La Charcoth Marie Tooth è una neuropatia ereditaria sensitiva e motoria, eterogenea da un punto di vista clinico e genetico. Sono trascorsi più di 120 anni da quando Charcoth e Marie a Parigi e Thooth in Inghilterra, nel 1886, descrissero contemporaneamente una sindrome neurologica riscontrata in alcune famiglie e da essi definita:”atrofia muscolare peroneale”(Charcoth e Marie, 1886; Thooth, 1886).Nei loro reports, gli autori, si soffermarono sulla descrizione delle principali caratteristiche della patologia, inclusa l’ereditarietà, le deformità scheletriche, la progressiva atrofia e debolezza muscolare distale, attribuendo ciò ad un disordine del nervo periferico(Thooth,1886). Alcuni anni più tardi, nel 1893, Déjérine e Sottas descrissero in due fratelli, una neuropatia più severa ad insorgenza nella prima infanzia e caratterizzata da ipertrofia del nervo. Nel 1957, Gilliat e Thomas e, nel 1968, Dyck e Lambert, per primi osservarono che gli studi elettrofisiologici mostravano un marcato rallentamento della conduzione nervosa in alcune famiglie con neuropatia ereditaria e una conduzione pressoché normale in altre. Un grosso contributo alla razionale classificazione di questo complesso gruppo di disordini neuromuscolari fu dato da Harding e Thomas nel 1980. Essi introdussero il termine di neuropatia ereditaria motoria e sensitiva (HSMN) ed etichettarono come HSMN tipo 1, una forma con ereditarietà AD, caratterizzata da fenomeni di demielinizzazione e remielinizzazione dei nervi periferici con ipertrofia degli stessi e bassa velocità di conduzione nervosa. L’HSMN tipo 2, invece, individua una neuropatia ad ereditarietà AD, con una velocità di conduzione nervosa preservata o lievemente rallentata,caratterizzata però da degenerazione e rigenerazione assonale, mentre HSMN tipo 3 si riferiva alla malattia descritta da Déjérine e
Sottas. L’HSMN tipo 4 individua una neuropatia ipertrofica ad ereditarietà AR, descritta nella malattia di Refsum. L’HSMN tipo 5 è invece caratterizzata da atrofia muscolare peroneale e paraplegia spastica. Infine l’HSMN tipo 6 e 7 sono sindromi caratterizzate da atrofia muscolare peroneale complicate rispettivamente da atrofia ottica e retinopatia pigmentaria (Dyck et al., 1993).Harding e Thomas, inoltre, sulla base di studi elettrofisiologici condotti su diversi pazienti, suddivisero le neuropatie a carattere demielinizzante (HSMN tipo 1) da quelle assonali (HSMN tipo2) e definirono le prime come forme con una NCV motoria< 38 m/s e le seconde con NCV motoria> 38 m/s. Successivamente essi individuarono una neuropatia puramente motoria che definirono “CMT spinale”, e infine HMN (Harding e Thomas, 1980). Negli ultimi anni, l’ acronimo HSMN è stato sostituito in letteratura dall’eponimo originale di malattia di CMT. La CMT1 corrisponde all’ HSMN1, la CMT2 all’ HSMN2, la malattia di Dèjèrine –Sottas corrisponde all’ HSMN 3 e non alla CMT3, mentre la neuronopatia motoria distale viene indicata come HMN.
CARATTERISTICHE CLINICHE GENERALI DELLA CMT.
La CMT è il più comune disordine neuromuscolare , con una prevalenza di 17-40 individui affetti su 100.000 (Martin e Hughes, 1997). Sebbene sia una patologia geneticamente molto eterogenea, il fenotipo clinico è relativamente omogeneo, caratterizzato da atrofia e debolezza dei muscoli distali degli arti, in modo particolare del compartimento peroneale (da qui la vecchia dizione di “atrofia muscolare peroneale”), associata con perdita della sensibilità distale, deformità scheletriche, quali piede cavo e dita a martello, e riduzione o
assenza dei ROT (Shy e al., 2005). Le mutazioni genetiche alla base delle diverse forme di CMT coinvolgono geni che codificano proteine strutturali della mielina, proteine che formano gap-junction, elementi del citoscheletro, enzimi, e fattori di trascrizione. L’ alterazione di queste proteine, anche quando primariamente interessino la mielina, conducono comunque, in seconda istanza ad una degenerazione assonale che è dipendente dalla durata della patologia (Scherer, 1999; Krajewski e al., 2000, Kamholz e al., 2001). Il decorso della CMT è caratterizzato da un primitivo interessamento della muscolatura distale degli arti inferiori, riflettendo questo andamento il coinvolgimento più precoce e severo delle fibre nervose più lunghe; vengono quindi interessate le gambe, più tardi le mani ed infine la parte distale della coscia un tipico aspetto delle gambe a “bottiglia di champagne rovesciata”. La successiva perdita delle fibre nervose sensitive segue la stesse caratteristiche topografiche; infine si ha scomparsa dei ROT, generalmente seguendo un modello tempo-dipendente. L’omogeneità fenotipica della CMT rende difficile la precisa diagnosi dei sottotipi di malattia , per cui risulta indispensabile utilizzare un approccio complesso, basato sull’identificazione del pattern ereditario e sugli esami elettrofisiologici ( Pareyson, 2003).Generalmente la patologia presenta severità variabile, anche tra consanguinei , con individui asintomatici o paucisintomatici ed altri che presentano importanti disabilità. La ragione di tale variabilità di espressione della CMT è da ricondurre a diversa penetranza e quindi a diversa espressione fenotipica della sottostante mutazione genica , a mutazioni non ancora riconosciute e a fattori ambientali, tuttora oggetto di studio, che operano un ruolo altrettanto importante nella severità clinica della
patologia. La CMT si manifesta generalmente nella prima decade di vita e presenta un decorso lento e progressivo. Raramente esordisce con ipotonia degli arti inferiori mentre più spesso si osserva difficoltà nella deambulazione con andatura steppante (steppage), e piede cavo sin dall’infanzia o adolescenza (Shy e al., 2005). All’altro estremo, sono state trovate intere famiglie affette da CMT, in cui la patologia si è con manifestata con i primi sintomi molto tardivamente (Harding e Thomas, 1980; Shy e al., 2005). Le deformità scheletriche, piede cavo e dita a martello, sono molto comuni nella CMT, essendo riscontrabili nel 66% dei pazienti affetti dalla patologia, senza considerarne i diversi sottotipi e dal 70%-95% dei pazienti affetti dalla sola CMT1A; meno comune è invece la scoliosi (Harding e Thomas, 1980; Sghirlanzoni e al., 1990; Hoogendjik e al., 1994; Shy e al., 2005 ). I meccanismi che sottendono a tali deformità non sono ancora del tutto noti, ma è possibile che squilibri intrinseci del piede e dei muscoli delle gambe, soprattutto quando presenti già dall’infanzia, possano avere un ruolo fondamentale nel deteminare le deformità apprezzabili poi nell’aulto. Esistono, infatti, numerose evidenze che mostrano come tali deformità siano assenti nelle forme di CMT ad inizio tardivo e che invece, in quelle ad inizio precoce le anomalie seguano un andamento temporale, con la comparsa dapprima di piede piatto e successivamente di piede cavo (Feasby e al., 1992; Garcia e al., 1998). L’andatura steppante e la caduta del piede sono segni comuni e precoci, mentre la debolezza dei muscoli flessori plantari del piede, generalmente si apprezza più
tardivamente nel corso della malattia ed è meno severa. La deambulazione può essere
deambulazione autonoma e solo raramente e nei casi più severi i pazienti ricorrono ad
ausili (Harding e Thomas, 1980; Shy e al., 2005 essere). La mano ad artiglio, o “mano en
griffe”, è una deformità della mano tipica della CMT, mentre rara è l’ atrofia e la debolezza della muscolatura prossimale. L’interessamento della componente sensitiva dei nervi periferici è meno comune di quella motoria e più sfumata ( Harding e Thomas, 1980; Thomas e al.1997; Shy e al., 2005). Segni comuni, negli arti inferiori, sono la perdita della sensibilità vibratoria e dolorifica. Gli arti superiori sono meno frequentemente interessati e il loro coinvolgimento è meno severo. Molto rara è anche la perdita del senso di posizione, quando ciò si verifica, si realizza il tipico quadro dell’atassia sensitva. Inoltre sintomi sensitivi positivi come parestesie spontanee e dolore nelle porzioni distali degli arti sono riscontrabili in una minoranza di pazienti. I nervi sensitivi possono tipicamente essere risparmiati nell’ HMN. Allo stesso modo, i ROT sono meno frequentemente anormali nella CMT2 e nella HMN, rispetto alle CMT a carattere demielinizzante ( Harding e Thomas,
1980; Sghirlanzoni e al 1980 ).
CMT: PATTERN EREDITARIO.
La CMT è generalmente trasmessa con un’
ereditarietà autosomica dominante ( AD ): CMT1, CMT2, e CMT “intermedie”. Una forma X-linked, la CMTX, è riscontrabile in più del 10% di tutti i pazienti con CMT ( Dubourg e al., 2001; Boerkoel e al., 2002 ). Molto più rare sono le autosomiche recessive demielinizzanti , classificate come CMT4 ( De Jonghe e al., 1997; Pareyson, 2003), e le autosomiche
recessive assonali dette AR-CMT2 ( Cuesta e al., 2002; De Sandri-Giovannoli e al ., 2002). Molto spesso le forme AR hanno un esordio più precoce e severità di malattia maggiore rispetto alle AD. L’ HMN può essere trasmessa con ereditarietà AD o AR (Harding, 1993 ). Comuni sono anche mutazioni de novo ( Hoogendijk e al., 1992; Boerkoel e al., 2002 ).
FORME AUTOSOMICHE DOMINANTI.
Forme autosomiche dominanti demielinizzanti.
CMT1
CMT1 è il sottotipo più comune di CMT, caratterizzata da ereditarietà AD,
demielinizzazione e MCV<38 m/s. La CMT1 presenta un ampio spettro di severità di malattia, potendosi riscontrare forme paucisintomatiche o moderatamente sintomatiche ed altre di estrema gravità come la malattia di Dèjèrine-Sottas (DSD) e la neuropatia ipomielinizzante congenita ( CNH ). La CMT1 “classica” è clinicamente caratterizzata da atrofia e debolezza della muscolatura distale, perdita sensoriale con ipoevocabilità-inevocabilità dei ROT e deformità del piede di grado variabile. Alla biopsia del nervo è possibile osservare i caratteristici “onion bulbs”, bulbi di cipolla, risultato di
demielinizzazioni-remielinizzazioni segmentarie. La malattia di DSD è la più severa forma di polineuropatia ipertofica ad esordio precoce, caratterizzata da importante riduzione della mNCV e alla biopsia del nervo da ipomielinizzazione con onion bulbs nella lamina basale. La CHN è una rarissima neuropatia caratterizzata da atrofia muscolare sin dalla nascita o dalla prima infanzia con assenza di m NCV, e alla biopsia del nervo, marcata riduzione o assenza della mielina. CMT1, DSD, e CHN sono considerate varianti fenotipiche della CMT1 perché mutazioni negli stessi geni sono responsabili di tutti e tre i fenotipi. Sebbene la CMT1, nelle sue diverse forme, sia primariamente caratterizzata da un danno alla mielina con conseguente demielinizzazione, negli ultimi anni, numerosi studi, hanno dimostrato anche la presenza di un secondaria degenerazione assonale (Krajewski e al., 2000 ). Questa
scoperta è di fondamentale importanza per la comprensione della patogenesi della CMT1 ma soprattutto apre la strada a nuove prospettive terapeutiche. La CMT1 è generalmente classificata secondo criteri di genetica molecolare nei sottotipi A, B, C, D. I geni responsabili di tali forme sono stati recentemente individuati, anche se in massima parte resta ancora poco nota la loro funzione. La DSD e la CHN possono presentarsi come variabili fenotipiche dei sottotipi A, B, e D.
CMT1A.
La CMT1A è responsabile del 60%-90% dei casi di CMT1 e del 40%-50% di tutti i casi di CMT (Nelis e al., 1996; Boerkoel e al., 2002). Circa 20 anni fa, nel 1989, è stata descritta
l’associazione di questo sottotipo di CMT1 con la mutazione di un gene, all’epoca ancora sconosciuto, mappato sul braccio corto del cromosoma 17, 17p11.2 (Raeymaekers e al., 1989; Vance e al., 1989). Studi successivi dimostrarono che la duplicazione di un ampio segmento di DNA, di circa 1,4 Mb, mappato sul cromosoma 17p11.2 era responsabile della CMT1A (Lupski e al., 1991; Raeymaekers e al., 1991). Tale segmento di DNA conteneva il gene codificante per la PMP22, una proteina mielinica periferica, e la sua duplicazione è tuttora causa di più del 70% delle forme di CMT1A (Nelis e al., 1996). Altre mutazioni legate al gene per la PMP22 sono state scoperte nel corso degli anni : delezioni di alcuni segmenti genici, sono responsabili di una neuropatia ereditaria con aumentata
da ricorrenti episodi di paralisi nei punti di intrappolamento del nervo (Chance e al., 1993); inoltre sono state descritte anche mutazioni puntiformi, incluse mutazioni missense, non sense, splicing alternativo e frameshift. Le mutazioni missense del gene PMP22 furono descritte originariamente come mutazioni spontanee verificatesi in due topi chiamati Trembler (Tr) e Trembler-J (Tr-J) (Suter e al., 1992) e successivamente furono ritrovate anche negli esseri umani: la Tr (Gly150Asp) è stata ritrovata associata a DSD in una madre ed un figlio (Ionasescu e al., 1997), mentre la Tr-J (Leu16Pro) causa CMT1A (Valentijn e al., 1992) in circa il 2% dei casi. Altre mutazioni puntiformi, incluse mutazioni de novo, 25% dei casi, sono associate a forme più severe di CMT quali la DSD e la CHN (Suter e al., 1992; Valentijn e al., 1992; mutation database of inherited peripheral neuropathies http:
//www.molgen.ua.ac.be/CMT). Le mutazioni frameshift, splicing alternativo e non sense sono molto rare e risultano invariabilmente associate con HNPP; esse generano alleli nulli e di conseguenza aploinsufficienza (Lenssen e al., 1998; Nelis e al., 1999; Meuleman e al., 2001; Abe e al., 2004; Lupski e Chance, 2005; Zephir e al., 2005). La maggior parte delle mutazioni puntiformi della PMP22 hanno un’ereditarietà AD e causano malattia anche in eterozigosi come ad esempio la mutazione Arg157Trp e la Arg157Gly (Roa e al., 1993; Parman e al., 1999; Numakura e al., 2000).
Sebbene le varie alterazioni della PMP22 siano responsabili della CMT1A, poco ancora si conosce sulla normale funzione di questa proteina che è una glicoproteina idrofobica di 22
KDa, di 160 amminoacidi con quattro domini transmembrana espressa dalle cellule di Schawnn del SNP e regolata da due promoter. PMP22 è localizzata solo nella mielina compatta (Snipes e al., 1992; Naef e Suter, 1998) e rappresenta circa il 2%-5% di tutte le proteine mieliniche del SNP. Essa sembra avere un ruolo nell’ iniziazione della spirale mielinica, nella regolazione della crescita e differenziazione delle cellule di Schawnn e nel controllo della densità e stabiltà della guaina mielinica (Vallat, 2003). Molte delle informazioni a nostra disposizione sulla funzione della PMP22 derivano da studi su modelli animali: topi knockout (KO) (PMP22 -/-) presentano un ritardato inizio del processo di mielinizzazione, successivamente sviluppano demielinizzazione, perdita assonale e danneggiamento funzionale (Adkofer e al., 1995; Sancho e al., 1999). Topi eterozigoti (PMP22 -/+), avendo una sola copia di PMP22, mostrano una sindrome simile all’ HNPP (Adkofer e al., 1997). Topi transgenici ,con copie addizionali di PMP22, presentano dapprima dismielinizzazione, poi demielinizzazione dose-dipendente e una neuropatia simile a quella osservata negli esseri umani (Magyar e al., 1996; Sereda e al., 1996; Sancho e al., 1999). Infine topi con mutazioni puntiformi della PMP22 (Tr, Tr-J, Tr-m1H, e m2H) e topi con delezione (Tr-Ncnp), sviluppano una severa neuropatia demielinizzante, generalmente molto più severa di quella dovuta all’ overexpressing (Suter e al., 1992; Sereda e al., 1996; Suh e al., 1997; Isaacs e al., 2000). Questi studi, dunque, confermano il ruolo fodamentale della PMP22 nella formazione e nella stabilità della mielina periferica. Studi ancora più recenti sottolineano l’importanza della PMP22 nel regolare la proliferazione delle cellule di Schawnn (Giambonini-Brugnoli e al.,2005). Le prime ricerche
condotte sulla genetica della CMT1A mostrarono immediatamente l’importanza della correlazione tra la duplicazione del cromosoma 17 e l’incrementata espressione della PMP22 nel determinare la patologia secondo il modello dell’aumentato dosaggio-genico (Lupski e Chance, 2005). Un gran numero di evidenze supportarono questa ipotesi: in pazienti con piccole duplicazioni (Ionasescu e al., 1993) o delezioni geniche (King e al.,1998), il gene PMP22 era sempre compreso nelle alterazioni cromosomiche che conducevano al fenotipo patologico. Da analisi quantitative immunocitochimiche operate su biopsie di nervi periferici in pazienti con CMT1A, dovuta a duplicazione del cromosoma 17, risultava evidente un ‘aumentata espressione di PMP22, se comparata con i controlli, in accordo con un effetto dosaggio (Yoshikawa e al., 1994; Vallat e al., 1996). Il fenotipo di questi pazienti era comunque molto eterogeneo, evidenziando oltre all’ importanza della genetica anche l’ influenza dei fattori ambientali; ciò nonostante pazienti con un elevato numero di copie di PMP22, ad esempio quattro, presentavano un fenotipo più severo rispetto a pazienti con un numero di copie inferiore (Lupski e al., 1991; LeGuern e al., 1997). La duplicazione o la delezione del gene per la PMP22 deriva da una ricombinazione omologa non allelica tra triplette altamente ripetute, di circa 24 Kb, presenti sul braccio corto del cromosoma 17 e chiamate “CMT1A-REPs” (Reiter e al., 1996; Inoue e al., 2001). Durante la meiosi, un crossing-over ineguale tra queste regioni , porta alla formazione di prodotti sbilanciati da cui può risultarne un ‘aumentata o una diminuita espressione allelica e dunque genica (Pentao e al., 1999). La CMT1A, nel 20% dei casi, può essere causata da mutazioni de novo, in cui la regione duplicata è usualmente di origine paterna
(Palau e al., 1993; De Jonghe e al., 1997; Dubourg e al., 2001; Mostacciuolo e al., 2001), in casi più rari si può presentare come un mosaicismo (Sorour e al., 1995). Tuttora si hanno poche conoscenze sulla funzione normale della PMP22; si sa, però, che le proteine di nuova sintesi hanno una breva emivita all’ interno delle cellule di Schwann (Pareek e al., 1993, 1997) e in massima parte vengono degradate da un sistema ubiquitina-proteosoma prima che raggiungano la membrana plasmatica delle cellule stesse (Notterpek e al., 1999; Ryan e al., 2002). L’overespressione della PMP22 nella CMT1A sovraccarica la fine regolazione di questo sistema e causa l’accumulo della proteina in strutture vacuolari, in vitro (Niemann e al., 2000; Chies e al., 2003) e in vivo, la formazione di aggregati simil-tubulari detti “aggresomi” (Ryan e al., 2002). Le cellule di Schawnn sono naturalmente dotate di attività autofagica capace di eliminare gli aggresomi (Fortun e al., 2003). Studi recenti hanno confermato che le innumerevoli mutazioni di PMP22 determinano gradi variabili di aggregazione proteica e conseguentemente fenotipi diversi (Tobler e al., 2002); inoltre è emersa la capacità degli aggregati di PMP22 mutati di deprimere l’ attività autofagica dei proteosomi (nello specifico, ci sono evidenze legate alla soppressione della proteina basica della mielina, un proteosoma endogeno delle cellule di Schawnn),
favorendo così un maggioraccumulo disubstrati mutati (Fortun e al., 2005). Sembra inoltre
che l’aumentata espressione di PMP22 provochi la formazione e l’ accumulo di actina-fosfatidilinositolo(4,5)-difosfato (PI-4,5-P2) (Chies e al., 2003), deteminando un’alterazione delle proteine di membrana dipendente dalla ADP-ribosilazione fattore 6 (Arf6). Il contibuto che queste alterazioni patogenetiche danno allo sviluppo cilinco della neuropatia
non è del tutto chiaro. Le mutazioni puntiformi di PMP22, determinano anch’esse, in vivo e in vitro, un accumulo di proteine mutate all’ interno dell’ apparato di Golgi e del reticolo endoplasmatico (D’Urso e Muller, 1997; D’Urso e al., 1997); ciò è dovuto ad una primitiva alterazione del traffico intracellulare e conseguentemente a danno cellulare sviluppato secondo il modello del “ toxic gain of function” (Naef e al., 1997; Brancolini e al., 2000). Un altro meccanismo che si è visto alla base dell’instabilità mielinica e della successiva demielinizzazione, secondo criteri ancora sconosciuti, è la formazione di eterodimeri tra le forme di PMP22 e le proteine wild-type. Questo porta al sequestro di proteine normali dalle attività cellulari, dimostrando un’ ereditarietà dominante delle forme mutate (Tobler e al., 1999). Un’altra ipotesi riguarda la formazione di complessi di proteine all’interno del doppio strato lipidico e tra le membrane mieliniche (D’Urso e al., 1999). Ci sono inoltre evidenze che nella membrana plasmatica, complessi tra PMP22-MPZ parecipino alla formazione della mielina, garantendone la stabilità; di conseguenza, mutazioni in entrambe le proteine possono determinare un fenotipo simile ma altrettanto eterogeneo (D’Urso e al., 1999, 1998).Da un punto di vista clinico, la CMT1A è caratterizzata da un esordio precoce, generalmente in età infantile; si presenta con un tipico fenotipo CMT, e un decorso mite, quantunque la severità della malattia è molto variabile anche all’ interno della stessa famiglia. L’ipertrofia dei nervi periferici è una caratteristica di questa forma, è infatti riscontrabile nel 25% dei pazienti (Shy e al., 2005) e, in alcuni casi, all’esame obiettivo, è possibile apprezzare i tronchi nervosi ipertrofici soprattutto nella regione auricolare e all’ arto superiore. Nel 5% dei casi, inoltre è osservabile una perdita dell’ udito
dovuta a coinvolgimento del nervo acustico (Birouk e al., 1997). Gli esami elettrofisiologici mostrano una VCN motoria e sensitiva marcatamente diminuite in maniera omogenea, uniforme e diffusa, senza blocchi di conduzione in contrapposizione con il quadro presente nelle polineuropatie infiammatorie acquisite. La VCN motoria nella maggior parte dei pazienti con CMT1A è compresa tra i 15-30 m/s, potendo però alcuni di essi, eccezionalmente, mostrare agli arti superiori una VCN>40 m/s . Le latenze distali motorie, e la latenza dell’onda F risultano aumentate, riflettendo un uniforme e generalizzato rallentamento della conduzione nervosa sia nelle regioni prossimali che distali del SNP. Il decremento VCMN si manifesta precocemente nel corso della malattia e si stabilizza all’età di 3-5 anni. La severità della CMT1A è direttamente correlabile con la diminuzione dell’ ampiezza della componente motoria del potenziale d’ azione (CAMPs) e con l’ estinzione della sua componente sensitiva ( SNAPs) (Pareyson e al., 2006), situazioni, ambedue riconducibili ad un secondario interessamento patologico del versante assonale del nervo. Il decremento della VCMN interessa anche i nervi cranici, in particolare il nervo facciale e il nervo acustico, la cui compromissione è valutabile mediante i potenziali evocati acustici, PEA, indicando ciò una generalizzata disfunzione delle cellule di Schwann.
CMT1B.
Il primo sottotipo di CMT ad essere identificato fu nel lontano 1982, la CMT1B; in quell’anno fu descritta la correlazione tra una neuropatia ad ereditarietà AD, già studiata nel 1962, e il cromosoma 1, lo stesso cromosoma a cui era legato anche il fenotipo Duffy
del gruppo sanguigno (Bird e al., 1982). Nel 1993, ci furono chiare evidenze sulla responsabilità patogenetica del gene MPZ nel determinare la CMT1B (Hayasaka e al.,1993). La CMT1B è molto meno comune della CMT1A, essendo responsabile solo del 5% dei casi di CMT1(Nelis e al., 1996). Finora sono stati identificate circa 100 mutazioni del gene MPZ , alcune delle quali missense, capaci di generare fenotipi clinici molto diversi tra loro comprendenti neuropatie periferiche demielinizzanti ad ereditarietà AD e patologie gravissime caratterizzate da severi disordini della conduzione nervosa compatibili con la DSD e la CHN (Shy e al., 2005). Verso la fine degli anni novanta, uno studio molto sorprendente, pose l’attenzione sul fatto che una mutazione MPZ causava una neuropatia assonale molto simile alla CMT2 e successivamente a tale studio, furono ritrovate numerose altre mutazioni MPZ responsabili di un fenotipo CMT2; queste evidenze suggerirono che lo spettro di mutazioni MPZ fosse molto più ampio di quello della PMP22 (Marrosu e al., 1998). Le mutazioni MPZ sono generalmente ad ereditarietà AD, sebbene comuni siano anche mutazioni de novo, mentre rare sono le mutazioni somatiche e mosaici della linea germinale (Fabrizi e al., 2001). Nella pratica clinica, molti pazienti presentano la patologia pur avendo un ‘anamnesi familiare apparentemente negativa (Shy e al., 2005). La MPZ è una proteina trasmembrana di 219 amminoacidi appartenente alla superfamiglia dei geni per le Immunoglobuline (Ig). È formata da un singolo dominio extracellulare Ig-like di 124 amminoacidi, un singolo dominio transmembrana di 25 amminoacidi e un singolo dominio citoplasmatico di 69 amminoacidi. La maggior parte delle mutazioni MPZ descritte come causa di malattia avvengono nel dominio extracellulare. La proteina MPZ subisce
numerose modifiche post-trascrizionali sia nel reticolo endoplasmatico che nell’ apparato di Golgi, inclusa l’addizione di una coda oligosaccaridica all’N-terminale del dominio extracellulare, reazioni di solfatazione, acetilazione e fosforilazione (D’Urso e al., 1990; Shy e al., 2005). Il dominio citoplasmatico è anche necessario per l’adesione omotipica (Filbin e al., 1999). MPZ è espressa dalle cellule di Schawnn e rappresenta circa il 50% delle proteine mieliniche periferiche ed è nota essere necessaria per il mantenimento della normale struttura e funzione della mielina. L’assenza di MPZ in topi knockout detemina la formazione di mielina non compatta (Giese e al., 1992) e topi knockout eterozigoti mostrano inizialmente mielinizzazione normale e successivamente sviluppano una neuropatia demielinizzante (Martini e al., 1995). Tutto ciò conferma il ruolo essenziale di MPZ nel processo di mielinizzazione, probabilmente conseguenza di un segnale mediato dalla stessa proteina nella cascata di trasduzione (Xu e al., 2000; Menichella e al., 2001). Studi condotti su modelli animali che presentavano un fenotipo patologico non severo, hanno evidenziato che la maggior parte delle mutazioni MPZ causano malattia secondo un modello di “toxic gain of function” o effetto dominante-negativo piuttosto che un meccanismo caratterzzato da perdita funzionale (Berger e al., 2002). Diversamente da altri sottotipi di CMT, gli studi volti alla comprensione della patogenesi di questa neuropatia hanno avuto molto successo e Shy ha identificato due fenotipi di pazienti con mutazione MPZ: uno caratterizzato da un esordio precoce della malattia, generalmente nell’ infanzia, e con NCV rallentata in cui la principale caratteristica patologica è rappresentata da un’ importante dismielinizzazione e un fenotipo ad esordio tardivo, con un moderato
rallentamento della NCV e degenerazione assonale. Gli esami elettrofisiologici mostrano una sostanziale differenza tra questi due fenotipi presentando quello ad inizio precoce una mediana della MCV di 8,6+/-4 m/s, mentre quello ad inizio tardivo, un lieve rallentamento della MCVs con mediana di 32+/-9 m/s e pochi pazienti con valori di MCVs di 50m/s. Anche le biopsie dei nervi periferici di questi pazienti confermano le diversità apprezzate agli esami elettrfisiologici: anormalità della mielina sono caratteristiche prominenti nei pazienti ad esordio precoce, inoltre si repertano anche perdita di assoni mielinizzati, demielinizzazione e remielinizzazione nelle fibre malate con la formazione di “onion bulbs”. La microscopia elettronica rivela in questi pazienti un’ ulteriore suddivisione: alcune biopsie, infatti, mostrano estese aree di mielina non compatta e altre, invece, mielina ripiegata focalmente (Gabreels-Festen e al., 1996). Degenerazione assonale e rigenerazione sono la caratteristica principale delle biopsie dei pazienti ad esordio tardivo , mentre meno evidente appare l’interessamento della mielina. Aspetto comune a questo sottotipo di CMT è la perdita delle fibre mieliniche di qualsiasi calibro (Marrosu e al., 1998; Chapon e al., 1999; De Jonghe e al., 1999; Senderek e al., 2000; Shy e al., 2004). In ultima analisi Shy notò che mutazioni interessanti il dominio extracellulare quali aggiunta di amminoacidi o alterazione dei residui di cisteina che determinino troncamento di parti di tale dominio o perdita di amminoacidi filogeneticamente conservati, causano una neuropatia ad esordio precoce, poiché viene ad essere alterata la struttura terziaria della proteina MPZ e conseguentemente la compattezza mielinica. Le mutazioni che distruggono
il segnale di trasduzione mediato da MPZ e l’interazione con le cellule di Schawnn causano una neuropatia ad esordio tardivo con alterazioni della struttura mielinica meno severe.
CMT1C
Nel 1990, Chance identificò una forma di CMT non legata né al cromosoma 1, né al cromosoma 17 e la chiamò CMT1C. Questa è stata successivamente posta in relazione con il cromosoma 16, in paricolare con una mutazione riguardante il braccio corto di tale cromosoma, 16p13.1(Street e al.,2002) e mutazioni del gene LITAF sono state descritte come responsabili di tale fenotipo (Street e al., 2003; Bennett e al., 2004; Saifi e al., 2005). Finora sono state identificate 6 mutazioni LITAF responsabili di CMT1C. Originariamente molti ricercatori credevano che LITAF e SIMPLE fossero due proteine diverse (Polyak e al., 1997; Myokai e al., 1999; Moriwaki e al., 2001), studi successivi dimostrarono che si trattava invece dello stesso prodotto genico (Saifi e al., 2005). LITAF-SIMPLE partecipano alla degradazione delle proteine negli endosomi, suggerendo quindi che la loro disfunzione sia responsabile di accumulo di sostanze non altrimenti degradabili. Uno studio condotto nel 2005 si occupò di un paziente con una neuropatia ad insorgenza precoce e due mutazioni geniche caratteristiche di una CMT1, una identificata nel cromosoma 17 e l’altra imputata alla proteina SIMPLE, mentre entrambi i genitori presentavano un unico gene mutato e segni minimi di CMT. Ciò suggerì che la mutazione SIMPLE determina un fenotipo
patologico molto più severo se associata a duplicazione del cromosoma 17, in accordo con un meccanismo di sommazione degli effetti nocivi (Meggouh e al., 2005). La CMT1C determina un fenotipo patologico tipico della CMT 1, si manifesta in età infantile con una neuropatia demielinizzante ad ereditarietà AD, sebbene siano stati ritrovati casi di pazienti con diagnosi di CMT2 , che in realtà presentavano una mutazione LITAF (Street e al., 2003; Bennett e al., 2004; Saifi e al., 2005). I sintomi iniziali della malattia comprendono piede cavo e anomalie della deambulazione, successivamente si apprezza atrofia, debolezza della muscolatura distale degli arti e depressione dei ROT, ultimo a presentarsi è l’ interessamento sensitivo. L’ipertrofia dei nervi periferici è stata riscontrata in due delle sette famiglie originariamente studiate (Street e al., 2003; Bennett e al., 2004; Saifi e al., 2005). La CMT1C mostra alcune caratteristiche atipiche rispetto alle altre forme di CMT1 come l’ esacerbazione della sintomatologia in gravidanza e la perdita precoce dell’udito (Saifi e al., 2005). Gli esami elettrofisiologici mostrano un pattern demielinizzante nella maggior parte dei pazienti (Street e al., 2003; Bennett e al., 2004; Saifi e al., 2005) e solo un caso, studiato da Saifi, con VCN in range assonale (Saifi e al., 2005). Le analisi condotte sulle famiglie con CMT1C, hanno evidenziato che le varie mutazioni di SIMPLE/LITAF determinano interessamento più o meno importante rispettivamente della componente mielinica o assonale del nervo, con caratteristici reperti elettrofisiologici come ad esempio dispersione temporale in pazienti con mutazione K2900 (Bennett e al., 2004) o blocchi di conduzione e dispersione temporale nei pazienti con la mutazione Thr49Met. Questi reperti sono compatibili con un prevalente interessamento assonale, e la biopsia del nervo
avvalorando tale ipotesi ha mostrato una importante perdita assonale (Saifi e al., 2005). Altri pazienti con fenotipo CMT1 più tipico presentavano mutazioni Thr115Asn (Bennett e al., 2004) e Leu122Val (Saifi e al., 2005) e un quadro bioptico con diffusa demielinizzazione e numerosi “onion bulbs”.
CMT1D.
Nel 1998, Warner identificò la mutazione di un gene mappato sul braccio lungo del cromosoma 10, 10q21-22, come responsabile di un sottotipo di CMT1, ad ereditarietà AD, che chiamò CMT1D (Warner e al., 1998). Il gene mutato codificava per un fattore di trascrizione, l’EGR2, il cui ruolo risultò fondamentale nello sviluppo del SNP (Mirsky e Jessen, 1999). Come per le mutazioni PMP22 e MPZ, anche le mutazioni in EGR2 sono responsabili di un ampio spettro di fenotipi patologici, potendo causare una neuropatia periferica, la CMT1D, la malattia di Dèjèrine-Sottas o la CHN (Warner e al., 1998; Timmerman e al., 1999). Le mutazioni di EGR2 possono essere AD, o mutazioni de novo in eterozigosi, o AR in omozigosi (Warner e al., 1998; Boerkoel e al., 2002). EGR2-Krox20 è un fattore di trascrizione con una struttura a “dita di zinco” che svolge un ruolo essenziale nella regolazione della mielinizzazione operata dalle cellule di Schawn poiché regola l’ espressione dei geni che danno inizio a tale processo incluso il gene per la PMP22, la MPZ, e le periaxine. Inoltre l’ EGR2 regola la biosintesi di colesterolo/lipidi attraverso l’ espressione di SREBP, proteine leganti gli elementi regolatori degli steroli (Nagarajan e al., 2001; Parkinson e al., 2004; Le e al., 2005; Leblanc e al., 2005). Gli studi condotti su modelli
animali hanno evidenziato che l’ espressione dell’EGR2 avviene molto precocemente, prima dell’ inizio del processo di mielinizzazione , e perdura per tutta la vita (Zorick e al., 1999). L’analisi di topi knockout per EGR2 ha dimostrato che le cellule di Schawnn sono bloccate in uno stadio molto precoce della loro differenziazione con conseguente riduzione dell’espressione dei maggiori componenti della mielina compatta quali la proteina MPZ e proteina basica della mielina (Schneider-Maunoury e al., 1993). Le mutazioni dominanti di EGR2 agiscono probabilmente con un effetto dominante-negativo o come “gain of function” dal momento che topi knockout eterozigoti sono fenotipicamente normali (Schneider-Maunoury e al., 1993). Il fenotipo patologico sembra essere correlata con la residua attività di binding del DNA: l’ assenza di binding determina il fenotipo CMT1D, mentre una residua attività di binding è associata con fenotipi molto più severi, quali la DSD o la CHN (warner e al., 1998). Le caratteristiche cliniche della CMT1C, legata a mutazioni EGR2, sono molto simili a quelle delle forme dovute a mutazioni della proteina PMP22 e della MPZ, presentando i pazienti una progressiva debolezza e atrofia della muscolatura distale degli arti , con decremento della NCV motoria che può presentarsi nell’ infanzia o nell’ età adulta . Il fenotipo DSD è simile al precedente ma mostra una maggiore severità di malattia (NCV più ridotte e esordio molto più precoce) (Warner e al., 1999).La CHN si caratterizza per una generalizzata ipomielinizzazione e un particolare gruppo di mutazioni (Arg359Trp) può condurre i pazienti all’exitus sin dalla prima infanzia per compromissione respiratoria e coinvolgimento dei nerv cranici. In questi pazienti, la
biopsia dei nervi periferici mostra una severa perdita di fibre mielinizzate accanto a fibre non mielinizzate, classici “onion bulbs” e focali lamelle di mielina ripiegate.
Forme autosomiche dominanti assonali.
CMT2.
La CMT2 è una neuropatia sensitiva-motoria assonale ad ereditarietà AD meno frequente della CMT1, mostra una prevalenza di 1-40 casi su 100.000 individui, rendendosi responsabile di circa il 20% di tutti casi di CMT. È caratterizzata da un NCV pressocchè normale e da un CMAPs e SNAPs di ampiezza ridotta, essendo però maggiormente compromesso il CMAPs. Le caratteristiche cliniche della CMT2 comprendono debolezza e atrofia della muscolatura distale degli arti con un primitivo interessamento degli arti inferiori e successivo coinvolgimento degli arti superiori, perdita della sensibilità,
ipoevocabilità o assenza dei ROT, deformità del piede quali piede cavo e dita a martello. Meno frequentemente sono descritti coinvolgimento dei nervi cranici, scoliosi, paresi delle corde vocali e glaucoma. L’età di esordio della CMT2 mostra un range più ampio rispetto a quello della CMT1, essendo i primi segni di malattia evidenziabili tra i 10 e i 30 anni. I recenti progressi della ricerca scientifica hanno consentito l’individuazione di più di 30 geni causativi di malattia e di questi, 10 sono sicuramente associati a una neuropatia assonale. Sei geni sono ora noti come sicuramente responsabili di una neuropatia assonale ad ereditarietà AD: mitofusin 2 (MFN2; CMT2A), proteina 7 associata a RAS (RAB7; CMT2B), glicil-tRNA sintetasi (GARS; CMT2D), neurofilamenti leggeri (NEFL; CMT2E), heat-shock protein 27 (HSP27; CMT2F) e heat-shock protein 22 (HSP22; CMT2L). Diverse mutazioni geniche, che primariamente sono state associate ad altri fenotipi CMT, possono causare in alcuni casi CMT assonali quali la mutazione MPZ (CMT1B), quella GJB1 per la CMTX, la GDAP1 per la CMT2H, K e la CMT4A, infine la DNM2 per la DI-CMTB.
CMT2A.
La CMT2A è la forma più frequente di CMT2, comprendendo più del 20% dei casi di CMT2 (zuchner e al., 2005; Verhoeven e al., 2006). È causata da una mutazione del gene mitofusin 2, MFN2, mappato sul braccio corto del cromosoma 1, 1p36. MFN2 è una GTP-asi localizzata nella membrana mitocondriale esterna (Rojo e al., 2002)ed è implicata nella fusione dei mitocondri (Chen e Chan, 2004). Mutazioni di MFN2 o deficienza di MFN sono responsabili di dispersione mitocondriale e riduzione della loro mobilità (Santel e Fuller,
2001). La ridotta mobilità dei mitocondri conduce a insufficiente trasporto assonale lungo i microtubuli dei nervi periferici. Recentemente Pich (Pich e al., 2005). Il blocco della fusione mitocondriale riduce la capacità funzionale della catena respiratoria, interferisce con l’omeostasi del calcio mitocondriale e rende le cellule più vulnerabili agli stimoli apoptotici (Chen e al., 2005; Neuspiel e al., 2005; Perfettini e al., 2005; Pich e al., 2005). È noto che le disfunzioni mitocondriali causino un folto numero di malattie neurodegenerative incluse il morbo di Parkinson e la malattia di Alzheimer, inoltre sono causa anche di numerose patologie neuromuscolari. Da studi recenti è stato possibile evidenziare che diverse mutazioni, responsabili di una neuropatia assonale, come quella del gene per le heat-shock protein 22-kDa, per le heat-shock protein 27-kDa e per il GDAP1, determinano un danno funzionale dei mitocondri, ancora sconosciuto, che ha però fatto considerare le neuropatie assonali come facenti parte del grande capitolo delle malattie mitocondriali. In una famiglia giapponese con CMT2A è stata ritrovata una mutazione diversa da MFN2 ; la mutazione riguarda un gene mappato sul braccio corto del cromosoma 1 (1p36),che codifica per una kinesina (KIF1B), una proteina che media il trasporto di vescicole sinaptiche (Zhao e al.,2001). I pazienti con CMT2A presentano il classico fenotipo CMT, anche se la severità della malattia è superiore ai pazienti con altre forme di CMT, essendo il 28% di questi pazienti costretti ad utilizzare la sedia a rotelle (Verhoeven e al., 2006). In massima parte i pazienti con CMT2A presentano una malattia molto severa e ad esordio precoce (età inferiore ai 10 anni) , mentre solo una piccola parte mostrano un sintomatologia meno importante e ad esordio tardivo. Alcuni pazienti in cui è stato
riscontrato il classico fenotipo CMT2A con associata atrofia ottica sono stati classificati come appartenenti all’ HMSN VI (Zuchner e Vance 2006; Verhoeven e al., 2006). Con HMSN V, ci si riferisce ad un fenotipo CMT2A ritrovato in una famiglia australiana, in cui la sintomatologia legata all’ interessamento del SNP, coesisteva con i segni di un coinvolgimento piramidale (Zhu e al., 2005). Infine in molti pazienti con CMT2A, sono state descritte anomalie della sostanza bianca cerebrale (Chung e al., 2006) e sordità neurosensoriale (Lawson e al., 2005). Gli esami elettrofisiologici mostrano, nella maggior parte dei pazienti, NCV normale o lievemente ridotta co severa riduzione dei CMPAs e SNAPs.
CMT2B.
CMT2B è una rara forma di CMT2. È causata da una mutazione in un gene mappato sul braccio lungo del cromosoma 3,3q13-q22, che codifica per una GTP-binding protein detta RAB7. Le proteine RAB, localizzate negli endosomi (Feng e al., 1995; Meresse e al., 1995), sono fondamentali nel regolare il trasporto vescicolare e di membrana tra endosomi e lisosomi (Bottger e al., 1996). La patologia si manifesta in genere tra i 13 e i 30 anni (Auer-Grumbach e al., 2000) con una sintomatologia molto simile a quella delle HSAN tipo 1 (Auer-Grumbach e al., 2006), infatti la CMT2B è clinicamente caratterizzata da debolezza e atrofia della muscolatura distale degli arti ma preponderante in questo sottotipo di CMT risulta essere l’ interessamento sensitivo. La perdita della sensibilità distale si complica con
frequenti ulcerazioni agli arti inferiori e infezioni recidivanti, che conducono inevitabilmente ad amputazioni più o meno estese.
CMT2C.
La CMT2C è una rara neuropatia sensitivo-motoria ad ereditarietà AD, caratterizzata da debolezza della muscolatura prossimale, del diaframma, dei muscoli intercostali e paralisi delle corde vocali (Dyck e al., 1994; Nagamatsu e al., 2000). L’interessamento sensitivo è predominante nella CMT2C. L’età di esordio della malattia è variabile, così come variabile è la severità della sintomatologia, quantunque i pazienti che presentano un esordio precoce, mostrino una maggiore gravità della sintomatologia con un’ aspettativa di vita molto ridotta e la possibilità di giungere precocemente all’ exitus per complicanze respiratorie secondarie alla paralisi della muscolatura respiratoria. Da studi condotti su famiglie di origine britannica affette da CMT2C è stato possibile determinare il legame tra la malattia e un gene mappato sul braccio lungo del cromosoma 12, 12q23-24. Tale gene, ancora sconosciuto, è mappato in un locus che contenenente numerosi geni responsabili di diverse patologie neuromuscolari quali l’ atassia spinocerebellare di tipo 2, l’ atrofia muscolare scapolo-peroneale, e la SMA congenita (Klein e al., 2003). In questi pazienti, gli studi elettrofisiologici mostrano una NCV motoria normale, di solito superiore a 50m/s.
La CMT2D è causata da una mutazione del gene che codifica per una glicil-tRNA-sintetasi, mappato sul braccio corto del cromosoma 7, 7p15 (Sivacumar e al., 2005). Questa mutazione genica è risultata essere responsabile oltre che della CMT2D, anche di un'altra palologia neuromuscolare quale la dSMA V/d HMN V (Antonellis e al., 2003). La glicil-tRNA-sintetasi è stata localizzata sia nel citoplasma che nei mitocondri delle cellule eucariotiche, e la sua ubiquitarietà depone per un ruolo fondamentale nei processi cellulari. Le sue funzioni sono tuttora oggetto di studio. La malattia di solito ha un esordio variabile tra gli 8 e i 36 anni, con la maggior parte dei pazienti che si presenta sintomatica durante la seconda decade di vita (Sivakumar e al., 2005). La CMT2D si caratterizza per l’ atrofia dei muscoli delle mani, spesso preceduta dalla comparsa di crampi transitori, dolore nel compiere le normali attività quotidiane e nell’ esposizione al caldo (Sivakumar e al., 2005). In questi pazienti viene descritta una progressiva atrofia dell’eminenza tenar; questa dapprima unilaterale, coinvolge successivamente entrambe le mani. Importante è anche l’ interessamento dei muscoli interossei dorsali. La componente sensitiva è quasi del tutto normale. A parte la lieve sintomatologia sensitiva, tra l’ altro non presente in tutti i pazienti, la CMT2D è fenotipicamente indistinguibile dalla dSMA/V ed entrambe possono coesistere in individui diversi della stessa famiglia (Antonellis., 2003).
CMT2E.
La CMT2E è associata con una mutazione missense o una delezione nel gene che codifica per la catena leggera dei neurofilamenti, NEFL, mappato sul braccio corto del cromosoma
8, 8p21 (De Jonghe e al., 2005). Ne deriva, quindi, un’ alterata organizzazione dei neurofilamenti e conseguentemente del trasporto assonale sia retrogrado che
anterogrado e del trasporto mitocondriale. La CMT2E è responsabile del 1,9% di tutti i casi di CMT (Jordanova e al., 2003). La malattia, di solito, si manifesta con difficoltà nella
deambulazione prima dei 13 anni, e con un quadro variabile dell’ impegno della
muscolatura distale degli arti inferiori che va da una lieve debolezza e atrofia muscolare ad una completa paralisi. Altri sintomi comuni nella CMT2E sono il grave coinvolgimento della sensibilità in tutte le sue modalità e il piede cavo. L’ NCV motoria può essere
moderatamente o severamente ridotta, variando nel range di 18-38 m/s e il CMAPs è invece invariabilmente ridotto in modo significativo (Jordanova e al., 2003). La mutazione in NEFL può raramente essere causa di una forma demielinizzante di CMT, la CMT1F,
suggerendo un meccanismodi trasmissione allelica.
CMT2F.
La CMT2F è causata da una mutazione nel gene che codifica per una heat-shock protein B1, HSPB1, mappato sul braccio lungo del cromosoma 7, 7q11-q21 (Evgraf e al., 2004; Ismailov e a., 2001). Le heat-shock protein, dette anche proteine dello stress, sono sintetizzate dalla cellula in risposta a numerosi fattori come ad esempio il danno cellulare, e hanno numerose e imporanti funzioni omeostatiche, proteggendo la cellula dallo stress ossidativo e dalla formazione dei radicali liberi dell’O2 (Gamulin e al., 2006). In letteratura sono riportati solo due casi di famiglie affette da CMT2F. L’esordio della malattia è tra i 15
e i 25 anni, con un decorso decorso lento e progressivo. I pazienti presentano atrofia simmetrica della muscolatura degli arti inferiori, caduta e deformità del piede,e un coinvolgimento sensitivo da moderato a grave. Nel corso della malattia, si assiste al progressivo interessamento della muscolatura degli arti superiori con il classico quadro della “mano ad artiglio”. Gli esami elettrofisiologici mostrano una riduzione marcata o addirittura assenza dell’ CAMPs.
CMT2G.
La CMT2G è una rara forma di CMT2 riscontrata in una famiglia spagnola dovuta ad una mutazione in un nuovo locus cromosomico mappato sul braccio corto del cromosoma 12, 12p12-13.3 (Nelis e al., 2004). L’età di esordio della malattia è tra i 9 e i 76 anni con la maggior parte dei pazienti che mostrano un’ iniziale sintomatologia intorno ai 20 anni. La CMT2G si caratterizza per la presenza di deformità del piede, difficoltà nella deambulazione e lieve ipoestesia a calza. Gli arti superiori sono raramente interessati. La malattia progredisce molto lentamente e non è causa di grave disabilità. L’MNCV è normale o solo moderatamente ridotta.
CMT2H E CMT2K.
La CMT2H e la CMT2K sono causate da una mutazione nel gene GDAP1, mappato sul braccio lungo del cromosoma 8, 8q13-q21.1. La mutazione di questo gene è causa di
diversi fenotipi patologici, potendo determinare la comparsa di neuropatie assonali ad ereditarietà AR, come la CMT2H e la CMT2K (Cuesta e al., 2002; Boerkoel e al., 2003) e una neuropatia demielinizzante ad ereditarietà AR, la CMT4A (Baxter e al., 2002; Nelis e al., 2002; Senderek e al., 2003). La trasmissione AD del gene GDAP1 determina una neuropatia assonale, la CMT2H/CMT2K, descritta in una famiglia spagnola (Claramunt e al., 2005). L’esordio della sintomatologia, in questa forma di CMT2, avviene verso la fine della seconda decade di vita, presentando comunque la malattia un fenotipo meno severo rispetto alle forme di CMT2 ad ereditarità AR. Il decorso clinico è lentamente progressivo e si caratterizza per il sopraggiungere di paralisi delle corde vocali e occasionalmente di atrofia del nervo ottico. L’MNCV è compreso in un range intermedio.
CMT2I E CMT2J.
La CMT2I e la CMT2J sono causate da mutazioni del gene MPZ, mappato sul braccio lungo del cromosoma 1, 1q22. La malattia si caratterizza per la comparsa della sintomatologia ad un’età molto avanzata rispetto alle altre forme di CMT, di solito intorno ai 47-60 anni, e per la presenza, oltre che di debolezza e atrofia muscolare (Auer-Grumbach e al., 2003), di anormalità pupillari (pupilla di Adie), disturbi sensitivi e sordità neurosensoriale (De Jonghe e al., 1999). La MNCV si aggira intorno ai 38 m/s, presentandosi pressocchè normale alla comparsa della malattia e evolvendo negativamente durante il suo decorso.
CMT2L.
La CMT2L, è stata descritta in una famiglia cinese e si pensa sia dovuta ad una mutazione in un heat-shock protein22, la HSPB8/22, legata al braccio lungo del cromosoma 12, 12q24.3. Si caratterizza per lo sviluppo di debolezza e atrofia nella muscolatura distale degli arti, associata ad interessamento non molto importante. In alcuni pazienti è frequente il riscontro di scoliosi (Tang e al., 2004). La MNCV è normale.
FORME INTERMEDIE DI CMT.
La CMT intermedia è un’ entità nosologica introdotta solo recentemente e studiata per la prima volta da Madrid, Davis e Bouche alla fine degli anni settanta (Madrid e al., 1977; Davis e al., 1978; Bouche e al., 1983). Questo gruppo di neuropatie è caratterizzato da demielinizzazione segmentaria e formazione di “onion bulbs”, assenza di ipertrofia del nervo e importanti fenomeni di degenerazione e rigenerazione assonale (Madrid e al., 1977; Gherardi e al., 1983). Altra caratteristica importante è rappresentata dalla più rapida progressione della malattia rispetto alle altre forme di CMT e dalla NCV compresa tra 30-40 m/s. La biopsia del nervo conferma il contemporaneo interessamento mielinico e assonale e mostra un’ evidente relazione tra la severità della sintomatologia clinica e l’ entità della compromissione della NCV (Davis e al., 1978). Numerosi studi hanno mostrato la possibilità di riscontrare in famiglie affette da CMT intermedia, la presenza di individui con una NCV in range assonale, inferiore cioè a 38 m/s, e altri con una NCV più elevata, ad esempio
superiore ai 42 m/s, confermando in questa patologia la contemporanea presenza di segni assonali e demielinizzanti.
CMT INTERMEDIA TIPO A (DI-CMT A).
La CMT intemedia tipo A è una rara forma di CMT, studiata in una famiglia italiana (Rossi e al., 1985; Villanova e al., 2001), ad ereditarietè AD causata da una mutazione in un gene, ancora non identificato, mappato sul braccio lungo del cromosoma 10, 10q24.1-q25.1 (Verhoeven e al., 2001). In questi pazienti, la biopsia del nervo surale mostrava degenerazione assonale, perdita delle fibre di grosso diametro, demielinizzazione-remielinizzazione segmentaria con formazione di “onion bulbs”. Altre caratteristiche bioptiche di questa forma di CMT comprendono, oltre alla presenza di “onion bulbs”, il ritrovamento di frammenti di mielina con lamelle ingrandite e non compatte a livello delle incisure di Schmidt-Lantermann e nei paranodi, perdita assonale con clusters di rigenerazionee infine bande di Bungner.
CMT INTERMEDIA TIPO B (DI-CMT B).
La CMT intermedia tipo B è una neuropatia ad ereditarietà AD , descritta inizialmente come dovuta ad una mutazione di un gene mappato sul cromosoma 19 ( Kennerson e al., 2001; Zhu e al., 2003). Zuchner, nel 2005, identificò una mutazione del gene per le dinamine2, DNM2, come responsabile di una neuropatia con caratteristiche simili a quelle
della CMT2, in due famiglie americane e in una famiglia belga e attribuì alla mutazione di questo gene il fenotipo DI-CMTB, scoprendo anche il suo legame con il cromosoma 19 (Zuchner e al., 2005). Successivamente tale mutazione è stata ritrovata da Berciano in una famiglia spagnola. Le dinamine sono proteine con attività GTP-asi ubiquitariamente espresse in tutti i tipi cellulari e svolgono un ruolo importante nell’ endocitosi mediata da recettore, in cui l’attività GTP-asi fornisce l’energia necessaria per la realizzazione di tale processo (Hinshaw 2000); inoltre sono chiamate in causa nella fagocitosi, nel trasporto intracellulare, nell’apoptosi, nella regolazione del citoscheletro, nella proliferazione e divisione cellulare (Thompson e al., 2004).
CMT INTERMEDIA TIPO C (DI-CMT C).
Questa rara forma di CMT è stata riscontrata in due famiglie e sembra dovuta ad una mutazione in un gene mappato sul braccio corto del cromosoma 1, 1p34-p35 (Jordanova e al., 2003). Dalle analisi di linkage è emerso che probabilmente il gene causativo della patologia è il gene per il sindecano3, SDC3, (Jordanova e al., 2003). Recentemente Jordanova ha riportato un possibile legame tra la DI-CMT C e la mutazione di un gene per la tirosil-tRNA sintetasi (Jordanova e al., 2006).
ALTRE CMT INTERMEDIE.
