Slides - Dott.ssa Pucarelli - Bassa statura

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Ida Pucarelli

Università“Sapienza”Roma

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BASSA STATURA

La crescita del bambino è il risultato della continua e complessa interazione tra fattori genetici, ambientali, e per tale motivo, la statura deve sempre essere corretta in relazione a quella dei genitori.

I fattori ambientali più importanti nel controllo dell’accrescimento sono:

1. lo stato di nutrizione

2. lo stato psico-affettivo

3. eventuali malattie che possono condizionare negativamente la crescita.

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BASSA STATURA

La statura è caratterizzata da un’ampia variabilità individuale, cosi che piuttosto che di statura normale, si parla di statura nell’ambito della variabilità statisticamente normale per la popolazione di riferimento, in cui il range di normalità è compreso tra il 3° e il 97° centile.

Si può definire come anormale una statura che cada al di sopra del 97° centile o al di sotto del 3° centile.

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APPROCCIO DIAGNOSTICO ALLA BASSA STATURA

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DATI ANAMNESTICI ESSENZIALI

• Statura dei genitori (e altri familiari)

• Epoca comparsa pubertà nei genitori (e altri familiari)

• Peso e lunghezza alla nascita ed età

gestazionale

• Malattie, farmaci o droghe assunte in

gravidanza

• Tipo di parto e periodo perinatale

• Accrescimento ponderale ed alvo nei primi anni di vita

• Alimentazione

• Rapporti affettivi nella famiglia,

ospedalizzazione, istituzionalizzazione

• Tipo di esordio 1. Improvviso 2. Graduale

• Bassa statura familiare

• Ritardo costituzionale di crescita

• Ritardo di accrescimento ad inizio intrauterino

• Deficit di GH isolato o associato ad altri deficit

• Sindrome da malassorbimento

• Ipoalimentazione cronica

• Deprivazione affettiva (nanismo psicosociale)

• Lesione organica

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VISITA AUXOLOGICA

_{Aspetto fisico}

_{Rilevazione delle misure:}

 peso

 altezza

 statura da seduto

 circonferenza cranica

 composizione corporea

_{Rilevazione stato puberale} _{Statura bersaglio}

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Armonia di Crescita: Quantificazione

Segmento superiore: viene misurato dal punto medio più alto dell’osso pubico all’estremità del capo.

Segmento inferiore: viene misurato dal punto medio più alto dell’osso pubico alla pianta del piede.

Nel soggetto proporzionato il rapporto Segmento Superiore/Segmento Inferiore è: alla nascita > 1.7 a 3 anni > 1.3 7-10 anni 1.0 oltre i 10 anni < 1.0

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Apertura braccia (SPAN)

Distanza compresa tra le punte del terzo dito delle due mani, quando le braccia sono estese perpendicolarmente al corpo.

Nel soggetto armonico lo SPAN è:

mediamente inferiore all’altezza di circa 3 cm nei primi 7 anni di vita corrisponde all’altezza tra 8 e 12 anni

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STATURA BERSAGLIO

•

La statura bersaglio (target zone) rappresenta la zona in cui dovrebbe cadere la statura definitiva per motivi genetici.

•

Tale zona si delinea segnando alla fine della curva di crescita la statura media dei genitori corretta per il sesso ed estendendola, sia al di sopra che al di sotto, di 8.5 cm.

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ELEMENTI DA CONSIDERARE NELL’INQUADRAMENTO DELLA BASSA STATURA

•

Statura (inferiore al 3° centile)

•

Peso alla nascita ed età gestazionale

•

Statura bersaglio (vedi statura dei genitori)

•

Velocità di crescita (calcolata su 6 mesi - 1 anno)

•

Età ossea (eventuale previsione della statura definitiva)

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VELOCITA’ DI CRESCITA

• _{VC: incremento staturale nell’unità di tempo}

(cm/anno). Varia con l’età ed il sesso

• _{Più significativa del semplice dato di livello}

staturale nell’evidenziare una patologia dell’accrescimento

• VC PATOLOGICA SE < 25° PERCENTILE PER ETA’ CRONOLOGICA

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RILIEVI CLINICI ESSENZIALI

Rilievi

• Aspetto armonico

• Aspetto disarmonico

• Circonferenza cranica

• Misurazione testicoli e asta

• Stato di nutrizione

Condizioni

• Deficit di GH

• Bassa statura familiare

• Ritardo costituzionale di crescita

• Carenza affettiva

• Malattie metaboliche e sistemiche non gravi

• Ipotiroidismo

• S. di Turner

• S. di Noonan

• S. Malformative

• Displasie ossee

• Malattie metaboliche e sistemiche non gravi

• Nanismo nanocefalico

• Deficit di GH (segno precoce: micropene)

• S. di Noonan

• Altre sindromi con ipogenitalismo

• S. da malassorbimento

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ESAMI 1° LIVELLO

Esame

• Emocromo, sideremia, ferritinemia

• AGA, EAE, Ab antitransglutaminasi, Ig frazionate

• Esame parassitologico delle feci, ricerca sangue occulto

• Esame urine, N ureico, creatininemia • Emocromo, VES, PCR, protidogramma • Ca, P, fosfatasi alcalina

• Na, K, Cl

• FT3, FT4, TSH,T4, ab antiTPO, ab antiTG

• Cariotipo* (nelle femmine)

Condizioni

• Anemia cronica • Malattia celiaca

• Infestazioni intestinali • Nefropatie

• Collagenopatie, malattie infiammatorie croniche intestinali • Ipoparatiroidismo, pseudoipoparatiroidismo, s. da malassorbimento • S. di Bartter • Ipotiroidismo • S. di Turner

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ESAMI 2° livello QUALI • Età ossea • Rx cranio • _{Visus, FO} • _{RMN e/o TC cerebrale} • Rx altri segmenti scheletrici QUANDO

• Sempre, con gli esami di 1° livello

Se rallentamento grave o arresto della crescita

• Se Rx mano suggestiva di displasia ossea

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MALATTIE CRONICHE SISTEMICHE

malattia cronica

farmaci _flogosi

malnutrizione

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Malattia

celiaca

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Infiammazione cronica, malnutrizione, arresto della crescita e pubertà ritardata nel morbo di Crohn

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Bassa statura da deprivazione affettiva

o bassa statura psico-sociale

Vi è una stretta relazione fra crescita e stato socio-economico del bambino. La bassa statura psico-sociale è caratterizzata da:

• comparsa in età superiore ai due anni • disturbi del comportamento

• polifagia • polidispia

• non sempre è associata a deficit di GH

• il deficit di GH, quando associato, reversibile con il

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CAUSE DI BASSA STATURA

VARIANTI NORMALI DEL PROCESSO DI CRESCITA

• Bassa statura familiare (BSF)

• Ritardo costituzionale di crescita (RCC)

• Bassa statura familiare e ritardo costituzionale di crescita

CAUSE NON ENDOCRINE

• Ritardo di crescita ad inizio intrauterino

• Anomalie cromosomiche e geniche

• Malattie croniche sistemiche

CAUSE ENDOCRINE

• Deficit di GH

• Ipercortisolismo

• Pseudoipoparatiroidismo

• Ipotiroidismo giovanile

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BASSA STATURA FAMILIARE

• Familiarità per bassa statura (uno o entrambi i genitori con altezza ≤ 3° centile)

• Peso alla nascita normale • Aspetto armonico

• Obiettività nella norma

• Curva di crescita parallela ma inferiore al 3° centile

• Velocità di crescita normale (25° centile per l’età cronologica)

• Età ossea corrispondente all’età cronologica

• Pubertà in epoca normale

• Statura adulta nell’ambito della statura bersaglio

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RITARDO COSTITUZIONALE DI CRESCITA E PUBERTA’

• Familiarità per pubertà ritardata • _{Aspetto armonico}

• Obiettività nella norma

• Velocità di crescita rallentata negli anni che precedono il tardivo inizio puberale

• Età ossea ritardata

• _{Pubertà dopo i 13 anni nella} femmina e 14 anni nel maschio • Statura adulta nell’ambito della

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BASSA STATURA FAMILIARE E RITARDO

COSTITUZIONALE DI CRESCITA E DI PUBERTA’

• Familiarità positiva per bassa statura e pubertà ritardata • Aspetto armonico

• _{Obiettività nella norma}

• _{Velocità di crescita rallentata nel periodo prepuberale} (anche < 3 cm/anno)

• _{Statura nel periodo prepuberale significativamente al di} sotto del 3° centile

• Pubertà dopo i 13 anni nella femmina e 14 anni nel maschio • _{Statura adulta nell’ambito della statura bersaglio}

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• Ritardo di crescita ad inizio intrauterino • Ipoalimentazione cronica

• Anomalie cromosomiche e geniche • Malattie croniche sistemiche

CAUSE ENDOCRINE

• Deficit di GH

• Ipercortisolismo

• Pseudoipoparatiroidismo

• Ipotiroidismo giovanile

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(41)

PICCOLO PER L’ETA GESTAZIONALE: CAUSE Materne • Disordini vascolari • Fattori ambientali • Infezioni • Stato nutrizionale Placentari • Insufficienza • Distacco • Infarto • Anomalie vascolari Fetali • Anomalie genetiche • Malformazioni congenite • Disordini metabolici • Gravidanza gemellare Demografiche

• Peso ed età materna • Peso paterno

• Storia ostetrica • Etnia

CONSEGUENZE

• Morbilità e mortalità neonatale • Scarso accrescimento postnatale • Disturbi dello sviluppo psicomotorio • Aumentato rischio di obesità

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Crescita postnatale nei bambini nati SGA

Karlberg J, Albertsson-Wikland K. Pediatr Res 1995;38:733–9.

• Circa il 90% presenta un catch-up growth che normalizza la statura

• Il recupero avviene in genere entro i 2 anni

• 8-10% non presentano un adeguato catch-up growth

• Questo gruppo costituisce il 14-22% degli adulti con statura inferiore a -2 DS

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Crescita spontanea in 401 maschi e 192 femmine IUGR/SRS

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(52)

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(55)

Basso peso alla nascita

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Basso peso alla nascita

(57)

• S. Down • S. Turner • S. Noonan • _{S. Williams} • _{S. Kabuki} • S. Cornelia de Lange • S. Silver-Russell • _{S. Prader Willi} • S. Aarskog • S. Feto-alcoolica • S. Rubinstein-Taybi • _{S. Seckel} • _{S. Robinow} • Acondroplasia • CHARGE,VATER • _{CATCH 22}

RITARDO STATURALE IN ALCUNE SINDROMI MALFORMATIVE

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sindrome di Down

(59)

Sindrome di Down

• trisomia 21

• più frequente causa genetica di ritardo mentale

• fenotipo neonatale: facies con profilo piatto, ipotonia, eccesso di cute sulla nuca, solco palmare unico

• evidenziazione successiva di altri caratteri dismorfici a

carico di mani e piedi, della facies, degli occhie e del ritardo mentale

• il ritardo di crescita è in genere non evidente alla nascita e fino ai 6 mesi, mentre si evidenzia progressivamente fino a diventare pronunciato dai 5-6 anni di vita

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Sindrome di Down (boys)

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Sindrome di Down (girls)

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Sindrome di Down e ormone della crescita

• basse concentrazioni endogene di GH

• normali valori di GH dopo stimolo farmacologico

• bassi livelli di IGF-1

• tentativi di terapia con GH per 36 mesi: incremento della

velocità di crescita senza effetti sul ritardo mentale

• poiché il rischio di leucemia è 15-20 volte superiore alla popolazione normale non è considerata opportuna la terapia di GH per l’associazione non chiara di alti livelli

(64)

(65)

Quando sospettare la

Sindrome di Noonan

• viso: impianto basso delle

orecchie ipertelorismo ptosi miopia

• bassa statura • difetti cardiaci

• difficoltà di alimentazione (76%) • anormalità del visus (94%)

• criptorchidismo (77%)

(66)

S. di Noonan

Caratteristiche maggiori

– Bassa Statura Postnatale – Dismorfismi Faciali

– Collo corto, Pterigio – Cardiopatia

• Stenosi Polmonare

• Cardiomiopatia ipertrofica • Difetti settali

– Difetti Scheletrici

• Torace, cubito valgo

Caratteristiche Aggiuntive

– Variabile Deficit Cognitivo – Anomalie Ectodermiche – Criptorchidismo

(67)

(68)

Quando sospettare la

Sindrome di Williams

Faccia da elfino

Capelli neri, ricci

Restringimento bitemporale

Sopraciglie rade nel terzo distale Epicanto

Iride stellata

Naso corto con narici anteverse Radice nasale infossata

Ipoplasia malare Filtro lungo

Bocca grande, con labbra spesse Anormalità dentarie

Padiglioni auricolari dismorfici

Capelli neri, ricci

Restringimento bitemporale

Sopraciglie rade nel terzo distale Epicanto

Iride stellata

Naso corto con narici anteverse Radice nasale infossata

Ipoplasia malare Filtro lungo

Bocca grande, con labbra spesse Anormalità dentarie

Padiglioni auricolari dismorfici Incidenza: 1: 10000 nati

(69)

(70)

Sindrome di Prader-Willi

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Sindrome di Silver Russell

IUGR

Macrocefalia relativa, Asimmetria arti inferiori Clinodattilia 5° dito

(72)

Incidenza

•1 : 100.000 nati

Caratteristiche cliniche

•deficit di crescita prenatale e postnatale (151 M; 140 F)

•clinodattilia 5 dito, emipertrofia

•macchie caffè-latte

•ritardo di apprendimento

•normale c.cranica, fronte prominente, volto triangolare,

•mento piccolo e stretto, bocca con angoli verso il basso

Eziologia

•eterogenea; 10% disomia uniparentale materna cromosoma 7; 35-50% difetto imprinting 11p15

(73)

(74)

(75)

SINDROME DI TURNER

La sindrome di Turner (o sindrome di Ullrich-Turner) consiste nell’insieme di un complesso di caratteristiche fisiche e disfunzioni di organo ed apparato legata all’assenza della seconda (come monosomia o mosaicismo) o ad alterazioni strutturali di essa.

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Sindrome di Turner

Incidenza

•1 : 2500 femmine nate

•98% embrioni affetti muoia prima di nascere

Caratteristiche cliniche

•bassa statura (H 145 cm)

•disgenesia gonadica

•collo corto – pterigio con bassa attaccatura capelli orecchio a basso impianto, teletelia

•cardiopatia: coartazione aortica , stenosi aortica

•linfedema mani e piedi

Prognosi

•cardiopatia; terapia con GH è efficace

Eziologia

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SINDROME DI TURNER

L’incidenza della perdita della X (tutta o in parte) varia da 1:2000 a 1:5000 femmine nate vive. Sembra che il 3% delle femmine concepite sono affette da sindrome di Turner, circa il 10% degli aborti spontanei sono portatori di un cariotipo 45,X0 e quindi solo 1 su 1000 embrioni con tale cariotipo sopravvive.

Più della metà presentano un mosaicismo; considerando che ne sono stati descritti nove forme, il più comune è comunque il 45X/46XX.

(78)

Bassa statura

Infantilismo sessuale Viso triangolare

Rime palpebrali verso il basso Epicanto mono-bilaterale Ipertelorismo Ptosi palpebrale Bocca a V rovesciata Anomalie dentali Micrognatia

Padiglioni auricolari anteversi Torace ampio

Capelli ad impianto basso sulla nuca Collo corto con pterigio

Cubito valgo, deformità di Madelung Linfedemi

(79)

SINDROME DI TURNER

Dal punto di vista fisiopatologico la bassa statura in tale sindrome è principalmente riconducibile a:

1. Displasia ossea di varia entità (aplo-insufficienza del gene SHOX)

(80)

Bernasconi S. Acta Paediatr 83: 292, 1994.

(81)

Sintesi grafica delle più frequenti anomalie riscontrabili radiologicamente nel distretto mano-polso in soggetti con sindrome di Turner

A) Relativa brevità del IV metacarpo (segno di Archibald) B) Diminuita ampiezza dello angolo carpale (<125°: segno di Kosovicz) C) Anomalo rapporto in lunghezza tra falangi e metacarpo (d+p-m= 5 mm) D) Abnorme rapporto di larghezza della ultima falange del IV dito

E) Brevità relativa dell’ ulna rispetto al radio

(82)

Sindrome di Turner: statura definitiva (media ± DS) di 60 soggetti trattati con hGH, 59 non trattati confrontata

con gli standard italiani(GISST)

*P<0.001 vs non trattate

151.1± 6.1

144.3± 5.6

142.5± 7.0

(83)

Figure 1. Adult height in 60 treated Turner

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OTTIMIZZAZIONE DELLA TERAPIA CON GH E CON ESTROGENI, OVE NECESSARIO, NELLA SINDROME DI TURNER

1. Iniziare il trattamento tra i 4-5 anni per “normalizzare” la velocità di crescita in età scolare

2. Anticipare l’induzione della pubertà, ove necessario, tra i 12-13 anni, riducendo la durata della terapia con GH e il rischio di possibili effetti collaterali, incrementando la mineralizzazione dell’osso e apportando il beneficio psicologico della completa femminilizzazione con notevole miglioramento della qualità della vita

3. Non insistere con il trattamento in soggetti non adeguatamente responsivi, piuttosto cercare altre cause (celiachia, ipotiroidismo etc)

4. Ricordare che la risposta alla terapia sia al GH che agli estrogeni è variabile e pertanto va aggiustata individualmente nelle dosi e nei controlli.

(85)

BASSA STATURA PATOLOGICA Sproporzionata

Displasie scheletriche:

Acondroplasia Ipocondroplasia

Patologia ossea metabolica:

Rachitismo

Patologie spinali:

(86)

Displasie ossee: Acondroplasia

• bassa statura disarmonica (rizomelia)

• mutazione del recettore 3 del fattore di crescita firbobalstico (rGFG 3): in più del 98% dei casi Glu380Arg

• autosomica dominante

• Craniomegalia, protusione delle bozze frontali, naso a sella, ipoplasia del mascellare con prognatismo mandibolare, palato ogivale

• Cifoscoliosi, iperlordosi lombare, lassità ligamentosa

• Mani e piedi: acromicria, alterazioni del numero delle falangi o clinodattilia • Varismo o valgismo femoro-tibiale, lassità ligamentosa

• Ritardo mentale (in alcuni casi)

• Altezza durante l’infanzia -5 e -6 SDS

(87)

(88)

Ipocondroplasia

• bassa statura disarmonica

• autosomica dominante, mutazione eterozigotica di rGFG 3 (Asn540Lys nel 40-50%)

• Normalità del viso, craniomegalia relativa • Brevità dei segmenti prossimali degli arti

• Brachidattilia, accentuazione lordosi lombare • QI a volte ridotto

(89)

(90)

Ipocondroplasia

ipocondroplasia

moderatamente severa in un giovane adulto

(91)

Ipocondroplasia

ipocondroplasia lieve in un bambino con bassa

statura disarmonica

(92)

(93)

LE DISMETRIE POSSONO ESSERE

POCO EVIDENTI

(94)

Apparato scheletrico osteocondrodisplasia Crescita nanismo mesomelico Facies normale Arti deformità di madelung avambraccio corto radio e/o ulna ipoplasici

dislocazione dorsale dell’ulna distale

Articolazioni

limitazione dei movimenti di polsi e gomiti

Sviluppo mentale normale Incidenza rapporto maschi/femmine 1:4 Ereditarietà autosomica dominante

(95)

(96)

Il gene SHOX

• L’aploinsufficienza di SHOX o la completa perdita di funzione, provoca una atipica proliferazione e differenziazione dei condrociti alterando l’equilibrio dei due processi nei centri di ossificazione.

• Tale sbilanciamento è responsabile del ritardo di crescita longitudinale dell’osso lungo con modalità differenti tra periodo embrionale e periodi successivi.

(97)

Disturbi associati a deficit del gene

SHOX

• _{Sindrome di Weill (discondrosteosi di}

Léri-Weill)

• Displasia mesomelica di Langer

• _{Sindrome di Turner}

(98)

(99)

Bambina di 10 anni con statura inferiore al 3° percentile.

Incuneamento delle ossa del carpo tra radio e ulna

(100)

• Avambraccio corto

• Incurvamento latero-dorsale del radio

• Ipoplasia distale dell’ulna dislocata in modo dorsale

• Ampliamento variabile dello spazio interosseo tra radio e ulna

• Limitata mobilità di gomito e polso

(101)

(102)

DISCONDROSTEOSI LERI-WEILL Curvatura tibia Ipertrofia muscolare Ross JL et al J Pedaitr 2005 A a SX bambino sano, a dx fratello con LWS

(103)

• Ritardo di crescita ad inizio intrauterino

• Anomalie cromosomiche e geniche

• Malattie croniche sistemiche

CAUSE ENDOCRINE

• Deficit di GH • Ipercortisolismo

• Pseudoipoparatiroidismo • Ipotiroidismo giovanile

(104)

DEFICIT DI GH

•

Il deficit di GH è la più comune causa endocrina di bassa statura (frequenza 1:4000/10000 nella popolazione generale).

•

L’insufficienza di GH può essere “grave” o “lieve” con quadri clinici notevolmente diversi: non esiste a tutt’oggi una reale quantizzazione dell’entità del deficit anche se è ragionevole associare la forma grave ad un picco massimo < a 5 mU/L (ng/ml).

•

L’insufficienza di GH può presentarsi come un problema isolato o in combinazione con insufficienze multiple di ormoni ipofisari.

(105)

DEFICIT CLASSICO DI GH

1. Bassa statura (sotto al 3° centile, tranne che nelle forme da tumore)

2. Risposta ad almeno 2 test provocativi inferiori a 10 ng/ml

3. Velocità di crescita inferiore al 25° centile per l’età (in genere < 4 cm/anno)

(106)

CAUSE DEL DEFICIT DI GH

•

Idiopatico

•

Organico (malformazioni, tumori, irradiazione, infezioni, traumi)

•

Genetico (isolato o associato ad altri deficit)

•

Deficit di attività biologica

(107)

(108)

Neuroipofisi Ectopica Agenesia del

Peduncolo

(109)

• _{Cause genetiche o malformative (ipoplasia}

grave, aplasia dell’adenoipofisi)

• Lunghezza alla nascita normale o lievemente

ridotta (la crescita fetale è in larga parte GH indipendente)

• Manifestazioni neonatali: ipoglicemia, micropene

• _{Gravissimo deficit staturale dal 1° anno di vita} • Frequenti altri deficit ipofisari associati

(110)

(111)

• _{Neoplasie (es. craniofaringioma)} • _{Lesioni infiltrative (es. istiocitosi)} • Idrocefalia

• _{Esito di radioterapia o chemioterapia} • Esito di traumi cranici gravi

• _{Per escludere queste condizioni (e le lesioni}

malformative), è prassi sottoporre tutti i pazienti con dimostrato GH D a RM cerebrale‐

(112)

(113)

• _Si _manifesta _con _{rallentamento} _o _arresto dell’accrescimento staturale e progressivo incremento ponderale in un bambino che in precedenza cresceva regolarmente

• _{La statura può essere “normale”, ma la velocità di crescita} è molto rallentata

• _{Non sempre presenti sintomi da ipertensione endocranica,} disturbi visivi o deficit di altri ormoni ipofisari (es. ADH)

• _{Il 1° ormone ipofisario a diventare carente in una lesione} organica ipofisaria è il GH

(114)

CARATTERISTICHE CLINICHE DEL DEFICIT GRAVE DI GH

• Insorgenza prima dei 3 anni (tranne che per la forma acquisita)

• Bassa statura di notevole entità

• Velocità di crescita bassa e progressivamente decrescente

• Ipoglicemia

• Micropene

• Ittero

• Possibile associazioni di deficit di altri ormoni dell’ ipofisi anteriore (TSH, ACTH, FSH, LH)

• Progressivo eccesso di grasso sottocutaneo

• Eventuale presenza di difetti della linea mediana a livello facciale

• Eventuali segni di displasia setto-ottica

• Ritardo di maturazione ossea

(115)

(116)

(117)

(118)

(119)

(120)

(121)

ESAME OBIETTIVO

•

Età: 10 anni

•

Statura: 108.7 cm (-4.6 DS)

•

Peso: 20.300 Kg (i.b.w. 117%)

•

Aspetto armonico

•

Facies a bambola

•

Adiposità del tronco

•

Telarca & Pubarca: I

•

Tiroide: neg

(122)

(123)

(124)

Criteri clinici di diagnosi di deficit di ormone della crescita (GH Research Society 2000)

• Bassa statura, definita come inferiore a 3 DS rispetto alla media

• Statura inferiore a 1.5 DS rispetto alla statura media dei genitori

• Statura inferiore a 2 DS rispetto alla statura media, con una velocità in un anno inferiore a 1DS rispetto alla media per età oppure una riduzione della statura DS maggiore di 0.5 in un anno in bambini di età superiore ai 2 anni

• In assenza di bassa statura, una velocità di crescita inferiore alle 2 DS rispetto alla media in 1 anno o inferiore a 1.5 DS durante 2 anni

• Segni indicativi di lesioni endocraniche

• Segni di deficit multipli di tropine ipofisarie (MPHD)

• Segni e sintomi neonatali di deficit di ormone della crescita: ittero prolungato, micropene, ipoglicemia con valori di GH <20 g/L (metodica policlonale) o <10 ng/ml (metodica monoclonale )

(125)

Valutazione delle forme genetiche (GH Research Society 2000)

L’eziologia precisa delle forme genetiche di GHD e MPHD (es da mutazioni PROP1 e POU1F1) viene riconosciuta sempre più frequentemente. I fattori che indirizzano verso tale diagnosi sono:

• Esordio precoce dello scarso accrescimento

• Storia familiare per tale condizione ed eventuale consaguineità

• Statura al di sotto di oltre 3 DS rispetto alla media

• Valori estremamente bassi di GH in risposta ai test provocativi, e valori bassi di IGF-I e IGFBP-3 (IGF binding protein 3)

• Ancora oggi gli studi per le mutazioni genetiche sono possibili solo in alcuni laboratori di ricerca.

(126)

DIAGNOSTICA RADIOLOGICA (GH Research Society 2000)

•

Valutazione dell’età ossea con RX polso e mano sinistra eseguita da persona esperta.

•

RMN e/o TC cerebrale nei casi in cui si conoscono o sono sospettati tumori, displasia setto-ottica, altre anomalie di sviluppo.

Nei difetti isolati o multipli di ormoni ipofisari confermati (con o senza difetto genetico) vanno rilevati altezza e/o volume dell’ipofisi, anomalia del peduncolo e posizione della neuroipofisi.

(127)

GH GH IGF-I + IGFBP-3 IGF-I + IGFBP-3 + ALS+ ALS ipotalamo ipotalamo ipofisi ipofisi osso osso fegato fegato Cianfarani S, Colmar 2001 Asse Asse GH-IGF-cartilagene cartilagene

Criteri biochimico-endocrini per la

diagnosi di GHD

(128)

DIAGNOSI BIOCHIMICA DEL

DEFICIT DI GH

Tests farmacologici classici:

Arginina Clonidina Ipoglicemia insulinica Glucagone L-Dopa GHRH Tests farmacologici di II generazione: Piridostigmina + GHRH Arginina + GHRH GHRHPs Tests fisiologici: Esercizio fisico Picco notturno Secrezione spontanea

Dosaggio basale di:

IGF-I

(129)

Criteri biochimici per la diagnosi di GHD

(GH Research Society 2000)

• Risposta patologica a 2 Test di stimolo farmacologici più usati in genere clonidina e arginina ( picco GH < 8 ng/mL )

• Risposta patologica a test GHRH+arginina (picco GH < 20 ng/mL)

• Secrezione spontanea di GH durante 12-24 ore insufficiente

(concentrazione integrata < 3.0 ng/ml)

• IGF-I e IGFBP3 < 2DS in riferimento all’età cronologica, sesso e metodica

* Va ricordato i metodi per il dosaggio di GH sono in continua evoluzione, e pertanto ogni laboratorio dovrebbe avere i suoi dati di riferimento e dichiarare che metodo è stato usato. Per quanto riguarda l’IGF-I e IGFBP3, nell’età prepubere può esistere una sovrapposizione tra valori normali e patologici.

In assenza di un gold standard il clinico farà diagnosi integrando tutti i dati raccolti (clinici, auxologici, radiologici e biochimici).

(130)

TERAPIA CON GH NEI BAMBINI CON DEFICIT DI GH (GH Research Society 2000)

• Diagnosi e inizio della terapia più precoce possibile nel tentativo di normalizzare la statura prima della pubertà

• Via di somministrazione: sottocutanea preferibilmente serale

• Il dosaggio di GH è espresso in mg o g/kg/die, dose consigliata: 25 -50 g/kg/die (0.15-0.3 g/kg/sett) con possibilità di ottimizzare la dose in base all’età rispetto alla pubertà in casi particolari

• Ancora dibattuta ma seriamente considerata l’opportunità di ottimizzare la dose in particolari casi (diagnosi tardiva, in prossimità della pubertà) incrementando il GH in combinazione o meno con gli analoghi del GnRH

• Durata della terapia: necessario rivalutare la secrezione di GH a pubertà completa e statura definitiva raggiunta (transition phase verso l’età adulta)

(131)

MONITORAGGIO TERAPIA CON GH

(GH Research Society 2000)

•

Controllo auxologico ogni 3-6 mesi per valutare l’incremento della velocità di crescita e della statura sia in cm/anno, in cm che in SDS

•

Monitoraggio IGF-I e IGFBP-3 oltre che per controllo di efficacia (correlazione positiva con la crescita) anche per controllo della compliance e della cosiddetta “safety” cioè la “non pericolosità” (i valori debbono rimanere entro le + 2 DS per età)

•

Livelli insulinemici a digiuno e profilo lipidico non di routine

(132)

(133)

p<0.001

-2.01  0.61

-0.68  0.67

-1.08  0.8

p<0.05

STATURA FINALE NELLE 55 RAGAZZE CON DEFICIT DI GH TRATTATI CON GH (NOSTRA CASISTICA)

Confronto con la statura all'inizio e la statura bersaglio

(134)

p<0.001

-1.85  0.64

-0.62  0.57

-1.16  0.54

p<0.001

STATURA FINALE NEI 82 RAGAZZI CON DEFICIT DI GH TRATTATI CON GH (NOSTRA CASISTICA)

Confronto con la statura all'inizio e la statura bersaglio

(135)

CONSIDERAZIONI

Dalle multiple esperienze riportate sembra comunque evidente che, al di là della dose e delle modalità di terapia, ciò che è determinante per il risultato finale è:

a) la precocità della diagnosi

b) la precocità dell’inizio della terapia con il massimo recupero in età prepuberale

c) la compliance

d) il controllo degli effetti metabolici

e) la verifica della correttezza della diagnosi in caso di risposta insoddisfacente.

(136)

Ipotiroidismo acquisito

• _{L’ipotiroidismo congenito, se ben trattato, non}

determina alterazioni dell’accrescimento

• _{La gran parte dei casi di ipotiroidismo acquisito in}

età pediatrica è dovuto a:

_{Tiroidite autoimmune} _{Ipoplasia tiroidea}

(137)

Ipotiroidismo acquisito

• Lo scarso accrescimento staturale, associato o meno ad incremento ponderale, può precedere di mesi o anni i sintomi tipici dell’ipotiroidismo (ridotto rendimento scolastico, cute secca, pallore, anemia, mixedema) ed il gozzo

• _{Spesso i sintomi da ipotiroidismo sono del tutto assenti} • La pubertà è di solito ritardata

(138)

Ipotiroidismo acquisito

• Lo scarso accrescimento staturale, associato o meno ad incremento ponderale, può precedere di mesi o anni i sintomi tipici dell’ipotiroidismo (ridotto rendimento scolastico, cute secca, pallore, anemia, mixedema) ed il gozzo

• _{Spesso i sintomi da ipotiroidismo sono del tutto assenti} • La pubertà è di solito ritardata

(139)

Ipotiroidismo acquisito: esami

• TSH > 10 mUI/ml, FT4 N /

• Ab anti TPO e anti Tg positivi nella tiroidite autoimmune‐ ‐ • Età ossea fortemente ritardata

• Ecografia:

 ridotto volume tiroideo nell’ipoplasia

 _{Disomogeneità parenchimale, tralci fibrosi, pseudonoduli,}

aumento di volume, ipervascolarizzazione (Doppler) nella tiroidite

(140)

Ipotiroidismo acquisito: trattamento

• _{Il trattamento con L T4 determina accelerazione}_‐

della crescita, ma non sempre il completo recupero del potenziale di accrescimento

• Dosi iniziali troppo elevate di L T4 possono ‐

accelerare la maturazione scheletrica, con ulteriore perdita di potenziale di accrescimento

(141)

Ipotiroidismo acquisito:

raccomandazioni

• _{In ogni bambino con rallentamento inspiegato della}

velocità di crescita, soprattutto se si associa un eccessivo incremento ponderale, è indicato eseguire un dosaggio del TSH

• _{I sintomi classici dell’ipotiroidismo possono}

mancare o essere molto sfumati

• _{L’inizio del trattamento con L T4 deve essere}_‐

(142)

(143)

SINDROME DI CUSHING

• _{Condizione dovuta ad ipercortisolismo cronico, di}

origine esogena o, molto più raramente, endogena

• _{La forma endogena (surrenalica,}

ipotalamo-pofisaria, ectopica) è rarissima in età pediatrica

• _{In età pediatrica le alterazioni dell’accrescimento}

possono precedere la comparsa dei classici segni cushingoidi

(144)

SINDROME DI CUSHING

 _{Condizione rara in età pediatrica (0.3 0.4% dei tumori}_‐

in età pediatrica)

 _{Può essere di origine surrenalica o ipofisaria (“Malattia}

di Cushing”)

 _{Il Cushing surrenalico è più frequente nei bambini < 5}

anni, quello ipofisario nei più grandi e negli adolescent

 _{In età pediatrica la compromissione della crescita}

staturale e l’eccessivo incremento ponderale sono i segni clinici più important

(145)

SINDROME DI CUSHING: RACCOMANDAZIONI

• Pensare sempre ad un ipercortisolismo in caso di

incremento di peso associato a rallentamento della velocità di crescita staturale

• _{Nell’obesità idiopatica, invece, l’incremento}

ponderale si associa ad alta statura

• _{L’ipercortisolismo} _può _essere _formulata

ambulatorialmente, anche se l’anomalia di un solo esame non è sufficiente per porre diagnosi

• _{Una volta posta diagnosi di ipercortisolismo, la}

diagnosi di natura e di sede è di competenza specialistica

(146)

(147)

PSEUDO-IPOPARATIROIDISMO

• Gruppo eterogeneo di condizioni genetiche, accomunate dalla resistenza dei tessuti periferici all’azione del PTH

• _{Mutazione della subunità α della proteina G}

• _{Hanno in comune il quadro laboratoristico, alcune}

forme hanno un tipico quadro fenotipico‐ radiologico, noto come Osteodistrofia ereditaria di Albright

(148)

OSTEODISTROFIA DI ALBRIGHT

• Bassa statura

• _{Facies piatta e rotonda}

• _{Aspetto tozzo, mani e piedi piccoli} • _{Brevità del 4° 5° metacarpo / tarso}_‐ • _Obesità

• _{Calcificazioni sottocutanee, cerebrali} • _{Ritardo mentale}

(149)

(150)

ESAMI

• _{Ipocalcemia (o Ca ai limiti inferiori)} • Iperfosforemia

• _{F.A. aumentata} • _{PTH elevato}

• Rx: aspetto tozzo di mani e piedi, brachimetacarpia di IV V dito mani piedi‐ ‐

• _{Possibili calcificazioni sottocutanee o cerebrali} • Possibile resistenza ad altri ormoni (Gn, TSH)

(151)

PROGNOSI

TRATTAMENTO

• _{Il ritardo mentale di solito non è grave} • _{Possibili crisi tetaniche da ipocalcemia}

• Possibile nefrocalcinosi (complicanza del trattamento)

• _{Calcitriolo 20 50 ng/kg/die}_‐

• Target: riportare la calcemia e la fosforemia nella norma, senza mirare a normalizzare del tutto il PTH, e senza causare ipercalciuria

(152)

Micropene, ipoglicemia, ittero

persistente in un neonato…

(153)

ANAMNESI FAMILIARE

_{Nonna mt.: K gastrico}_{Nonna mt.: K gastrico}

_{Madre: 1 aborto spontaneo}_{Madre: 1 aborto spontaneo}

ANAMNESI GRAVIDICA

_{Gravidanza decorsa con minacce d’aborto per}_{Gravidanza decorsa con minacce d’aborto per}

distacco di placenta nel primo trimestre.

(154)

ANAMNESI FISIOLOGICA

_{Nato a termine (EG=40 sett.) da genitori non}_{Nato a termine (EG=40 sett.) da genitori non}

consanguinei, da parto distocico con

applicazione di ventosa.

_{Alla nascita: APGAR a 1’=8 e a 5’=9,}_{Alla nascita: APGAR a 1’=8 e a 5’=9,} _{Peso = 3950 gr (75° percent.)}_{Peso = 3950 gr (75° percent.)}

_{Lunghezza=52 cm (75° percent.)}_{Lunghezza=52 cm (75° percent.)}

(155)

ANAMNESI PATOLOGICA

PERINATALE

_{Ipoglicemia persistente sin dalle prime ore}_{Ipoglicemia persistente sin dalle prime ore}

di vita con valori fino a 20 mg/dl, trattata

con soluzione glucosata al 10%

_{Comparsa di ittero in terza giornata con Bt}_{Comparsa di ittero in terza giornata con Bt}

max=17.5 mg/dl, trattato con fototerapia

per 36 ore

(156)

QUADRO ORMONALE

A 3 giorni di vita i dosaggi ormonali erano:

TSH = 4.31 mIU/ml (0.1-5.0), FT4 = 7.6 pg/ml (6.0-17)_{TSH = 4.31 mIU/ml (0.1-5.0), FT4 = 7.6 pg/ml (6.0-17)}

FSH = 0.01 mIU/ml (0.2-3.4) _{FSH = 0.01 mIU/ml (0.2-3.4)}

LH = 0.1 mIU/ml (1-9) _{LH = 0.1 mIU/ml (1-9)}

Testosterone = 0.7 ng/ml (1.7 – 7.8) _{Testosterone = 0.7 ng/ml (1.7 – 7.8)}

Insulina basale = 0.52 _{Insulina basale = 0.52}µIU/ml (2 - 25) µIU/ml (2 - 25) 

Cortisolo = 2.68 mcg/dl (8.0 - 23.0) _{Cortisolo = 2.68 mcg/dl (8.0 - 23.0)}

(157)

ALTRI ESAMI

_{Ecografia Tiroide: ghiandola presente con ecostruttura e}_{Ecografia Tiroide: ghiandola presente con ecostruttura e}

dimensioni normali

_{EEG: nei limiti della norma}_{EEG: nei limiti della norma} ECG: nei limiti della norma_{ECG: nei limiti della norma}

_{Ecocardiogramma: aneurisma perforato della valvola del FO con}_{Ecocardiogramma: aneurisma perforato della valvola del FO con}

minimo shunt sin-dex

_{Fundus Oculi: nella norma}_{Fundus Oculi: nella norma} Otoemissioni: normali_{Otoemissioni: normali}

(158)

A 20 giorni di vita il bambino viene

trasferito presso la TIN di codesta

(159)

ESAME OBIETTIVO

Cute secca, persistenza dell’ittero (20 gg. di vita)._{Cute secca, persistenza dell’ittero (20 gg. di vita).}

Facies: impianto basso delle orecchie e retroruotate, lieve _{Facies: impianto basso delle orecchie e retroruotate, lieve}

micrognatia. Non difetti della linea mediana

Genitali: micropene (lunghezza <1 cm), testicoli di volume ridotto _{Genitali: micropene (lunghezza <1 cm), testicoli di volume ridotto}

(circa 1 ml) riconducibili con difficoltà nella parte alta dello scroto.

Lieve ipotonia_{Lieve ipotonia}

(160)

(161)

(162)

(163)

QUADRO ORMONALE A 20 GG

I dosaggi ormonali ripetuti a 20 gg di vita erano quasi I dosaggi ormonali ripetuti a 20 gg di vita erano quasi

immodificati: immodificati: TSH = 4.00 mIU/ml (0.2-5.0), FT4 = 0.61 ng/dl (0.78-1.84) _{TSH = 4.00 mIU/ml (0.2-5.0), FT4 = 0.61 ng/dl (0.78-1.84)} FSH = 0.1 mIU/ml (0.2-27.5) _{FSH = 0.1 mIU/ml (0.2-27.5)} LH = 0.1 mIU/ml (9.9-70.2) _{LH = 0.1 mIU/ml (9.9-70.2)} Testosterone = 0.08 ng/ml (0 – 1.03) _{Testosterone = 0.08 ng/ml (0 – 1.03)}

Insulina basale = 0.52 _{Insulina basale = 0.52}µIU/ml (2 - 25)µIU/ml (2 - 25)

Cortisolo = 2.4 µg/dl (5,6 - 23,0) _{Cortisolo = 2.4 µg/dl (5,6 - 23,0)}

(164)

REFERTO RMN ENCEFALO

Ipofisi non visualizzabile, non rilevabile _{Ipofisi non visualizzabile, non rilevabile}

presenza del peduncolo ipofisario, ectopia

della neuroipofisi in corrispondenza del

profilo inferiore del chiasma.

(165)

IMMAGINE RMN

Assenza ipofisi e peduncolo

(166)

Pituitary Aplasia Normal Pituitary Neuroipofisi Ectopica Agenesia del Peduncolo Ipoplasia Ipofisaria

(167)

DIAGNOSI

Sulla base del quadro clinico e metabolico ormonale oltre alle alterazioni morfologiche della regione ipotalamo ipofisaria è stata posta diagnosi di:

(168)

Trattamento Ormonale

Sostitutivo

1.

1. IdrocortisoneIdrocortisone ( (cpr da 10 mg), alla dose di 2,5 mg x 3 volte/die cpr da 10 mg), alla dose di 2,5 mg x 3 volte/die pari a 20 mg/mq/die

pari a 20 mg/mq/die

2.

2. L-TiroxinaL-Tiroxina per os a distanza di qualche giorno dall’inizio per os a distanza di qualche giorno dall’inizio dell’idrocortisone (per evitare lo shock surrenalico), alla dose di 8

dell’idrocortisone (per evitare lo shock surrenalico), alla dose di 8

mcg/kg/die

3.

3. GHGH (somministrazione s.c) alla dose di 0.35 mg/die per 6 (somministrazione s.c) alla dose di 0.35 mg/die per 6 giorni/sett. (0.2 mg/kg/sett)

giorni/sett. (0.2 mg/kg/sett)

4.

4. TestosteroneTestosterone i.m, dal 6° mese di vita, 25 mg/mese per tre mesi i.m, dal 6° mese di vita, 25 mg/mese per tre mesi ripetuto al 1 ° anno di vita per incrementare le dimensioni del pene

(169)

Follow-Up

Attualmente, il bambino all’età di 1 anno e 2 mesi _{Attualmente, il bambino all’età di 1 anno e 2 mesi}

presenta normale crescita staturo-ponderale

(lunghezza= 77.2 cm al 50° percentile per l’età, e peso=

10 kg).

Sviluppo neuromotorio adeguato all’età _{Sviluppo neuromotorio adeguato all’età}

Non ha più presentato crisi ipoglicemiche._{Non ha più presentato crisi ipoglicemiche.}

Dopo la terapia con testosterone si è osservato aumento _{Dopo la terapia con testosterone si è osservato aumento}

delle dimensioni dell’asta (lunghezza 2.5 cm)

(170)

TESTOSTERONE GH

(171)

(172)

(173)

Considerazioni I

La diagnosi di ipopituitarismo congenito spesso non è _{La diagnosi di ipopituitarismo congenito spesso non è}

sempre tempestiva.

In un neonato con ipoglicemia grave e persistente, bassi _{In un neonato con ipoglicemia grave e persistente, bassi}

livelli ematici di GH e cortisolo, inducono di fatto a

pensare ad una condizione diagnostica di ipo-pituitarismo.

_{La RMN cerebrale, in quanto spesso di notevole supporto,}_{La RMN cerebrale, in quanto spesso di notevole supporto,} va effettuata al più presto.

(174)

Considerazioni II

_{Non contrasta con la diagnosi di ipopituitarismo la presenza}_{Non contrasta con la diagnosi di ipopituitarismo la presenza} di peso, lunghezza e adeguati all’età gestazionale poiché la

di peso, lunghezza e adeguati all’età gestazionale poiché la

crescita intrauterina è solo in parte GH-dipendente

(Insulina-IGF-1)

IGF-1)

Nel neonato con ipoglicemia persistente vanno dosati GH, _{Nel neonato con ipoglicemia persistente vanno dosati GH,}

cortisolo, ACTH e insulina, quali possibili responsabili

A questi vanno aggiunti oltre a TSH e FT4, il T, FSH, LH _{A questi vanno aggiunti oltre a TSH e FT4, il T, FSH, LH}

che a questa età nel neonato sono elevati

(175)

(176)

Wilson TA et al. J Pediatr 2003. UPDATE OF GUIDELINES FOR THE USE OF GROWTH HORMONE IN CHILDREN: THE

LAWSON WILKINS PEDIATRIC ENDOCRINOLOGY SOCIETY DRUG AND THERAPEUTICS COMMIITEE

FDA-APPROVED USES OF GH

Recombinant human GH has replaced human pituitary-derived GH, which should no longer be used because of the risk of contamination with the Jakob Creutzfed prion. By 1995, the Food and Drug Administration (FDA) had approved GH therapy for short stature in the following conditions for which efficacy has been shown and much experience has been gained:

1. Growth hormone deficiency (GHD)/insufficiency 2. Chronic renal insufficiency pretransplantation 3. Turner syndrome

Since 1995, the FDA has approved GH for five additional indications: 1. Adults with GHD

2. Adults with AIDS wasting

3. Short stature from Prader-Willi syndrome (PWS)

4. Children with a history of intrauterine growth restriction (small for gestational age [SGA]) who have not reached a normal height range by age 2 years

5. Children with idiopathic short stature who are >2.25 SD below the mean in height and who are unlikely to catch up in height.

(177)

BASSA STATURA IDIOPATICA

• Il termine bassa statura idiopatica è utilizzato per descrivere bambini la cui bassa statura non può essere attribuita ad una specifica causa (Ranke 1994).

• Bassa statura idiopatica, bassa statura costituzionale, short normal, normale variante della bassa statura sono i termini più frequentementi utilizzati per definire la stessa condizione auxologica.

(178)

BASSA STATURA IDIOPATICA

CRITERI DIAGNOSTICI

 Statura < - 2 DS:

 Normale peso (lunghezza) per l’età gestazionale

 Normali proporzioni corporee

 Assenza di deficit ormonali

 Assenza di malattie croniche organiche

 Assenza di disturbi psichiatrici

 Normale stato nutrizionale

 Normale o bassa velocità di crescita

(179)

SPONTANEOUS ADULT HEIGHT IN IDIOPATHIC SHORT STATURE.

Results compared to previous investigations.

Sex N HT-SDS PAH-SDS THT-SDS AHT-SDS

Volta et al. 1988 M F 27 14 -1.74 (M+F) -0.9 -0.8 -0.8 -0.7 Bramswig et al. 1990 M F 37 32 -2.2 -2.1 -0.1 -0.9 -0.4 -0.6 -0.64 -0.73 La Franchi et al. 1991 M F 29 13 <-2.0 <-2.0 -0.54 - 1.1 -0.01 -0.08 -0.78 -0.70 Ranke et al. 1995 M F 184 52 -2.17 -2.16 +0.01 -0.77 -0.23 -0.38 -0.70 -0.77 Ranke et al. 1995

(180)

FINAL HEIGHT ATTAINMENT AFTER LONG TERM GH TREATMENT IN IDIOPATHIC SHORT STATURE

Study Chronological

age (boys)N Pubertal_status _mg(kg/wkGH dose treatment (yr)Duration of Height_SDS PAH_SDS _SDSFH SDSTH

Loche et al. 1994 11.8 ± 0.8 15 (10) Prepupertal 0.17 - 0.33 (6) 4 - 3.20 -1.60 -1.60 -1.50

Wit et al. 1995 9.2 ± 1.6 9 (7) Prepupertal 0.6 – 1.2 (7) 4.7 -3.50 -2.50 -2.40 NA

Hindmarsh and Brook 1996 8.4 ± 1.9 16 (10) Prepupertal 0.26 (6) 7.5 -2.20 -1.80 -1.30 -0.88

Guyda et al.1996 11.5 99 (60) Mixed 0.30 -2.80 -2.50 -2.00 NA

Schmitt et al. 1997 9.6 ± 2.6 17 (13) Prepupertal 0.24-0.36 (6) 5 -2.50 -2.20 -1.80 NA

Zadik and Zung 1997 11.0 ± 1.2 16 (9) Prepupertal 0.25 (6) 4.5 -3.19 -1.94 -0.98 -1.61

Bernasconi et al. 1997 12.0 ± 0.2 71 (54) Mixed 0.25 (6) 4.2 -2.80 -1.70 -1.70 -1.46

Buchlis et al. 1998 11.9 ± 2.8 36 (30) Mixed 0.30 (6) 3.4 -2.80 -1.80 -1.40 -1.00

McCaughey et al. 1998 6.2 ± 0.4 10 (1) Prepupertal 0.40 (6) 6.2 -2.50 -1.80 -1.10 -1.47

Hintz et al. 1999 (boys) 9.8 ± 2.0 57 Prepupertal 0.30 (3-6) 2.0-10 -2.90 -2.50 -1.70 NA

Hintz et al. 1999 (girs) 9.7 ± 2.1 23 Prepupertal 0.30 (3-6) 2.0-10 -2.70 -2.60 -1.60 NA

Coutant et al. 2001 11.7 ± 2.0 32 (20) Mixed 0.15 (6) 3.9 -3.00 -2.10 -2.10 -1.20

Wit et al. 2002 10.2 ± 1.8 23 (16) Prepupertal 0.17-0.33 (7) 5.9 -3.60 NA -2.4 NA

Wit et al. 2002 10.7 ± 2.2 30 (20) Prepupertal 0.2-0.3 (6) 5. -3.20 NA -1.9 NA

Leschek et al. 2004 12.5 ± 1.6 22 (18) Mixed 0.22 (3) 4.4 -2.70 -2.10 -1.77 -1.10

Wit et al. 2005 10.4 ± 2.3 17 (10) Prepupertal 0.24 6.1 -3.20 -2.50 -1.69 NA

Wit et al. 2005 10.4 ± 2.1 16 (9) Prepupertal 0.24-0.37 6.3 -3.08 -2.60 -1.48 NA

(181)

(182)

(183)

Conclusioni I

Il trattamento con GH in bambini con bassa statura idiopatica produce un modesto incremento medio della statura adulta

La risposta al trattamento sembra essere correlata con la sua durata e con la dose

E’ difficile prevedere quali saranno i bambini che potrebbero trarre il maggior beneficio dal trattamento

Il trattamento può produrre un’accelerazione della maturazione puberale

(184)

Conclusioni II

_{Tuttavia vi è un certo numero di pazienti che potrebbe}

beneficiare del trattamento.

_{Sono necessari ulteriori e più accurate ricerche per}

identificare i fattori che ci permettano di stabilire in quali pazienti la terapia sia realmente efficace