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Sintesi di carbossilati e 2,4,6-pirimidintrioni quali inibitori selettivi di Gelatinasi A e B

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Academic year: 2021

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Introduzione

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Introduzione

Le Metalloproteasi

La matrice extracellulare (ECM) gioca un ruolo chiave nell’architettura e nel mantenimento dell’omeostasi tissutale. Essa è rappresentata da una sostanza gelatinosa, nella quale si trovano immerse le cellule che costituiscono il tessuto connettivo, il quale provvede al collegamento, al sostegno e al nutrimento dei tessuti che costituiscono i diversi organi all’interno dell’organismo. La matrice extracellulare è costituita da una componente fibrosa immersa in una componente amorfa, nota come sostanza fondamentale. La componente fibrosa è costituita dalle fibre collagene; la sostanza amorfa, invece, vede i proteoglicani quali suoi componenti principali.[1] Per la sua natura, la matrice extracellulare va incontro, costantemente, a vari cambiamenti, in risposta a diversi stimoli cellulari. Questi vanno da un dinamico turnover del tessuto connettivo ad un rimodellamento tissutale, processi in cui sono implicate diverse proteasi che operano riconoscendo ed idrolizzando determinati legami peptidici. Gli enzimi proteolitici in grado di degradare la ECM vengono distinti in eso- ed endo-peptidasi e classificati in Cisteina Proteasi, Aspartato Proteasi, Serina Proteasi e Metalloproteasi, in base ai residui aminoacidici presenti nella loro struttura e ai diversi cofattori richiesti per la loro attività catalitica. Le Metalloproteasi formano una sottofamiglia della superfamiglia delle Metzincine, suddivisa a sua volta in quattro famiglie principali in base a caratteristiche strutturali comuni: Astacine, Reprolisine (con la sottofamiglia delle ADAMs), Serralisine e Metalloproteasi della matrice (MMPs) o Matrixine.[2] Una buona coordinazione tra rottura, sintesi e rimodellamento della matrice extracellulare è un evento alla base di varie situazioni fisiologiche, quali ad esempio guarigione delle ferite, angiogenesi, sviluppo

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embriogenico, riproduzione, ovulazione ed impianto del feto nell’utero, sviluppo di organi, controllo della barriera emato-encefalica. D’altra parte però, un’eccessiva degradazione della ECM in risposta ad una over-expression di MMPs si verifica in numerose condizioni patologiche, quali ferite croniche, malattia della pelle bollosa, artrite reumatoide ed osteoartrite, invasione tumorale e sviluppo di metastasi, Morbo di Alzheimer, sclerosi multipla, aterosclerosi, infarto del miocardio, ictus, osteoporosi e periodontite.[3]

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