solo l’oper azione “r adicale ” è so vente irr ealizzabile ma la stessa estensione neoplastica pone pr oblemi di allargamento ex er etico sui quali finor a non si sono ottenuti criteri consensuali. P er tutte queste ragioni il chir urgo ge -ner ale non ha molte occasioni, nel suo eser cizio gior nalier o, di cimentarsi con questa chir urgia ma, allo stesso tempo , sente il do -ver e ed anche la curiosità di esser e aggior nato sui princìpi e sulle metodiche. P er queste consider azioni e a tali scopi gli A utori elabor ano l’editoriale che pr esentiamo fondato sulle infor mazioni più recen -ti, sulle risoluzioni che sembr ano più accettabili e conseguenti e contribuiscono a per fezionar e alcune nozioni nel perimetr o delle attuali conoscenz e, anche nel campo str ettamente tecnico di questa chir urgia, in cui è pr esente ancor a qualche div ersità di realiz -zazione. G li A utori si muo vono non dalle verità intuite ma da quelle almeno appar entemente verificate, le ridefiniscono or dinata -mente e le consegnano al lettor e sotto for ma di riflessioni conclusiv e, almeno per l’attuale, come deriv e pr atiche delle basi scienti -fiche. È questo che noi abbiamo inteso al momento di commetter e Lor o questo editoriale e constatiamo come lo abbiano oppor -tunamente interpr etato ed esposto . G iorgio Di M atteo A. Silv estri e Coll. 404
