W ld J
nal f
Ga roen erolog
J G
S bmi a Ma c i : h :// .f6 bli hi g.c m W ld J Ga en e l 2020 Se embe 7; 26(33): 4919-4932 DOI: 10.3748/ jg. 26.i33.4919 ISSN 1007-9327 ( i ) ISSN 2219-2840 ( li e)
MINIREVIEWS
E
-
Edda R sso, Gi lia Nannini, Monica Din , Gi ditta Pagliai, Francesco Sofi, Amedeo Amedei
ORCID : Edda R 0000-0003-3141-1091; Gi ia Na i i 0000-0002-6481-6864; M ica Di 0000-0003-1687-2527; Gi di a Pag iai 0000-0002-2177-2857; F a ce c S fi 0000-0001-7113-7424; A ede A edei 0000-0002-6797-9343. A : R E a d Amedei A c ib ed c ce ali a i ; R E, Na i i G, Amedei A a d S fi F c ib ed i e iga i ; R E, Di M, Pagliai G a d Na i i G c ib ed i i g; R E, S fi F a d Amedei A c ib ed e ie , e i i a d f di g ac i i i ; R E a d Na i i G c ib ed edi i g; R E, Di M, a d Na i i G c ib ed i ali a i . S he I alia Mi i f U i e i a d Re ea ch, he F da i E e Ca a di Ri a mi di Fi e e FCR 2017; I alia Mi i f Heal h (Rice ca Fi ali a a 2016), N . GR-2016-02361162. C - - : The a h decla e ha he ha e c m e i g i e e . O -A : Thi a icle i a e -acce a icle ha a elec ed b a i -h e edi a d f ll ee - e ie ed b e e al e ie e . I i di ib ed i E R , G N , M D , G P , F S , A A ,
De a e f C i ica a d E e i e a Medici e, U i e i f F e ce, F e ce 50134,
I a
F S , U i f C i ica N i i , Ca eggi U i e i H i a , F e ce 50139, I a
A A , SOD f I e di ci i a I e a Medici e, A ie da O eda ie a
U i e i a ia Ca eggi, F e ce 50134, I a
C : A ede A edei, MSc, A cia e P fe , De a e f C i ica a d
E e i e a Medici e, U i e i f F e ce, Via e Pie acci i 6, F e ce 50134, I a .
a ede .a edei@ ifi.i
Ab ac
N ada , imm he a i idel ed ea diffe e ca ce e a i b he b d ' a al defe e agai he malig a c , i h l e i k f ad e e e e c m a ed he adi i al ea me . The imm e em i able
c l ca ce g h b , f a el , ma ca ce ake ad a age f imm e check i a h a f he imm e e a i . A i ica e e k f fac i cl di g m , h a d e i me al a iable i fl e ce he
i di id al e e imm e check i i hibi . Be ee hem, he g mic bi a (GM) ha ece l gai ed i c ea i g a e i beca e f i eme gi g
le a a m d la f he imm e e e. Se e al die a al ed he di e i ie be ee imm he a - e i i e a d imm he a - e i a c h , e ide ci g ha a ic la GM file e e cl el a cia ed
ea me effec . I addi i , he da a d c me ed ha i e e i al GM m d la i c ld effec i el e ha ce efficac a d elie e e i a ce d i g imm he a ea me . Die e e e e f he maj GM de e mi a , a d g i g die a e e ami i g he le f he f d-g a i i
imm he a ea me . He e, e e ie ece die ha de c ibed h a ia i f he GM affec a ie e i i a i-ca ce imm he a a d h die - ela ed fac im ac he GM m d la i i ca ce , li i g
e ial f e cli ical di ec i f he e ece fi di g .
K : I e e e; I he a ; P g a ed ce dea h ei 1; PD-L1; Ca ce ; G ic bi a; High fibe die
acc da ce i h he C ea i e C mm A ib i
N C mme cial (CC BY-NC 4.0) lice e, hich e mi he di ib e, emi , ada , b ild
hi k -c mme ciall , a d lice e hei de i a i e k
diffe e e m , ided he igi al k i e l ci ed a d he e i -c mme cial. See: h
://c ea i ec mm . g/lice e /b - c/4.0/ M : I i ed ma c i R : Ma 29, 2020 P - : Ma 29, 2020 F : J e 12, 2020 R : J e 16, 2020 A : A g 22, 2020 A : A g 22, 2020 P : Se embe 7, 2020 P-R : M a a ia AM S-E : Ma YJ L-E : A P-E : Ma YJ C : Die i e f he aj g ic bi a de e i a ; g i g die a e e a i i g he i e ac i be ee die , g ic bi a a d i i . Die - e a ed fac a d e e a ea ha e effec a a ie e i i a i-ca ce i he a , a d a i f i e i a ic bi a.
C : R E, Na i i G, Di M, Pag iai G, S fi F, A edei A. E i g he f d-g
a i i i he a e e f ca ce a ie . W J Ga 2020; 26(33):
4919-4932
URL: h :// . jg e .c /1007-9327/f / 26/i33/4919.h
DOI: h ://d .d i. g/10.3748/ jg. 26.i33.4919
INTRODUCTION
The le f he imm e em i m c l ha bee a ic f di c i f
ma ea b he c e i i i ha ca ce i a ge e ic-ba ed di ea e ha a i e
he ma ic cell ac i e m l i le m a i e c mi g he ba ie ha mall
kee hem de c l ( ee he ca ce imm edi i g, ell e ie ed b Sch eibe
e al[1]). The h imm e em la ma le i ca ce e e i ch a : (1)
S e i i -i d ced m c a i g he i al i fec i ; (2) P e e i f
he e i g f a i flamma e i me - m ige e i ; a d (3) Elimi a i f
m cell ha e e liga d f ece ac i e i a e imm e cell a d m
a ige ec g i ed b he ada i e imm e cell [2]. O he he ide, ca ce cell ,
ha k hei ge e ic i abili , ca e ca e f m imm eilla ce a d
e iall lead ca ce . The ef e, a a ge ed imm he a ac a a i a i e
a i-ca ce a ach, able b he h a i- m imm e e e, a d,
c c mi a l , hel hi ec e ce mecha i m a d ca ce e i a ce[3].
Rece cli ical a d ecli ical (in i a d a imal m del ) die ha e e ealed
ha he g mic bi a (GM) i im lica ed i m d la i g he efficac a d ici f
a i-ca ce ea me , like chem he a a d imm he a [4]. The GM i a
c gl me a e f mic ga i m c m ed f illi f mic be , i cl di g i e ,
bac e ia, f gi a d a, i h he g ea e la i ha b i g i he i e i e. I
i c m ed f ed mi a h la, amed Fi mic e a d Bac e ide e
(a ima el 90% f he al bac e ia), hile he emai i g 10% a e a i i ed
be ee Ve c mic bia, P e bac e ia a d Ac in bac e ia[5]. GM la a im a
le i h i i , me ab li m a d h i l g , a ell a he ec i agai
a h ge a d he de el me f he imm e em. N abl , if he e ha d
he mic bi a a ici a e i he ma a i f he h ' imm i , he he ha d
i di ib i i i m d la ed b he h ' imm e em[6]. I addi i , he
mic bi a hel i alime dige i f m he i e i dige ible m lec le a d
ge e a e e e ial i ami (K a d B)[7]. M e e , he i e i al d bi i (defi ed a
a di e ilib i m f he mic bi a c m i i ) ha bee f d be li ked he
m i i ia i a d g e i [8]. Rece die d c me ed ha a mal
mic bi a-h i e ac i a e a cia ed i h a i e la ia like ga ic,
c l ec al a d li e ca ce[9,10]. F he m e, a d bi ic g mic bi a ca al im ac
he m he a e ic c me, i h he la e dee l a cia ed i h he GM ca aci
me ab li e a i- m al m lec le , a ell a eg la e i flamma i a h a
a d h ' imm e e e[9]. I a ic la , he GM i able i fl e ce a i- m
imm e e e h gh i a e a d ada i e imm i a d he he a e ic
e e ma be e ha ced h gh i m d la i [11,12].
N ada , i i f m im a ce im e he he a e ic c me f
a ie , de el i g el a ache m d la e he GM b a egie i h a
a cia ed i k, a die a i e e i [13]. I ge e al, die ha a di ec le i ca ce
e e i , g i a d he a ie , dee l ed b a imal m del,
e idemi l gical a d cli ical die . C ce i g i i al a e , die ich i
la -ba ed f d ch a ege able , f i , leg me a d h le g ai a e k
ha e be eficial effec d e he ig ifica am f fibe a d a i ida
c m d , hich e e a i hibi effec e e al ca ci ge ic a h a ,
i cl di g he ca ci ge ac i a i , cell c cle eg la i , cell ig ali g, a gi ge e i
a d i flamma i [14]. O he c a , a high i ake f efi ed ce eal , ga - ee e ed
be e age , alc h l, ed a d ce ed mea eem ha e de ime al effec , de i i g
fa acid , hich a e ela ed -i flamma effec , a d al e a i cell
life a i a d a i[15,16]. Th , heal h die a habi a e l ef l f
eigh c l, b i di ec l i fl e ce ca ce i k i ce he e a e i c ea i g e ide ce
he li k be ee be i a d ca ci ge e i . The be i i a cia ed i h
i flamma i , e d c i e a d me ab lic al e a i , hich i c ea e cell life a i
a d e e a i-a ic effec (i he d , he m cell d elf-de c
e e af e e i DNA damage)[17]. While i i al blem ch a be i ca
i d ce ca ci ge e i , ca ce he a ie ca m e b h mal i i a d eigh
l . I ca ce a ie , eigh l ca be ca ed b e e al fac , ch a l
e e g i ake, deficie c i ie ab i , m -i d ced ca ab li m a d
ea me ide effec , e l i g i he a e ic fail e a d ali f life[18].
The ef e, i eem clea ha e i i i ca ce a ie i c cial l
e e he mal i i i k, b al im e he he a effec i e e . I deed,
ece die gge ha die la a c cial le al i he ea me f ca ce
a ie , d e he chem - ec i e effec f me f d - ch a mega-3 fa
acid l he lic c m d - a d he e gi ic effec i e i g cell
life a i [19]. O he he ha d, me f d ca al ge e a e ici i e ac
i h a a ic la e f ea me ch a al chem he a [16]. The ef e, i a ea
a egical im leme b h e ali ed ha mac l gical a d - ha mac l gical
i e e i aki g i acc l he hi a h l gical ca ce cha ac e i ic
b al he e i me al fac a d he i i al e i eme f a ie .
I e e i gl , a e i l e ed, die c m e c ld ac ca ce ea me
al i di ec l b cha gi g he GM c m i i [13]. Ba ed he f d-g a i , hi
e ie aim di c he eme gi g li k be ee imm i , die a d GM i h a
ecial f c imm he a ( i g he imm e check i i hibi - ICI ),
al g i h ece b e a i ha c ld c ec die a - ela ed m d la i f
mic bi a i h a i-ca ce he a ie c me.
MICROBIOME-IMMUNIT A IS IN CANCER IMMUNOTHERAP AND
NEW INSIGHTS ON THE IMPACT OF DIETAR FACTORS
Rega di g he GM im ac he h imm e em, he c e ea i e ed he
blica i f ma ki g b eak h gh, f dl c ela i g he a ie ' mic bi a
file i h he i i e c me f ca ce imm he a i g he ICI [20], Chime ic
a ige ece T cell (CAR-T) a d acci e [21]. ICI a e e f he mai c e
he a e ic a i-ca ce a egie[22]. Ca ce cell e e ed hei face imm e
check i m lec le ha i e ac i h CD8+ T cell , leadi g m e ca e f m
imm e em cell [23]. ICI i hibi he i e ac i be ee m lec le f he imm e
check i a d i hibi T cell la ece . C e l , he m ad ed ICI a e
m cl al a ib die ac i g a d he g ammed cell dea h ei 1 (PD-1) a d
i PD-L1 Liga d[24]. The f d a d d g admi i a i (FDA) ha a ed e e al
ei g ammed f PD-1 a d PD-L1 i he ea me f lid a d
haema l gical malig a cie .
A fa a i i c ce ed CAR-T, CAR ech l g a fi e ed i 1993 he
Zelig E hha a d c ll. a d ced T cell i h chime ic ge e e c di g i gle-chai
a ib die li ked a a memb a e egi a d a i acell la d mai e c di g he
ig alli g ada f he T cell ece [25]. CAR-T cell , c e l a ed i
haema l gical malig a cie , a e a l g T-cell e-di ec ed a d m - ecific
a ige . CAR-T cell c ai ig alli g d mai i l ed i T-cell ac i a i a CD3 ,
CD28, 4-1BB, ICOS, a d OX40. A ec d ge e a i CAR c ec a a ige -bi di g
d mai he T-cell ig alli g d mai c led he i acell la ig alli g d mai
f a c im la m lec le e.g., CD28. CAR-T cell c c ma c ai m l i le
ig alli g d mai , ha fa ac i a i a d d abili f CAR-T cell , e mi i g
he ef e he im leme a i f he effec f c i f a CAR T-cell
MHC-i de e de [26-28]. I A g 2017, he FDA a ed CAR T-cell di ec ed agai
CD19 f he ea me f ac e l m h bla ic le kemia (ALL) a d he a icab age e
cil le cel ea R/R la ge B-cell l m h ma i Oc be 2017[26,27,29-31].
I i e f mi i g cli ical c me b ai i h imm e check i bl ckade
a d CAR he a ie , he e l f he a e ic acci a i agai e abli hed m
ed be l i a i i e, i h cli ical be efi f ca ce ' a ie . H e e ,
a ell el cida e f m Melief a d c lleag e , he b imal acci e de ig a d he
e e ce f a imm e i e m mic e i me a e he ea f he
h age f ca ce e adica i [32].
hem a e e i a he a [33]. I he la ea he e ha bee a g i g i e e i
ide if i g he imm e e ie f he ca ce mic e i me i cl di g he
cha ac e i a i f m i fil a i g l m h c e (TIL ) ha eem la a
im a le i e e check i i hibi i [34].
Rece e ide ce f he i e ac i be ee ecific mic be a d ICI a e
d c me ed i m e m del die[35-37], gge i g ha efficac f check i
bl ckade h gh PD-1 a d CTLA-4 a h a c ld be im ed h gh mic bi a
m d la i (Fig e 1).
A ea l a 2015, Si a a d c ll. b e ed mela ma g h i mice i h di i c
mic bi a file a d iced diffe e ce i a i- m imm e-media ed e e,
e eciall m - ecific T cell e e a d i a- m al CD8+ T cell acc m la i .
I e e i gl hi diffe e e e a e e c h i g af e fecal mic bi a
a la a i (FMT)[35]. I ame ime, a d a al ed a i da a f m a ie
i h diffe e e la ia, i cl di g he a ibi ic he a he a i g a CTLA-4
ea me [36]. The e l h ed ha bac e ia bel gi g he ge e a Bac e ide a d
B kh lde ia e e a cia ed he a i- m ac i f he mic bi a. I e e he e bac e ia ge e a, i a e imm e cell elea e IL-12 ha ma ac i a e he ada i e
imm e e e, h im la i g T cell . I de e d e he e da a, mic be
e e a fe ed di ec l i ge m-f ee mice i di ec l , b gi i g hem fece
e iched i Bac e ide f I ilim mab- ea ed a ie . I all ca e , he e e he
check i i hibi a im ed[36].
Simila l , i a diffe e d , he GM a al i f a ie h i i el
e ded PD-1 bl ckade h ed a e ichme i C llin ella ae facien ,
En e c cc faeci m and Bifid bac e i m l ng m. Whe e de fecal am le e e
a fe ed ge m-f ee mice, a l e m g h a d im ed he a e ic
effec e e b e ed, c m a ed mice ecei i g - e de fecal am le . I
addi i , a i c ea e i CD8+ T cell a d a dec ea e i T eg (Reg la T cell ) i he
m mic e i me a b e ed[38].
The e elimi a m e die e d ed he c i ical GM le i m ICI
he a a d e c aged cli ical i de e mi e he i fl e ce f he mic bi a
h ma ICI -ba ed he a ie .
R a d c ll. dem a ed ha ima e i a ce ICI ca be a cia ed
a mal GM file h i g ha a i-PD-1/PD-L1 ea me a m e efficie i
a ie i h ad a ced e i helial m ha did ecei e a ibi ic , c m a ed
i h he c me f h e ecei i g a ibi ic[20]. Thi e l de li e ha a ibi ic
ea me i able de he g mic bi a, im ai i g imm e check i
bl ckade e e. I a ic la , h le me age mic e e ci g a al e i fecal
am le , c llec ed a diag i , e ealed ha a ie e di g PD-1 bl ckade
had diffe e GM c m i i , ich i Akke man ia a d Ali i e . I addi i , bef e he
a i-PD-1 he a , ge m-f ee mice e e ea ed i h FMT i g fecal am le f m
e di g a ie a d imm e e e a f d be e ha ced, hile imm e
e e f ge m-f ee mice ea ed i h FMT f m - e de a e ed b
al leme a i f Akke man ia m cini hila. The e bac e ia i d ced he efficac f
PD-1 bl ckade i a IL-12-de e de a b a gme i g he e llme f CXCR3+
CCR9+ CD4+ T cell i m e m bed [20].
G alak i h a a d c ll. a al ed al a d g mic bi a f a c h f 112
me a a ic mela ma a ie de a i-PD-1 he a . The a al i f emic
imm e e e e ealed ha a ie h e g am le he e e iched i
Cl idiale , R min c ccaceae, Faecalibac e i m had m e effec T cell (CD4+ a d
CD8+ ) i he e i he al bl d a d a ec ed c ki e e e a i-PD-1
ea me , hile a ie i h ab da ce f Bac e idale had highe f e e cie f
T eg , i h a dimi i hed c ki e e e[39]. Imm e fili g i dica ed a
e ha ced a i- m a d emic imm i i e di g mela ma a ie i h a
be eficial i e i al bac e ial fl a, a ell a i ge m-f ee mice ecei i g FMT f m
e di g a ie .
A ece d a al ed a ie i h mall cell l g ca ce de g i g
Ni l mab he a . The highe di e i f fecal mic bi a bef e a d af e a i-PD-1
he a a ela ed i h l ged g e i -f ee i al ime c m a ed i h
he l e GM di e i [40]. F he m e, a ie e di g Ni l mab he a
h ed highe di e i f e e ic mic bi a a ba eli e, hich ai ed able
c m i i d i g he a [40].
Fi all , a d f Ta e a d c ll. ha ide ified 11 heal h h ma a cia ed
bac e ial ai ha i d ce IFN- CD8+ T cell a d a e effec i e a i hibi i g g h
f c l ec al ca ce if ed i h ICI [41].
H e e , e e ic mic bi a i al able i d ce ici he imm e
F 1 G 1 . S ec f c g c b a f e c e a e e e g a ed ce dea e 1 (PD-1) b c ade a e . Feca c b a a a (FMT) f e de ce, e e e a -PD-1 ea e a d c e a ed c ea ed a -ca ce CD8+ ce e e e . M ce ece g FMT f - e de a e
d d e d a -PD-1 e a , a d c e e e c ed f e e e CD4+ eg a T ce . PD-1: P g a ed ce dea e
1; FMT: Feca c b a a a ; T eg : Reg a T ce .
c h f a ie [42-44]. The mic bi a a a a cia ed i b h ici a d e e
ICI ha bee ide ified i hi he Fi mic e h l m a d R min c caceae famil [39,42,43].
O he c a , he mic bi a a a lacki g e e ICI ha e bee ide ified
i hi he Bac e idale de , b a highe ich e i he e a a c mm l dimi i h
he i cide ce f ici [39,42,43].
I addi i , he elimi a e l f he fi cli ical d he im ac f he
f d-g a i i he ela i hi be ee GM a d e e a i-PD-1 check i
i hibi e ed ha die a d leme migh ha e a effec he a ie
e i i a i-ca ce imm he a , babl d e he m d la i f hei
i e i al mic bi me[45]. The a al i f fecal am le f m 113 mela ma a ie
de a i-PD-1/PD-L1 he a c fi med ha highe mic bial di e i migh be
a cia ed i h a i i e e e ea me . Pa ici a ided i f ma i
ab hei die a habi a d e f bi ic leme b l 40% f hem
e ed ha e effec i el ake he leme . M e e , e ea che f d ha a
high fibe c m i (i cl di g f i , ege able a d h le g ai ) i i i el
li ked i h he e e ce f mic ga i m a cia ed a g d a i-PD-1 ea me
e e i e i die[45]. O he c a , a die i h high c m i f
ga a d ce ed mea a ega i el li ked i h he e ecie . I a ic la , a
e ichme f R min c ccaceae famil a a cia ed i h be e he a e e,
hile Bac e idale bac e ia e e a cia ed e e e. F he m e, da a
f m a b e f 46 a ie ea ed i h a i-PD-1 imm he a (Pemb li mab
Ni l mab), h ed ha a ie h c med a high-fibe die e e ab
fi e ime a likel e d a i-PD-1 he a c m a ed a ie h
c med a l -fibe die . S i i gl , he c m i f bi ic leme
Gi e he e e l he e ial im a ce f fibe i he die a e , he
ame g f e ea che i al a i g a c lled die ial, c m a i g mela ma
a ie ea i g a heal h , high-fibe die h e ea i g a heal h die b i h a
high-fibe c m e d i g hei imm he a ea me (NCT03950635).
O he he ide, he li k be ee die a fibe a d imm i c ld be he h
-chai fa acid (SCFA ), hich a e d ced b fibe -fe me i g bac e ia a d a e he
ima ie ce f g e e c e . A e ece k f C ac a d c ll.
h ed ha emic mic bial SCFA m d la e a i-CTLA-4-i d ced imm e
e e a d i a i m efficac [46]. I a ic la , he dem a ed ha , i mice,
b a e eg la i f CD80/CD86 DC a d ICOS T cell , a d
acc m la i f m ecific T cell a d mem T cell lead b a i-CTLA-4. A i
mice, C ac g ided e ide ce ha high b a e a a cia ed i h le
acc m la i f mem a d le ICOS i d c i T cell i me a a ic mela ma
a ie ea ed i h a i-CTLA-4. Thi d lie a e i i he
ela i hi be ee he GM c m i i GM a d he cli ical e e a
i-CTLA-4 ia mic bi a-de i ed me ab li e .
A e ece c mm ica i (ASCO-SITC Cli ical Imm -O c l g S m i m,
Feb a 2020), h ed ha ca ce a ie h e e ea i g m e fibe , f i ,
ege able , a d h le g ai had a i c ea ed ab da ce f - e e a d fibe
-fe me i g bac e ia. Of e, a ie h c med a high-fibe die a a habi al
die e e ea l fi e ime m e likel e d PD-1-ba ed imm he a a d
had ig ifica l im ed g e i -f ee i al[47]. The e ea che al died
he e g be ee he GM ig a e a d die a fibe i ake. The f d ha
a ie m likel e d imm he a a e h e h ha e b h
be eficial bac e ia a d a fibe - ich, la -ba ed die eeded feed h e bac e ia.
The e e i b e e he he GM m d la i i h a c lled feedi g d
ca i fl e ce imm e e e.
TRINIT CONNECTION: DIET, GUT MICROBIOTA AND IMMUNE
RESPONSE
T da e, m f he i f ma i ega di g he GM m d la i f he imm e em
h gh he f d g a i c me f m die ge m-f ee a imal m del . The da a
h ed ha ie la a c ide able le i ha i g he GM c m i i , hile
he c m i i a d GM d c i fl e ce he de el me f he h imm e
em a d he i flamma e e (Fig e 2). A he ame ime, he imm e
em ha de el ed m l i le a egie mai ai i mbi ic ela i hi i h
c mme al mic be , maki g he i e ac i be ee mic bi a a d imm i
bidi ec i al[48].
The i fl e ce f die a habi he GM c m i i a d f c i ali ha bee
idel i e iga ed a d ma die ha e h ha die a cha ge a idl al e
he GM[49,50]. I a imal m del , he c m i f a e e die ich i ga , al
a d fa a d l i fibe a a cia ed i h cha ge i mic bial c m i i , ge e
e e i a d me ab lic a h a af e l e da a d led a i c ea e i
adi i i eek[51]. I h ma , he a i i f m a la -ba ed a a
imal-ba ed die ha e l ed i a ig ifica i c ea e i -di e i ea l af e 24 h, i h a dec ea e i he faecal le el f ca b h d a e fe me a i me ab li e a d a i c ea e
i ami acid fe me a i me ab li e[49]. GM al e a i af e h - e m die a
i e e i , h e e , eem be a ie a d ge e all d e i f m e
ha a fe da [52,53] . L g- e m die , he he ha d, ha e a g ea e i fl e ce
he GM, a d habi al die ha bee h be a cia ed i h a di i c i e i al
e e e[54]. I a ic la , he Af ica die , high i fibe , ha bee a cia ed i h
he e e e P e ella, hile he We e die , ich i a imal ei a d fa , ha
bee a cia ed i h Bac e ide e e e[55,56]. F he die ha e c fi med he e
fi di g , i g he h he i ha die ich i fe me able ie ma
i d ce a i c ea e i be eficial bac e ia ch a Bifid bac e ia a d E bac e ia, hile
die ich i a imal ei a d a a ed fa acid a d l i fib e, i c ea e he
ab da ce f e iall heal h bac e ia ch a Bac e ide a d Cl idia[57].
T da e, he c e , a i a d e f fibe a e am g he m c mm l
acce ed de e mi a f he GM c m i i [57]. Acc m la ed e ide ce ha h
ha fibe i ake i a cia ed i h i c ea ed ab da ce f e iall be eficial
ecie ch a Akke man ia m nici hilia a d R eb ia , hich fe me die a
fibe a d d ce SCFA (ace a e, i a e a d b a e). A e i l e ed,
F 2 R , . SCFA : S -c a fa ac d ; TLR4: T - e ece 4; TMAO: T e a e N- de; T eg : Reg a T ce .
m c al a d emic imm i [58]. I addi i , SCFA m d la e c ki e
d c i a d ed ce ida i e DNA damage. While he SCFA im ac i e i al
e i helial cell efe hei le a a e e g ce, he effec he imm e em
a e media ed b he i e ac i i h he G- ei c led ece 43 (GPR43) a d
b he i hibi i f he d c i f hi e deace la e[59]. Thi i hibi i m e
T cell diffe e ia i a d eg la T cell (T eg ), able d ce he a
i-i flamma i e le ki -10 (IL-10) a d he m lec le ch a CTLA-4 a d m
g h fac - (TGF- )[60]. The le f T eg i mai ai i g he imm l gical
elf-le a ce a d i afeg a di g he imm e bala ce a he i e f e i me al
e ed face i he ef e c cial a d ece die gge ed T eg a a
a ac i e a ge f T-cell-ba ed imm he a ie [60]. Bac e ia i l ed i he e e
he e he a ie e emble h e ea i g a d ec e i g m ci (e.g., Akke man ia
m nici hilia, Bifid bac e i m l ng m a d Faecalibac e i m a ni ii), hich mai ai
ba ie i eg i a d im e ICI efficac . The ab da ce f he e bac e ia, a
dem a ed b e e al die , i i fl e ced b die a fac ch a fibe a d
ei i ake[61].
M e e , he fibe ca i fl e ce he imm e em ia he he i f gl ca
b he bac e ia f he Bac e ide e h l m. The c mme al bac e ia Bac e ide f agili ,
f e am le, d ce a a ic la imm e i e gl ca , he l accha ide A,
hich k a a ll-like ece 2 (TLR2) liga d a d m e T eg
diffe e ia i [62]. Bac e ide f agili al i d ce a IL-10 e e i i e i al T cell ,
e e i g he e a i f Th (hel e )17 cell a d he e ial damage he
m c al ba ie [63].
I addi i fibe , he ie a e i l ed i m d la i g he imm e
em, ei he di ec l , b i e ac i g i h he h h gh he i e i al imm e
em, i di ec l , b m d la i g he GM c m i i . Omega-3 fa acid , f
e am le, m d la e he i flamma i b i d ci g a a ie i c ea e i me SCFA
-d ce bac e ial ge e a a -d b i e ac i g i h he G ei -c led ece 120
(GPR120)[64]. GPR120 i ima il e e ed b he mac hage , a d bi di g i h
mega-3 fa acid e he d c i f m ec i fac al ha (TNF- ) a d
IL-6, dec ea i g he mac hage-i d ced i e i flamma i . Simila l , a a ed
fa acid , ei a d i ami i fl e ce he h i flamma e e h gh
he TLR4 ac i a i [65], he i c ea e i ime h lami e- - ide (TMAO) he i a d
he e e i f m ci 2[66,67], a d he i d c i f le ge ic de d i ic cell a d
T eg diffe e ia i , e ec i el [68].
Fi all , he e f bi ic a d ebi ic ha al bee died i ela i he
GM m d la i a d he imm e em. Al h gh me e ide ce gge ha hei
c m i ca e e i a e a d ada i e imm i , h ma leme a i
ial ha e d ced c flic i g e l [69,70]. Die leme f mic bi a ma be a
d ble-edged d a e ial i k f bac e emia, e i , a d m l i- ga fail e
a cia ed i h he e f bi ic ha e bee e ed, e eciall i imm
e-c m mi ed la i i bjec i h me ab lic h e -i flamma
be eficial effec ameli a i g dia hea a d he g - ela ed damage f ll i g
a i-ca ce he a , h e-e abli hi g a heal h GM c m i i [72]. Lac bacilli e e
admi i a ed ca ce a ie e- la e he c m mi ed a ie GM, h
e-e abli hi g he le el a d f c i ali f he c mme al bac e ia, de le ed af e
he ea me [73]. Rega dle he be eficial effec , la ge a d c lled cli ical ial
a e f he eeded l e d e b h he efficac a d he afe f admi i e i g
elec ed ecie f bi ic d i g f ll i g a i-ca ce ea me . The ef e, a
e i l gge ed, a afe a m d la e he GM c ld be h gh die a
i e e i leme a i i h ebi ic ch a lig accha ide , f c a ,
a d galac a , hich a e k i c ea e he i f e iall be eficial
bac e ia (e.g., Bifid bac e ia) a d he d c i f SCFA .
FUTURE STRATEGIES TO IMPROVE THE RESPONSE TO
IMMUNO-THERAP THROUGH THE FOOD-GUT A IS
Ba ed he af eme i ed e l , he GM file migh be died a a edic i e
g ic bi ma ke f a i-ca ce ea me efficac . A e i l a ed,
highe di e i i he i e i al mic bi a a a cia ed i h a be e e e a e
imm e check i bl ckade[39], hich gge ha a e i g c mm i ich e
a d i f de ime al a d be eficial bac e ial, i imm he a ,
migh be c cial f he c me e d a d ea me deci i . I he e f e, he
GM file c ld be c led i h he k a ame e ela ed c me ch a
ca ce m a i al b de a d T cell i fil a i . M e e , GM c m i i c ld be
ed i dica e addi i al i e e i ia he mic bi a im e imm
-he a effec i e e al e a i el dec ea e -he a ela ed ici .
H e e , he le f e e al i fl e ce , ch a medica i , bi ic , ebi ic
a d bi ic admi i a i a d die a a e he GM m d la i a d he
e ial eed m i he e i em d i g ca ce he a , ha e be h ghl
i e iga ed.
I de fa he e a i f be eficial bac e ia , c e el , a i g
de ime al bac e ia, adj c i e he a e ic a egie , a e a a i e egime ( ia
die a leme a i ) i m d la i f he g mic bi a, c ld be
c ide ed a c mi g a i c ea e he efficac f ima ca ce imm
-he a (Fig e 3).
The admi i a i f be eficial imm e- e ia i g bi ic, ided a a
imm he a adj a , ffe a m e achie able em f mic bial ma i la i
i he cli ical e i g. P bi ic a e i e e i e a d a e ge e all ega ded a afe. I
addi i , he ge e ic ma i la i f he mic be i a a eg ha al e he
bac e i m e i i g ca aci ie h gh he i e i f e ge e i de im e
be eficial e ie[74]. M e e , i ecli ical e e ime , me hage ha e bee
al ead ed ed ce a h ge ic mic be i he c mme al c mm i , a d c ld
be f he e gi ee ed a ge ai efficac [74]. Cli ical ial e al a e he im ac
f bi ic admi i a i ea me i h check i i hibi ha e bee
i i ia ed[75]. N abl , a d ble-bli d cli ical ial i c l ec al ca ce , e ealed he
i i e effec f he bi ic Lac bacill j hn nii he GM c m i i [76]. I
addi i , a e e a i e bi ic he a i h Sacca mice b la dii i d ced
d eg la i f -i flamma c ki e i hi he c l ic m c a, i h l e
IL-10, IL-1 , a d IL-23A mRNA le el[77]. Thi la e l ed ha bi ic
admi i a i c ld i fl e ce he l cal imm i . A g i g c l f a ie
i h age I-III b ea ca ce i ac all a al i g he effec f bi ic CD8+ T
cell i fil a e (NCT03358511). F he m e, a e ea ch i g he ke d ca ce ,
bi ic a d imm he a e ed h ee g i g die f m he eb i e
h :// .cli ical ial .g . E eciall , he BISQUIT d (NTC03870307) i a
ha e-II a d mi ed c l f he e f e-a d bi ic d i g he defi i i e
ea me f chem he a - adi he a f a ie i h l cali ed a al ca al
am cell ca ce (ACSCC). The aim i i c ea e he effec i e e f c e i al
ea me . ACSCC i , i ma ca e , a i -a cia ed m a d he ef e
e iall imm ge ic; imm he a i a mi i g a eg i ACSCC, e-
a d bi ic im la i g he imm e em h gh he GM m d la i , migh
im e c l gical c me .
C ce i g ebi ic , i he , if he a e admi i e ed he imm he a
a d c e e l lead he g h f be eficial mic be , he c ld ha e a hel f l
im ac ebala ci g he i e i al mic bi a i d ci g he h eac fa abl
F 3 P -
. I de b a a fa ab e c b a d a , ad c e e a e c a eg e , a e a a e eg e ( ia eb c , eb c , b c d e a e e a ) c d be c de ed a c g a f g e eff cac f e a e e. PD-1: P g a ed ce dea e 1.
ebi ic ha al ead e ealed a i c ea e f Bifid bac e i m a d Faecalibac e i m
ecie , e i l a cia ed i h imm he a i i e e e[78]. Die a fibe
ha e al h i d ce a dec ea e i he ab da ce f imm e- m i g F.
a ni ii[79].
Die a i e e i , ha i g a l c a d afe file, e e e a
aigh f a d i f d i g he a cia i f mic bi a a d
d eam imm e ma i la i i m . A e i l e ed, he li e a e i
hi field ha gge ed he e i e e f a ic la a a a d hei i d ced
me ab li e e e al imm e a ame e a d ie a d ide e l a
i igh i h die a m d la i c ld im ac he i e i al mic bi me a d
imm e heal h[80,81], i h a allel ha ca be d a i he imm he a .
I e e i gl , a e ece d e ealed ha die a de i a i f -e e ial
ami acid im ed a i-PD-1 imm he a i a m e m del f c l ca ce [82].
Fi all , die h ha me i i f m la i called imm ie
c ai i g e e ial ami acid , mega-3 fa acid , SCFA a d cle ide c ld
i d ce a ic la effec imm e em. N ada , he e e de el ed
f m la ha e im ed c me i m a ie ecei i g chem - adi he a ,
dec ea i g ac e ici a d m d la i g he imm e a d i flamma e e.
Imm i i , defi ed a a m d la i f he imm e em ided b
ecific i e e i ha m dif die a ie , i a eme gi g field i c l g ,
a d f he e ea ch i eeded, e eciall f c i g i effec i ca ce
imm he a [83,84]. The c mbi a i f imm he a ie i h he f
imm i i ma ide f e he a e ic a ache .
CONCLUSION
I he a decade, imm he a elled he ad a ceme f c l g
he a e ic . H e e , l i he e ece fe ea e ha e gai ed ig ifica
i igh i he le f GM i ca ce imm he a e e, gi i g e
al e a i e e la a i a ie e i a ce ac i i i .
The e i al e ide ce ha he f d-g a i i i l ed i he m d la i f g
mic bi a, e l i g i e gi ic effec d i g ca ce imm he a . The fi
cli ical ial die a m d la i f he mic bi a i l i g ca ce a ie
de g i g imm he a a e g i g, gi i g f he i ie
im e efficac a d elie e e i a ce.
F he i e iga i h ld de e mi e he bac e ial c mbi a i l eeded
hel he a i-ca ce e e a d h de el ch c mbi a i a d, i addi i ,
he imal die a a egie e ha ce he imm he a a egie , m d la i g
ACKNOWLEDGEMENTS
The a h ha k D . Eli a gela Miceli, PhD f he E gli h la g age e i i .
REFERENCES
Schreiber RD, O d LJ, S h MJ. Ca ce i edi i g: i eg a i g i i ' e i ca ce e i a d i . Sc c 2011; 331: 1565-1570 [PMID: 21436444 DOI:
10.1126/ cie ce.1203486] 1
Thorsson V, Gibb DL, B SD, W f D, B e DS, O Ya g TH, P a-Pa d E, Ga GF, P ai ie CL, Edd JA, Zi E, C ha e AC, Pa EO, Si ak a IKA, Ge e AJ, Ma h a R, Fa hidfa F, C a ic A, Pa ke JS, M e LE, V NS, Li J, Li Y, Rade J, Dha ka i V, Re d SM, B b R, Ca ifa A, Che iack AD, A a a i D, Bed g e i D, M k ab Y, Ne a AM, Ra A, Che K, K a i A, H H, Ma a TM, N h eh H, Peda a CS, B a S, Oje i a AI, La b A, Zh W, She H, Ch ei i TK, Wei ei JN, G i e J, Sa J, H RA, Rabki CS; Ca ce Ge e A a Re ea ch Ne k, La a AJ, Se d JS, De icc EG, Di i ML, Vi ce BG, Sh e ich I. The I e La d ca e f Ca ce . I 2018; 48: 812-830.e14 [PMID: 29628290 DOI: 10.1016/j.i i.2018.03.023]
2
Emens LA, A cie PA, Da c PK, De a ia S, Egge AMM, Red d WL, Se ige B, Ma i c a FM. Ca ce i he a : O i ie a d cha e ge i he a id e i g c i ica a d ca e. E J
Ca c 2017; 81: 116-129 [PMID: 28623775 DOI: 10.1016/j.ejca.2017.01.035] 3
Zhang H, S L. Whe h a ce ee bac e ia: eci i edici e f ca ce i g he ic bi a. A
J Ca c R 2018; 8: 1157-1175 [PMID: 30094091] 4
Russo E, Bacci G, Chie i i C, Fag i C, Nicc ai E, Taddei A, Ricci F, Ri g e i MN, B e i R, Me i F, Mi e a M, Bechi P, Me g i A, Fa i R, A edei A. P e i i a C a i f O a a d I e i a H a Mic bi a i Pa ie i h C ec a Ca ce : A Pi S d . F M c b 2017; 8: 2699 [PMID: 29375539 DOI: 10.3389/f icb.2017.02699]
5
Eckburg PB, Bik EM, Be ei CN, P d E, De h ef e L, Sa ge M, Gi SR, Ne KE, Re a DA. Di e i f he h a i e i a ic bia f a. Sc c 2005; 308: 1635-1638 [PMID: 15831718 DOI:
10.1126/ cie ce.1110591] 6
D'Amelio P, Sa i F. G Mic bi a, I e S e , a d B e. Ca c T I 2018; 102: 415-425
[PMID: 28965190 DOI: 10.1007/ 00223-017-0331-] 7
De Almeida CV, de Ca a g MR, R E, A edei A. R e f die a d g ic bi a c ec a ca ce i d a i . W J Ga 2019; 25: 151-162 [PMID: 30670906 DOI:
10.3748/ jg. 25.i2.151] 8
Goodman B, Ga d e H. The ic bi e a d ca ce . J Pa 2018; 244: 667-676 [PMID: 29377130 DOI:
10.1002/ a h.5047] 9
Schwabe RF, J bi C. The ic bi e a d ca ce . Na R Ca c 2013; 13: 800-812 [PMID: 24132111
DOI: 10.1038/ c3610] 10
Yoshimoto S, L TM, A a a hi K, Ka da H, Sa S, O ad a i S, I ak a Y, O hi a K, M i a H, Ha i M, H da K, I hika a Y, Ha a E, Oh a i N. Obe i -i d ced g ic bia e ab i e e
i e ca ce h gh e e ce ce ec e e. Na 2013; 499: 97-101 [PMID: 23803760 DOI:
10.1038/ a e12347] 11
Viaud S, Sacche i F, Mig G, Ya a aki T, Dai e R, Ha a i D, E DP, Pfi chke C, E gb C, Pi e MJ, Sch i e A, Gi h F, A e h L, Chacha E, W e he PL, Ebe G, B a d M, Ec bich C, C e D, Bi e C, Gab ia -R hia V, Ce f-Be a N, O P, Ye aad N, Vi ie E, R ffe B, E CO, D J, K e e G, Le age P, B eca IG, Ghi i ghe i F, Zi ge L. The i e i a ic bi a
d a e he a ica ce i e effec f c c h ha ide. Sc c 2013; 342: 971-976 [PMID: 24264990 DOI: 10.1126/ cie ce.1240537]
12
Nayak RR, T ba gh PJ. Mi , i he a : hich ic bi e i he hea he a ? BMC
M 2016; 14: 72 [PMID: 27146150 DOI: 10.1186/ 12916-016-0622-6] 13
Kerschbaum E, N e V. Ca ce P e e i i h N i i a d Life e. V c M 2019; 35: 204-209 [PMID: 31602380 DOI: 10.1159/000501776]
14
Bendinelli B, Pa i D, A edi M, Facchi i L, G i i S, Ag i C, Ricce i F, Macci a A, Pa ic S, Ma ie A, T i R, Gi da e a MC, Saie a C, Ma a a G. A c h , ki g a d ec a ca ce i k i a
Medi e a ea c h f ad : he E ea P ec i e I e iga i i Ca ce a d N i i (EPIC)-I a c h . E J Ga H a 2020; 32: 475-483 [PMID: 31834049 DOI:
10.1097/MEG.0000000000001607] 15
Flores-Pérez JA, de a R a O i a F, A ge e Y, Me e e -Ga cia A. N i i , Ca ce a d Pe a i ed Medici e. A E M B 2019; 1168: 157-168 [PMID: 31713171 DOI: 10.1007/978-3-030-24100-1_11] 16
Grosso G, Be a F, G d J, Sciacca S, De Ri D, Ra S, Ga a F, Gi a cci EL. P ib e e f die i ca ce : e a ic e ie a d i e e a-a a e f die a a e , ife e fac , a d ca ce i k.
N R 2017; 75: 405-419 [PMID: 28969358 DOI: 10.1093/ i / 012] 17
Clinton SK, Gi a cci EL, H i g SD. The W d Ca ce Re ea ch F d/A e ica I i e f Ca ce Re ea ch Thi d E e Re Die , N i i , Ph ica Ac i i , a d Ca ce : I ac a d F e Di ec i . J N 2020; 150: 663-671 [PMID: 31758189 DOI: 10.1093/j / 268]
18
Mantzorou M, K e idaki A, The cha i S, Giagi i C. C i ica Va e f N i i a S a i Ca ce : Wha i i I ac a d h i Affec Di ea e P g e i a d P g i ? N Ca c 2017; 69: 1151-1176
[PMID: 29083236 DOI: 10.1080/01635581.2017.1367947] 19
Routy B, Le Cha e ie E, De a L, D g CPM, A MT, Dai e R, F ckige A, Me a de e M, Ra be C, R be i MP, Fide e M, F a e C, P i ie -C a e V, O P, K ei C, I iba e K, M d ag L, Jac e N, Q B, Fe e e G, C e C, Me i a L, Ma i JR, Na e C, B ea S, Kade bhai C, Richa d C, Ri i H, Le e e F, Ga e N, Q i i B, P N, R ffe B, Mi a d-C i V, G i P, S ia 20
JC, De ch E, L i Y, Ghi i ghe i F, Za c a G, G d a e F, E c die B, He a MD, Egge A, Ra D, A bige L, K e e G, Zi ge L. G ic bi e i f e ce efficac f PD-1-ba ed i he a agai e i he ia . Sc c 2018; 359: 91-97 [PMID: 29097494 DOI:
10.1126/ cie ce.aa 3706]
Yang Y. Ca ce i he a : ha e i g he i e e ba e ca ce . J C I 2015; 125: 3335-3337 [PMID: 26325031 DOI: 10.1172/JCI83871]
21
Robert C, Th a L, B da e k I, O'Da S, Webe J, Ga be C, Lebbe C, Ba ai JF, Te i A, G b JJ, Da id N, Richa d J, Mai M, Ha chi d A, Mi e WH J , Ga c P, L e M, Ha a ka a K, Ib ahi R, F a ci S, Che TT, H h e R, H A, W ch k JD. I i i ab daca ba i e f e i
ea ed e a a ic e a a. N E J M 2011; 364: 2517-2526 [PMID: 21639810 DOI:
10.1056/NEJM a1104621] 22
Borghaei H, Pa -A e L, H L, S ige DR, S ei M, Read NE, Ch LQ, V ke EE, Fe i E, H gad E, Ba e i F, K h h f M, A ie a O, B gi MA, Fa e e J, Le a H, P dd b ka a E, Ge be DE, Ge i ge SN, R di CM, Ri i N, C i L, B e chei GR J , A ia SJ, D a ge C, Ha bi CT, G af Fi cke ei F, B ah e JR. Ni ab D ce a e i Ad a ced N a N -S a -Ce L g Ca ce . N E J M 2015; 373: 1627-1639 [PMID: 26412456 DOI: 10.1056/NEJM a1507643] 23
Pardoll D. Ca ce a d he I e S e : Ba ic C ce a d Ta ge f I e e i . S O c 2015;
42: 523-538 [PMID: 26320058 DOI: 10.1053/j. e i c .2015.05.003] 24
Grupp SA, Ka M, Ba e D, A e c R, P e DL, Rhei g d SR, Teache DT, Che A, Ha ck B, W igh JF, Mi e MC, Le i e BL, J e CH. Chi e ic a ige ece - dified T ce f ac e h id
e ke ia. N E J M 2013; 368: 1509-1518 [PMID: 23527958 DOI: 10.1056/NEJM a1215134] 25
June CH, Sade ai M. Chi e ic A ige Rece The a . N E J M 2018; 379: 64-73 [PMID: 29972754 DOI: 10.1056/NEJM a1706169]
26
Li S, Zha g J, Wa g M, F G, Li Y, Pei L, Xi g Z, Qi D, Zha g R, Tia X, Wei Z, Che R, Che X, Wa J, Che J, Wei X, X Y, Zha g P, Wa g P, Pe g X, Ya g S, She J, Ya g Z, Che J, Qia C. T ea e f ac e h b a ic e kae ia i h he ec d ge e a i f CD19 CAR-T c ai i g ei he CD28 4-1BB. B J Ha a 2018; 181: 360-371 [PMID: 29637550 DOI: 10.1111/bjh.15195]
27
Abid MB. The e i g f CAR . G T 2018; 25: 162 [PMID: 29654247 DOI:
10.1038/ 41434-018-0015- ] 28
Park JH, Ri i e I, G e M, Wa g X, S cha B, C a KJ, Sa e C, Wa g Y, Sa a B, Mead E, R ha M, Ma ak P, Da i a M, B e je RJ, Sade ai M. L g-Te F - f CD19 CAR The a i Ac e L h b a ic Le ke ia. N E J M 2018; 378: 449-459 [PMID: 29385376 DOI:
10.1056/NEJM a1709919] 29
Maude SL, Lae ch TW, B ech e J, Ri e S, B e M, Bi e c H, Bade P, Ve e i MR, S efa ki HE, M e GD, Qa ed M, De M e e B, Hi a a H, Sch i K, Da i KL, Ma i PL, Ne ecek ER, Ya ik GA, Pe e C, Ba che A, B i e N, Mechi a d F, Ba d i A, K ege J, J e CH, Le i e BL, W d P, Ta a T, Le g M, M e e KT, Zha g Y, Se K, Leb h D, P i he MA, G SA. Ti age ec e ce i Chi d e a d Y g Ad i h B-Ce L h b a ic Le ke ia. N E J M 2018;
378: 439-448 [PMID: 29385370 DOI: 10.1056/NEJM a1709866] 30
Neelapu SS, L cke FL, Ba e NL, Lekaki LJ, Mik DB, Jac b CA, B a ch eig I, O e OO, Siddi i T, Li Y, Ti e a JM, S iff PJ, F iedbe g JW, F i IW, G A, Hi BT, S i h MR, De A, Fa U, McS ee e P, M J, A i i I, Ca JE, We i JR, Cha e JC, Gh badi A, K a d i KV, Le R, Jac b e ED, Wi ig TE, Reaga P, B A, R i J, Na a e L, Jia g Y, A c ck J, E ia M, Cha g D, Wie ek J, G WY. A icab age e Ci e ce CAR T-Ce The a i Ref ac La ge B-Ce L h a. N E J M 2017; 377: 2531-2544 [PMID: 29226797 DOI: 10.1056/NEJM a1707447] 31
Melief CJ, a Ha T, A e R, O e d F, a de B g SH. The a e ic ca ce acci e . J C I 2015; 125: 3401-3412 [PMID: 26214521 DOI: 10.1172/JCI80009]
32
Topalian SL, H di FS, B ah e JR, Ge i ge SN, S i h DC, McDe DF, P de JD, Ca aja RD, S a JA, A ki MB, Le i g PD, S ige DR, A ia SJ, H L, D ake CG, Pa d DM, Che L, Sha f a WH, A de RA, Ta be JM, McMi e TL, X H, K a AJ, J e-K ke M, Ag a a S, McD a d D, K ia GD, G a A, Wiggi JM, S M. Safe , ac i i , a d i e c e a e f a i-PD-1 a ib d i ca ce . N E J M 2012; 366: 2443-2454 [PMID: 22658127 DOI:
10.1056/NEJM a1200690] 33
Cesano A, Wa e S. B i gi g he e Ge e a i f I -O c g Bi a ke he C i ic.
B c 2018; 6 [PMID: 29393888 DOI: 10.3390/bi edici e 6010014] 34
Sivan A, C a e L, H be N, Wi ia JB, A i -Michae K, Ea e ZM, Be a i FW, Lei YM, Jab i B, A eg e ML, Cha g EB, Gaje ki TF. C e a Bifid bac e i e a i i i a d faci i a e a i-PD-L1 efficac . Sc c 2015; 350: 1084-1089 [PMID: 26541606 DOI:
10.1126/ cie ce.aac4255] 35
Vétizou M, Pi JM, Dai e R, Le age P, Wa d ch i N, F a e C, R akie ic S, R B, R be i MP, D g CP, P i ie -C a e V, R A, Becha ef S, F e i S, G de E, C di g S, Ebe G, Sch i e A, Gi h F, Ma i S, Ya a aki T, Jac e N, E DP, B a d M, Nig J, O P, Egge A, W e he PL, Chacha E, Cha N, R be C, Ma e C, K e e G, Ra D, B eca IG, Ca b e F, Cha ai a d M, Zi ge L. A ica ce i he a b CTLA-4 b ckade e ie he g ic bi a.
Sc c 2015; 350: 1079-1084 [PMID: 26541610 DOI: 10.1126/ cie ce.aad1329] 36
Taur Y, Je RR, Pe a e MA, Li a ER, M ja ia S, Li g L, N D, G b e A, Via e A, Dahi PB, P ce DM, Ba ke JN, Gi a S, a de B i k M, Pa e EG. The effec f i e i a ac bac e ia di e i
a i f i g a ge eic he a ie ic e ce a a a i . B 2014; 124: 1174-1182 [PMID: 24939656 DOI: 10.1182/b d-2014-02-554725]
37
Matson V, Fe e J, Ba R, Ch g a T, Zha Y, A eg e ML, L ke JJ, Gaje ki TF. The c e a ic bi e i a cia ed i h a i-PD-1 efficac i e a a ic e a a a ie . Sc c 2018; 359:
104-108 [PMID: 29302014 DOI: 10.1126/ cie ce.aa 3290] 38
Gopalakrishnan V, S e ce CN, Ne i L, Re be A, A d e MC, Ka i e TV, P ie PA, Vice e D, H ff a K, Wei SC, C gdi AP, Zha L, H dge CW, H chi DS, Ma T, Pe accia de Maced M, C echi i T, K a T, Che WS, Redd SM, S c e a iak S a e R, Ga a -Pe a J, Jia g H, Che PL, 39
Sh a EJ, Re a i K, A i AM, Che a RF, She b e S, Ve ce LM, Okh e PC, Je e VB, S e e AG, McA i e F, Ma ce Ri e e Sa che E, Zha g Y, Le Cha e ie E, Zi ge L, P N, A i -B e e a JL, Ha d LE, B EM, Ga d e JM, Si a E, H J, La a AJ, T jika a T, Diab A, Ta bi H, G i a IC, H WJ, Pa e SP, W d a SE, A a ia RN, Da ie MA, Ge he a d JE, H P, Lee JE, Zha g J, C e LM, C e ZA, F ea PA, Da ie CR, Aja i NJ, Pe i JF, Te aff MT, Sha a P, A i JP, Je RR, Wa g JA. G ic bi e d a e e e a i-PD-1
i he a i e a a a ie . Sc c 2018; 359: 97-103 [PMID: 29097493 DOI:
10.1126/ cie ce.aa 4236]
Jin Y, D g H, Xia L, Ya g Y, Zh Y, She Y, Zhe g H, Ya C, Wa g Y, L S. The Di e i f G Mic bi e i A cia ed Wi h Fa ab e Re e A i-P g a ed Dea h 1 I he a i Chi e e Pa ie Wi h NSCLC. J T ac O c 2019; 14: 1378-1389 [PMID: 31026576 DOI:
10.1016/j.j h .2019.04.007] 40
Tanoue T, M i a S, P ich a DR, Ske AN, S da W, S gi a Y, Na hi a S, V a aki H, M I, S gi a K, Shi a A, Take hi a K, Ya a-Mi be K, Rie h ache D, Kai h T, N a JM, M cida D, S e a M, Yag chi T, B cci V, I e T, Ka aka i Y, O e B, R be B, Ha i M, Xa ie RJ, A a a hi K, H da K. A defi ed c e a c i e ici CD8 T ce a d a i-ca ce i i . Na 2019; 565: 600-605 [PMID: 30675064 DOI: 10.1038/ 41586-019-0878-]
41
Chaput N, Le age P, C ac C, S a e E, Le R K, M C, B e i L, R ie E, Ca a d L, C i M, Va e T, Ma he L, Egge A, A a ia V, La E, Ma e C, R be C, Ca b e F. Ba e i e g ic bi a edic c i ica e e a d c i i i e a a ic e a a a ie ea ed i h i i i ab. A O c 2017; 28: 1368-1379 [PMID: 28368458 DOI: 10.1093/a c/ d 108] 42
Frankel AE, C gh i LA, Ki J, F eh ich TW, Xie Y, F e ke EP, K h AY. Me age ic Sh g Se e ci g a d U bia ed Me ab ic P fi i g Ide if S ecific H a G Mic bi a a d Me ab i e A cia ed i h I e Check i The a Efficac i Me a a Pa ie . N a a 2017; 19: 848-855
[PMID: 28923537 DOI: 10.1016/j. e .2017.08.004] 43
Zitvogel L, Dai e R, R be i MP, R B, K e e G. A ica ce effec f he ic bi e a d i d c . Na R M c b 2017; 15: 465-478 [PMID: 28529325 DOI: 10.1038/ ic .2017.44] 44
Spencer CN, G a ak i h a V, McQ ade J, A d e MC, Be h He i k, M. A. Wad d Kha , E i abe h Si a , La e Ha d , A e a d ia C gdi , E i abe h B , R dabe A a ia, Sa a Pa e , I abe a G i a, MIchae Da ie , E i a P ada, We -Je H , Adi Diab, Ke Ne , H ei Ta bi, Michae W g, R be R. Je , L e C he , Ca ie Da ie -MacD ga , Je ife A. Wa g . The g ic bi e (GM) a d i he a e e a e i f e ced b h ife e fac [ab ac ]. P ceedi g : AACR A a Mee i g 2019; Ma ch 29-A i 3, 2019; A a a, GA. Ca c R 2019; 79: Ab ac 2838 [DOI:
10.1158/1538-7445.AM2019-2838] 45
Coutzac C, J ia JM, Paci A, Sch id J, Ma a d D, Seck A, A a ia V, Ca a d L, Sa ie P, Lac i L, W e he PL, V A, Naige M, Neb -B a L, De b i M, Si e e E, Ma e C, B e i L, G i e J, S a e E, Le age P, Ca b e F, A cie PA, R be C, Cha N. S e ic h chai fa acid i i a i effec f CTLA-4 b ckade i h i h ca ce . Na C 2020; 11: 2168 [PMID:
32358520 DOI: 10.1038/ 41467-020-16079- ] 46
McQuade JL. I ac f die a d he fac he ic bi a a d e e he a . ASCO-SITC C i ica I -O c g S i . I i ed Lec e. P e e ed Feb a 8, 2020. A ai ab e f :
h ://a c .c /i e /a i -25-2020/g - ic bi a-e e gi g-a -ke - a e -i - e e
-i he a /
47
Honda K, Li a DR. The ic bi a i ada i e i e h e a i a d di ea e. Na 2016; 535: 75-84 [PMID: 27383982 DOI: 10.1038/ a e18848]
48
David LA, Ma ice CF, Ca d RN, G e be g DB, B JE, W fe BE, Li g AV, De i AS, Va a Y, Fi chbach MA, Biddi ge SB, D RJ, T ba gh PJ. Die a id a d e d cib a e he h a g ic bi e. Na 2014; 505: 559-563 [PMID: 24336217 DOI: 10.1038/ a e12820]
49
O'Keefe SJ, Li JV, Lah i L, O J, Ca b e F, M ha ed K, P a JM, Ki J, Wah E, R de E, Vi e a K, Naid V, M ha i L, Ti S, P ae PG, DeLa J, K a i ka A, Be efie AC, Ka eb HO, Ne K, Nich JK, de V WM, Ga ki HR, Z e e da EG. Fa , fib e a d ca ce i k i Af ica A e ica a d a Af ica . Na C 2015; 6: 6342 [PMID: 25919227 DOI: 10.1038/ c 7342] 50
Turnbaugh PJ, Rida a VK, Fai h JJ, Re FE, K igh R, G d JI. The effec f die he h a g ic bi e: a e age ic a a i i h a i ed g bi ic ice. Sc T a M 2009; 1: 6 a14 [PMID: 20368178 DOI: 10.1126/ ci a ed.3000322]
51
David LA, Ma e a AC, F ied a J, Ca -Ba i a MI, B ackb MC, Pe a A, E d a SE, A EJ. H ife e affec h a ic bi a dai i e ca e . G B 2014; 15: R89 [PMID: 25146375
DOI: 10.1186/gb-2014-15-7- 89] 52
Pagliai G, R E, Nicc ai E, Di M, Di Pi a V, Mag i i A, Ba cci G, Ba di S, Me ica i M, Gi i B, Ma c cci R, R i i GM, Ca i i A, S fi F, A edei A. I f e ce f a 3- h -ca ie
Medi e a ea die c a ed he ege a ia die h a g ic bi a a d SCFA: he CARDIVEG S d . E J N 2020; 59: 2011-2024 [PMID: 31292752 DOI: 10.1007/ 00394-019-02050-0] 53
Wu GD, Che J, H ff a C, Bi i ge K, Che YY, Kei ba gh SA, Be a M, K igh D, Wa e WA, K igh R, Si ha R, Gi E, G a K, Ba da a R, Ne e L, Li H, B h a FD, Le i JD. Li ki g
g-e die a a e i h g ic bia e e e . Sc c 2011; 334: 105-108 [PMID: 21885731 DOI:
10.1126/ cie ce.1208344] 54
De Filippo C, Ca a ie i D, Di Pa a M, Ra a i M, P e JB, Ma a S, C i i S, Pie acci i G, Li e i P. I ac f die i ha i g g ic bi a e ea ed b a c a a i e d i chi d e f E e a d a Af ica. P c Na Aca Sc USA 2010; 107: 14691-14696 [PMID: 20679230 DOI:
10.1073/ a .1005963107] 55
Schnorr SL, Ca de a M, Ra e i S, Ce a i M, C a di C, Ba ag ia G, T i S, Biagi E, Pea C, Se e g i i M, Fi i J, G i R, De Be i G, L i e i D, B igidi P, Mab a A, Ma e F, He AG, C i e de AN. G ic bi e f he Had a h e -ga he e . Na C 2014; 5: 3654 [PMID:
24736369 DOI: 10.1038/ c 4654] 56
Statovci D, Ag i e a M, MacSha J, Me ga S. The I ac f We e Die a d N ie he 57
Mic bi a a d I e Re e a M c a I e face . F I 2017; 8: 838 [PMID: 28804483
DOI: 10.3389/fi .2017.00838]
Niccolai E, Ba di S, Ricci F, R E, Na i i G, Me ica i M, P i G, Taddei A, Ba cci G, Ca ab AS, S i g FC, A edei A. E a a i a d c a i f h chai fa acid c i i i g di ea e .
W J Ga 2019; 25: 5543-5558 [PMID: 31576099 DOI: 10.3748/ jg. 25.i36.5543] 58
Corr a-Oliveira R, Fachi JL, Viei a A, Sa FT, Vi MA. Reg a i f i e ce f c i b h -chai fa acid . C T a I 2016; 5: e73 [PMID: 27195116 DOI: 10.1038/c i.2016.17] 59
Togashi Y, Shi a a K, Ni hika a H. Reg a T ce i ca ce i e i - i ica i f a ica ce he a . Na R C O c 2019; 16: 356-371 [PMID: 30705439 DOI:
10.1038/ 41571-019-0175-7] 60
Desai MS, Seeka AM, K a ki NM, Ka ada N, Hicke CA, W e M, P d NA, Ki a S, Te a N, M e A, Y g VB, He i a B, Wi e P, S a e beck TS, N e G, Ma e EC. A Die a Fibe -De i ed G Mic bi a Deg ade he C ic M c Ba ie a d E ha ce Pa h ge S ce ibi i . C 2016; 167: 1339-1353.e21 [PMID: 27863247 DOI: 10.1016/j.ce .2016.10.043] 61
De Rosa V, Ga ga i M, Sa a M, C a a e A, Lacce i R, Ma a e e G. N i i a c f i i : Ba a ci g he e ab ic e i e e i h a a ia e i e f c i . S I
2015; 27: 300-309 [PMID: 26527507 DOI: 10.1016/j. i .2015.10.001] 62
Round JL, Lee SM, Li J, T a G, Jab i B, Cha i a TA, Ma a ia SK. The T - ike ece 2 a h a e ab i he c i a i b a c e a f he h a ic bi a. Sc c 2011; 332: 974-977 [PMID: 21512004 DOI: 10.1126/ cie ce.1206095]
63
Costantini L, M i a i R, Fa i B, Me e di N. I ac f O ega-3 Fa Acid he G Mic bi a.
I J M Sc 2017; 18 [PMID: 29215589 DOI: 10.3390/ij 18122645] 64
Rocha DM, Ca da AP, O i ei a LL, B e a J, He d ff HH. Sa a ed fa acid igge TLR4-edia ed i f a a e e. A c 2016; 244: 211-215 [PMID: 26687466 DOI:
10.1016/j.a he c e i .2015.11.015] 65
Ufnal M, Zad A, O a e ki R. TMAO: A a ec e f g ea e ec a i . N 2015; 31: 1317-1323 [PMID: 26283574 DOI: 10.1016/j. .2015.05.006]
66
Hou YC, Ch CC, K TL, Yeh CL, Yeh SL. Effec f a a -g a i e di e ide he e e i f c -i f a a edia d i g he ec e ha e f c i i i d ced b de a fa e di . E J
N 2013; 52: 1089-1098 [PMID: 22847641 DOI: 10.1007/ 00394-012-0416-3] 67
Kang SG, Wa g C, Ma S, Ki CH. High a d i a i A he a ie i d ce di i c F P3+ T-ce b e a d effec i e c i e i a i f a a i . Ga 2009; 137: 1391-402.e1-6 [PMID:
19632226 DOI: 10.1053/j.ga .2009.06.063] 68
Kristensen NB, B T, A i KH, Nie e T, Ha e TH, Pede e O. A e a i i feca ic bi a c i i b bi ic e e a i i hea h ad : a e a ic e ie f a d i ed c ed
ia . G M 2016; 8: 52 [PMID: 27159972 DOI: 10.1186/ 13073-016-0300-5] 69
Choque Delgado GT, Ta a hi WMDSC. R e f ebi ic i eg a i f ic bi a a d e e i f be i . F R I 2018; 113: 183-188 [PMID: 30195512 DOI: 10.1016/j.f d e .2018.07.013] 70
Kothari D, Pa e S, Ki SK. P bi ic e e igh be i e a -effec i e a d afe: A e ie .
B P a ac 2019; 111: 537-547 [PMID: 30597307 DOI: 10.1016/j.bi ha.2018.12.104] 71
Mego M, H ec V, D g a L, Hai a K, Cie ik a S, Zajac V. P bi ic bac e ia i ca ce a ie de g i g che he a a d adia i he a . C T M 2013; 21: 712-723 [PMID: 24280481 DOI: 10.1016/j.c i .2013.08.018]
72
Zitvogel L, Ma Y, Ra D, K e e G, Gaje ki TF. The ic bi e i ca ce i he a : Diag ic a d he a e ic a egie . Sc c 2018; 359: 1366-1370 [PMID: 29567708 DOI:
10.1126/ cie ce.aa 6918] 73
Lim B, Zi e a M, Ba NA, G d a AL. E gi ee ed Reg a S e M d a e Ge e E e i f H a C e a i he G . C 2017; 169: 547-558.e15 [PMID: 28431252 DOI:
10.1016/j.ce .2017.03.045] 74
Mullard A. O c gi a he ic bi e i bid i e i he a c e . Na R D
D c 2018; 17: 153-155 [PMID: 29449710 DOI: 10.1038/ d.2018.19] 75
Gianotti L, M e i L, Ga bia i F, R cche i S, C a S, Be ed ce A, Gi a di i C, Z e chai D, Ne i A, B aga M. A a d i ed d b e-b i d ia e i e a i e ad i i a i f bi ic i c ec a ca ce a ie . W J Ga 2010; 16: 167-175 [PMID: 20066735 DOI: 10.3748/ jg. 16.i2.167] 76
Consoli ML, da Si a RS, Nic i JR, B a-R e O, da Si a RG, de Va c ce Ge e S, C eia MI. Ra d i ed C i ica T ia : I ac f O a Ad i i a i f Saccha ce b a dii Ge e E e i f I e i a C ki e i Pa ie U de g i g C Re ec i . JPEN J Pa E a N
2016; 40: 1114-1121 [PMID: 25917895 DOI: 10.1177/0148607115584387] 77
Ramirez-Farias C, S e ak K, F e Z, D ca A, H G, L i P. Effec f i i he h a g ic bi a: i a i f Bifid bac e i ad e ce i a d Faeca ibac e i a i ii. B J N 2009; 101: 541-550 [PMID: 18590586 DOI: 10.1017/S0007114508019880]
78
Benus RF, a de We f TS, We i g GW, J dd PA, Ta MA, Ha e HJ, Whe a K. A cia i be ee Faeca ibac e i a i ii a d die a fib e i c ic fe e a i i hea h h a bjec . B
J N 2010; 104: 693-700 [PMID: 20346190 DOI: 10.1017/S0007114510001030] 79
Ma N, G P, Zha g J, He T, Ki SW, Zha g G, Ma X. N ie Media e I e i a Bac e ia-M c a I e C a k. F I 2018; 9: 5 [PMID: 29416535 DOI: 10.3389/fi .2018.00005] 80
Shortt C, Ha e a de O, Me ie A, Na a A, Fe de EN, P P, R a d I, S a J, T k J, Ve ei e J, A i e JM. S e a ic e ie f he effec f he i e i a ic bi a e ec ed ie a d - ie . E J N 2018; 57: 25-49 [PMID: 29086061 DOI: 10.1007/ 00394-017-1546-4] 81
34 h A a Mee i g & P e-C fe e ce P g a f he S cie f I he a f Ca ce (SITC 2019): a 2 : Na i a Ha b , MD, USA. 10 N e be 2019. J I Ca c 2019; 7: 283 [PMID: 31694708 DOI: 10.1186/ 40425-019-0764-0]
82
Prieto I, M e i S, L a J, de T e MV, A a a E. The e f i i i a i ca ce ea e : C e e ide ce. C N 2017; 36: 1457-1464 [PMID: 27931879 DOI:
10.1016/j.c .2016.11.015] 83
Russo E, Gi dici F, Fi i di C, Fica i F, Sca i gi S, A edei A. I d a i g Ac i i a d
The a e ic Effec f Sh Chai Fa Acid a d T ha P -bi ic i I f a a B e Di ea e.
F I 2019; 10: 2754 [PMID: 31824517 DOI: 10.3389/fi .2019.02754] 84
