UNIVERSITA’ DEGLI STUDI DI PISA
Scuola di specializzazione in Reumatologia
Direttore: Prof. Stefano Bombardieri
Tesi di specializzazione
AA 2009/2010
“
Parametri qualitativi e quantitativi all’esame
videocapillaroscopico in pazienti affetti da sclerosi
sistemica progressiva complicata da ipertensione
polmonare”
Dott. Alfonso Principato Prof. Stefano Bombardieri
INDICE
Introduzione
Microangiopatia sclerodermica: caratteristiche generali
Pag 3
Pag 6
Obiettivi dello studio Pag 13
Pazienti e Metodi Pag 14
Risultati Pag 17
Discussione Pag 23
Bibliografia Pag 27
Ringraziamenti
PARAMETRI
QUALITATIVI
E
QUANTITATIVI
ALL’ESAME
VIDEOCAPILLAROSCOPICO
IN
PAZIENTI AFFETTI DA SCLEROSI SISTEMICA
COMPLICATA DA IPERTESNIONE POLMONARE
INTRODUZIONE
La Sclerosi Sistemica (SSc) è una malattia cronica del connettivo, caratterizzata da alterazioni del sistema immunitario, disfunzione endoteliale ed accumulo di tessuto fibroso nella cute e negli organi interni (1). La microangiopatia ne rappresenta una delle principali caratteristiche istopatologiche e risulta facilmente evidenziabile già nelle fasi iniziali della malattia mediante indagini strumentali semplici e non invasive come la capillaroscopia periungueale (2).
La disfunzione microvascolare è considerata un elemento chiave nella patogenesi della SSc e delle sue complicanze, la più frequentemente osservata costituita dalle ulcerazioni acrali; è stimato infatti che circa il 50-60% dei pazienti affetti da SSc abbiano almeno un episodio nel corso della patologia di ulcerazioni digitali (1).
La Sclerosi Sistemica Progressiva (SSc) rappresenta, inoltre la principale malattia del connettivo (CTD) associata ad ipertensione polmonare (PAH). E’ stato stimato che la PAH costituisca una complicanza di circa il 12% della popolazione di pazienti affetti da SSC , di cui costituisce anche la principale causa di morte (3).
La maggior parte dei pazienti affetti da SSc mostrano modifiche strutturali caratteristiche dei capillari del letto ungueale, consistenti principalmente in una riduzione numerica (riduzione della densità dei capillari) ed allargamento delle anse capillari. Un certo numero di studi suggerisce una associazione tra modifiche micro vascolari sistemiche e coinvolgimento viscerale nella SSc; inoltre non è ancora
chiaro se le modifiche micro vascolari sistemiche nella SSc siano associate con la presenza o con la severità della PAH (4-6).
VIDEOCAPILLAROSCOPIA: CENNI STORICI
La capillaroscopia è una metodica d’indagine incruenta che consente lo studio “ in vivo” delle caratteristiche morfologiche e funzionali del microcircolo.
La storia della capillaroscopia partì dall’osservazione di un fisico italiano, Giovanni Rasori, che descrisse la relazione tra l’infiammazione congiuntivale e la presenza di un “inestricabile groviglio di anse capillari, attraverso una lente.
Durante gli inizi del 20° secolo, Brown e O’Leary, utilizzarono l’esame capillaroscopico per osservare in dettaglio le anormalità che caratterizzavano l’interessamento del microcircolo durante il Fenomeno di Raynaud nella Sclerosi Sistemica. Nel 1973 Maricq e collaboratori pubblicarono un articolo descrivendo per primi l’esistenza di patterns specifici nella Sclerosi Sistemica Progressiva così come le modificazioni del flusso ematico durante l’esposizione al freddo, nei pazienti con Fenomeno di Raynaud primitivo e secondario.
Solo negli anni ’80, la capillaroscopia ha conquistato un ruolo di primo piano nel campo di studio della microangiopatia.
Dalla primitiva applicazione della “lente d’ingrandimento” di Pukynè, l’introduzione successiva della microscopia ottica ha portato alla realizzazione della “capillaroscopia classica”, in campo diagnostico. (7). Questa era basata sull’impiego di un microscopio ottico a piccolo ingrandimento con una sorgente luminosa angolata di 45° lateralmente e dall’alto, oppure di un microscopio a luce riflessa tipo Ortolux-Leitz, in cui la luce veniva convogliata dall’alto attraverso un anello circondante l’obiettivo ed angolata di 45° rispetto al piano focale (8). I limiti di questa metodica erano:
- limitata possibilità di spostamenti del sistema sulle superfici cutanee o mucose;
- caratteristiche anatomo-strutturali dell’epidermide (spessore dello strato corneo, trasparenze degli strati superficiali, profondità ed orientamento dei microvasi del derma o della congiuntiva);
- necessità di nozioni di microscopia.
In seguito, lo sviluppo della “capillaroscopia dinamica”, secondo Bollinger e Fagrell, metodica che consente di misurare con l’utilizzo della fluoresceina, la velocità di scorrimento delle emazie nei capillari, il microematocrito e la permeabilità capillare, ha in parte consentito di superare i limiti della metodica classica (7).
Attualmente viene utilizzata la videocapillaroscopia a sonda ottica (VCSO) con luce polarizzata ad ingrandimenti variabili, con la visualizzazione dei capillari direttamente su un monitor. Tale tecnica consente di analizzare i parametri fondamentali del microcircolo, rivedere le immagini sia statiche che dinamiche, calcolare la velocità della corrente ematica, determinare il numero di capillari per mm 2 di cute (7).
MICROANGIOPATIA SCLERODERMICA: CARATTERISTICHE GENERALI
La microangiopatia sclerodermica è caratterizzata da alterazioni morfologiche dei capillari, con progressiva riduzione della numerosità capillare; sono apprezzabili capillari ectasici e capillari giganti (megacapillari), microemorragie, capillari ramificati (espressione di neoangiogenesi) con sovvertimento dell’architettura vascolare stessa (8-10). In particolare, nelle fasi iniziali della microangiopatia sclerodermica (“early” scleroderma-pattern) si osservano capillari ectasici e giganti, microemorragie capillari, nell’ambito di una architettura vascolare relativamente ben conservata, senza una evidente perdita di capillari (9).
La microangiopatia, della quale il FR rappresenta la sua espressione clinica, è un evento precoce in corso di SSc: essa interessa le arterie di piccolo calibro, le arteriole ed i capillari; questi ultimi vanno inizialmente incontro a dilatazione con formazione di capillari giganti e tortuosi e, in fase avanzata di malattia, a distruzione con successiva loro rarefazione. Tali alterazioni risultano ben documentabili mediante VCP (8).
L’ESAME VIDEOCAPILLAROSCOPICO NELLA MICROANGIOPATIA SCLERODERMICA
Per la affermazione definitiva dell’indagine capillaroscopica nella diagnostica della microangiopatia sclerodermica, o in generale di uno “scleroderma spectrum disorder” è necessario che l’interpretazione delle immagini sia il più possibile unificata e ripetibile. A tal fine serve che l’osservazione venga standardizzata utilizzando sia parametri qualitativi che parametri quantitativi affidabili e stabilendo i limiti di normalità.
Parametri qualitativi
L’interpretazione della morfologia delle anse capillari è condizionata dalla sua notevole variabilità; talvolta i parametri esaminati sono risultati difficilmente riproducibili a causa dell’estrema soggettività
nella descrizione. Sono stati fatti numerosi tentativi per unificare le molte descrizioni delle anomalie morfologiche. In particolare:
- il quadro più frequentemente descritto nei soggetti sani è quello caratterizzato da anse con branche rettilinee chiamate “a forcina per capelli” o “a U-rovesciata”, da anse tortuose con branche ondulate, ma che non si incrociano, e da capillari con branche che si incrociano tra loro una o due volte, senza ramificazioni (11).
- Un altro aspetto da considerare sono le dimensioni dei capillari. Le anse sono definite allargate quando hanno un’ampiezza almeno 4 volte il normale e possono essere considerate tali valutandole in relazione alle anse vicine normali (12). I megacapillari sono definiti come anse aneurismatiche con branche ampie fino a 10 volte del normale o con una sola branca con diametro totale >50 µm o quando le loro anse costituiscono circa il 20% dell’area analizzata (13).
- I fenomeni riconducibili a neoangiogenesi, cioè un tentativo di “ripopolare” le aree avascolari con ramificazioni delle anse. Sono espressione di tali fenomeni i capillari a cespuglio, i cui rami danno origine a piccoli e numerosi germogli, o piccoli rami in diverse direzioni, le anse ramificate e quelle convolute (meandering) definite come capillari i cui rami si incrociano più volte tra loro o su se stessi (13).
- Tra gli elementi che concorrono ad alterare la normale architettura della rete capillare periungueale figurano: la distribuzione dei capillari, in particolare le perdite dell’armonico andamento parallelo delle anse con presenza di anse orientate in varie direzioni e il
polimorfismo morfologico delle anse, soprattutto a causa
dell’angiogenesi.
Nel normale e nel fR primario la disposizione dei capillari dell’ultima filiera verso la cuticola è regolare e ordinata, mentre in alcune connettiviti e nella SSc è caratteristico un sovvertimento notevole dell’organizzazione. Queste alterazioni possono essere focali, unilaterali o espresse in un singolo dito. Vengono definiti come “anse disorganizzate” (disarranged loops) i capillari il cui decorso devia dalla direzione principale delle altre anse.
Un’altra caratteristica osservabile sono le emorragie, evidenti sotto forma di accumuli di emosiderina. La presenza di emorragie isolate, legate a traumi, onicofagia o manicure, può risultare frequente nel soggetto sano. Tale reperto, che può considerarsi patologico se non vi è una soluzione di continuità macroscopica della parete dei capillari, determina la comparsa di micro-stravasi ematici, con forma ampia e irregolare. Caratteristica delle emorragie patologiche è l’aspetto a “perle sfilate” (14).
Altri parametri osservabili sono: la trasparenza cutanea da cui dipende la facilità con cui è possibile visualizzare la fila distale di capillari e che è influenzata dal colore della pelle, dall’edema, e dall’ipercheratosi. La visibilità del plesso venoso è subordinata al grado di trasparenza cutanea (15).
Parametri quantitativi
L’evoluzione delle apparecchiature utilizzabili l’avvento dei programmi di informatizzazione, grazie alla digitalizzazione delle immagini, ha facilitato l’analisi quantitativa dei capillari periungueali.
1. La densità capillare è determinata dal numero di anse presenti in un millimetro; in molti studi questo parametro è stato proposto per valutare il grado di devascolarizzazione in quanto il valore medio del numero di capillari per mm è inversamente proporzionale alla distanza intercapillare che è una stima indiretta dello stato di vascolarizzazione della cuticola (12).
2. Le aree avascolari vengono definite come la perdita di più di 2 anse capillari consecutive, oppure come assenza di capillari per un tratto >500 µm. Poiché i capillari periungueali sono distribuiti come denti di un pettine in più file, il conteggio per mm della fila distale appare più pratico e attualmente accettato. Per molti AA il valore normale di densità dei capillari periungueali nella fila distale è di 9-13 capillari/mm o di 7-12 capillari/mm. Vengono comunque considerati patologici valori di meno di 7 capillari/mm oppure un numero di capillari <30 su un’area di 5 mm (14).
3. La misurazione dell’ampiezza dei capillari è la misura del diametro dell’ansa capillare, utile per valutare il grado di dilatazione dei
capillari. È possibile considerare le anse con un colpo d’occhio qualitativamente; per un’analisi più precisa è possibile misurare le dimensioni delle anse: i capillari durante l’analisi capillaroscopica appaiono come forcine per capelli costituite da tre branche: ascendente, di transizione (corrisponde alla curvatura del capillare) e discendente. Si possono considerare l’ampiezza all’apice, l’ampiezza massima dell’ansa, misurata nel punto in cui l’ansa del capillare è più ampia e l’ampiezza delle branche del capillare. È intuibile che queste misure sono tutte correlate alla stessa variabile, ossia il calibro dell’ansa determinato dall’ampiezza della colonna di eritrociti che scorre al suo interno. Vengono considerate normali anse con un’ampiezza massima <25 µm; leggermente allargate se l’ampiezza è 1-3 volte il valore normale; decisamente dilatate 4-10 volte il valore normale; giganti >10 volte il normale (13).
4. La misurazione della lunghezza dei capillari è alquanto variabile e non sempre agevole, essendo condizionata dal grado di trasparenza cutanea e determinata dall’obliquità dell’angolo che l’ansa forma con la superficie cutanea: più il decorso è parallelo rispetto ai piani di superficie più il capillare appare lungo, se la sua obliquità è maggiore esso appare più corto. Altre volte ancora il decorso delle branche delle anse può non essere rettilineo, ma serpiginoso per cui la distanza fra apice e base non rileva la reale lunghezza dell’ansa (15) .
Secondo alcuni Autori la lunghezza è determinabile misurando la proiezione della parte visibile del capillare, dall’apice dell’ansa alla base, punto di cui molto frequentemente si perde la messa a fuoco, dando così un cut off poco definito poiché non in tutte le immagini è visibile il punto di congiungimento dell’ansa capillare con il plesso venoso subpapillare che è, invece, un utile punto di repere per una stima più accurata. Secondo altri AA si misura la lunghezza dell’intero decorso del capillare (13-15).
Caratterizzazione qualitativa della microangiopatia sclerodermica
Mediante la videocapillaroscopia periungueale (VCP), è stata classificata la microangiopatia sclerodermica in tre differenti pattern capillaroscopici (“iniziale”, “attivo” ed “avanzato”) secondo il noto “score di Cutolo”, che risultano correlati con la durata del FR e della
SSc, riproducendo quindi l’evoluzione della microangiopatia sclerodermica stessa (9,16).
Sulla base delle anomalie VCP, i pazienti sono stati distribuiti nel pattern VCP appropriato, come riportato:
1) Pattern VCP “Iniziale” (early): pochi capillari ectasici o giganti, poche emorragie capillari, architettura capillare relativamente ben conservata, non evidente perdita di capillari;
2) Pattern VCP “Attivo” (Active): frequenti capillari giganti, frequenti emorragie capillari, moderata perdita di capillari, modesto sovvertimento dell’architettura vascolare, assenti o saltuari capillari ramificati;
3) Pattern VCP “Avanzato” (Late): irregolare dilatazione dei capillari, pochi o assenti capillari giganti, rare o assenti microemorragie, severa perdita di capillari con estese aree avascolari, sovvertimento della normale architettura capillare, frequenti capillari ramificati (16).
I tre pattern di microangiopatia descritta correlano positivamente con la durata del FR e della SSc; è stato inoltre dimostrato che riflettono l’evoluzione del danno micro vascolare a livello periferico; correlano inoltre anche con l’’interessamento viscerale e l’entità dello stesso (16). E’ stata dimostrata anche una correlazione tra i differenti pattern videocapillaroscopici e la presenza di auto-anticorpi (anti-centromero, anti-topoisomerasi I) ed i vari subset di impegno cutaneo, rispettivamente nelle varianti cutanea limitata e cutanea diffusa (6,9).
Il limite di questo tipo di classificazione (Score di Cutolo) deriva dal fatto che si basa comunque su criteri semiquantitativi, permane un’elevata operatore-dipendenza e, seppur di estremo interesse nell’inquadramento dei pazienti sclerodermici, la sua utilità nel follow-up non è ancora completamente definita.
Caratterizzazione quantitativa della microangiopatia sclerodermica:
valore prognostico di uno score videocapillaroscopico nello sviluppo delle ulcere digitali
L’utilità della capillaroscopia nel follow-up dei pazienti sclerodermici rimane incerta, in particolare la sua correlazione con l’attività di malattia e con la gravità delle complicanze viscerali della SSc. Nonostante sia ormai utilizzata da oltre venticinque anni, non è stato sinora possibile correlare il danno capillaroscopico con l’attività di malattia o con l’impegno d’organo in corso di SSc.
Sebastiani et al hanno elaborato un indice prognostico dello sviluppo di ulcere acrali (17), la cui validazione è ancora in corso nel contesto di uno studio multicentrico nazionale (18).
Le ulcere cutanee costituiscono una manifestazione clinica di frequente osservazione nei pazienti affetti da SSc, ma solo il 50-60% dei casi mostra sviluppo di ulcerazioni acrali nel corso della patologia (1).
Nell’elaborazione di tale indice (Capillaroscopic Skin Ulcer Risk Index: CSURI) sono stati messi in rassegna i seguenti parametri:
- numero totale di capillari per singola immagine (ingrandimento 200x; Videocap)
- numero di capillari giganti; - massimo diametro capillare; - tortuosità; microemorragie; - profilo auto-anticorpale;
- durata del fenomeno di Raynaud
Di tutte le variabili analizzate solo il numero di capillari per immagine, il numero di megacapillari ed il massimo diametro capillare hanno mostrato una correlazione statistica con la comparsa di ulcere digitali; tuttavia nessuno dei suddetti parametri da solo poteva essere considerato uno strumento adatto allo scopo prefissato, ossia
ottenere un cut-off altamente predittivo dello sviluppo di nuove ulcere digitali.
Nell’elaborazione dello CSURI è stata scelta l’immagine teoricamente predittiva del più elevato risultato, ovvero caratterizzata dal minor numero di capillari (minor densità capillare) e solo secondariamente con il maggior megacapillare.
Il calcolo dello CSURI è stato elaborato sull’equazione D x M:N². Tale score ha mostrato valori di sensibilità e specificità rispettivamente di 94.3 ed 85.9%, ed un valore cut-off di 2.94; utilizzando tale cut-off, infatti è stato dimostrato un valore predittivo positivo di 73.33%, ed un valore predittivo negativo di 97.33% (18).
OBIETTIVI DELLO STUDIO
Lo scopo della tesi è di valutare all’esame videocapillaroscopico (VCP) di una serie di pazienti affetti da sclerosi sistemica progressiva complicata da ipertensione polmonare (PAH-SSc) i parametri qualitativi e quantitativi predittivi di impegno viscerale e dello sviluppo di ulcerazioni cutanee, e correlare le alterazioni osservate alla gravità dell’ipertensione polmonare.
Endopoint primario: caratterizzazione videocapillaroscopica della microangiopatia sclerodermica in pazienti PAH-SSc;
Endpoint secondario: applicazione dei principali score qualitativi e quantitativi nella serie di pazienti stabilita;
Endpoint terziario: identificazione di marcatori videocapillaroscopici specifici nella popolazione in studio.
PAZIENTI E METODI
Criteri di inclusione: Sono stati considerabili eleggibili alla valutazione pazienti affetti da SSc complicata da PAH, tutti provenienti dallo stesso centro. Tutti i pazienti soddisfano alla diagnosi i criteri ACR per SSc; sono stati ulteriormente suddivisi tra le varianti cutanea limitata e diffusa secondo LeRoy (16).
La diagnosi di PAH è stata posta in accordo ai criteri di Venezia (17), secondo i quali si definisce ipertensione polmonare un valore di pressione arteriosa polmonare (PAP) media al cateterismo cardiaco dx superiore a 25 mmHg a riposo, o superiore a 30 mmHg dopo sforzo. In tutti i pazienti in studio è stata effettuatra la misurazione della PAP a riposo, ed in nessuno ai fini della diagnosi è stato effettuata la misurazione della PAP dopo sforzo.
Criteri di esclusione: Sono stati esclusi pazienti con PAH secondaria a pneumopatia interstiziale; in particolare sono stati posti quali criteri di esclusione:
1. TLC< 70%;
2. Severa estensione del danno polmonare interstiziale valutato alla HRCT (score di Warrick del danno > 3);
3. Trattamento con anti-endotelinici.
RILEVAZIONE DELLE ULCERE DIGITALI
Effettuata clinicamente, e registrata la presenza/assenza nei registri del paziente (DH o ricovero diurno).
Il rilevamento delle ulcere cutanee attive è riferito temporalmente ai 12 mesi antecedenti la diagnosi di SSc-PAH. Non sono state considerate ulcere cutanee manifestazioni di sola disepitelizzazione o pitting scars.
I pazienti sono stati classificai affetti da ulcere digitali attive se hanno presentato almeno un episodio di ulcera insorto entro i 12 mesi antecedenti la diagnosi di PAH-SSc.
CATETERISMO CARDIACO
La misurazione delle pressioni in cavità cardiaca dx, arteria polmonare e PWCP è stata condotta attraverso posizionamento di catetere di Swan-Ganz, posizionato dalla vena femorale dx.
VIDEOCAPILLAROSCOPIA
L’indagine è stata effettuata mediante videocapillaroscopio a sonda ottica, equipaggiato con obiettivo 200x, e collegato ad un software analizzatore di immagini (Videocap, DS MediGroup, Milano).
In ogni paziente è stato esaminato il margine periungueale del 2°, 3°, 4° e 5° dito bilateralmente dopo un adeguato periodo di adattamento ad una temperatura di circa 20-22 gradi centigradi.
Di ogni VCP è stato valutato il diametro massimo capillare (D), il numero di megacapillari (M), il numero totale di capillari (N), la percentuale dei megacapillari (P), il rapporto fra megacapillari e numero totale di capillari (M/N), la presenza di tortuosità e di microemorragie.
Al fine di ottenere un’adeguata ripetibilità e per ridurre la dipendenza dall’operatore, è stata posta particolare attenzione alla definizione dei parametri studiati:
- megacapillare: qualsiasi capillare di diametro maggiore o uguale a 50 micron a qualsiasi livello dell’ansa capillare. Fanno eccezione a tale definizione i microaneurismi (dilatazioni sacciformi delimitate dal capillare di origine da un colletto ben identificabile), a livello dei quali non è stata effettuata la misurazione;
- numero di capillari: il numero normale di capillari varia nel soggetto sano da 9 a 13 per mm. Sono stati conteggiati tutti i capillari della fila più distale, cioè la prima fila rispetto al bordo periungueale, anche nel caso la prima fila si trovi su livelli diversi rispetto al bordo periungueale stesso (Fig. 1);
- arborescenze: in corso di SSc i capillari assumono spesso forme bizzarre con aspetti a cactus, a gomitolo, ecc, oppure andamento
trasversale; queste alterazioni morfologiche debbano essere definite numericamente. In particolare, un megacapillare arborescente deve essere conteggiato come 1 nel computo del conteggio dei megacapillari, il numero dei capillari totali deriva invece dal numero di papille dermiche occupate dal megacapillare arborescente (Fig. 1);
- Microemorragie e tortuosità: rispettivamente, i depositi di emosiderina e gli incroci artero-venosi. Una loro quantificazione non è agevole, per cui venivano conteggiati semplicemente come presenza/assenza.
L’immagine da analizzare è stata selezionata, nell’ordine, in base alla minore densità capillare e, secondariamente, al maggior numero di megacapillari. Tale decisione deriva dalla presenza in letteratura di alcune osservazioni su una correlazione diretta fra la densità capillare e lo sviluppo di ulcere digitali e aggressività di malattia (6, 18-19).
ANALISI STATISTICA
L’analisi statistica delle variabili quantitative è stata condotta utilizzando il test Mann-Whitney rank-sum.
Le correlazioni tra variabili quantitative o qualitative sono state calcolate utilizzando il test di Pearson, che consente di quantificare l’entità dell’associazione tra generi di interesse.
Sono stati considerate significativamente statistici valori di p inferiori a 0.05.
RISULTATI
Su una popolazione di 257 soggetti affetti da sclerosi sistemica progressiva provenienti dallo stesso centro, solo 14 sono stati considerati eleggibili per la valutazione in esame in accordo ai criteri di inclusione e di esclusione prestabiliti.
Di seguito sono riportate le principali caratteristiche demografiche, cliniche, valori di PAH misurati al cateterismo cardiaco destro ed i parametri videocapillaroscopici oggetto della valutazione.
Tab1
Tab1: caratteristiche demografiche, età media dei pazienti, differenziazione
tra la variante cutanea limitata e diffusa, durata della malattia e durata della diagnosi di ipertensione polmonare (PAH); profilo auto-anticorpale e presenza/assenza delle ulcerazioni acrali.
Caratteristiche Valori M/F 3/11 Età media 60.6 (29-76) dcSSc/lcSSc 4/10 SSc durata (aa) 6,4 ±3,8 SSc-PAH (mesi) 14,8 (6-21) SCL70/ACA/SSA/RNP/CENPB 5/8/4/2/1 Ulcere digitali : si/no 6/8
TAB.2 Pt DcSSc/ lcSSC Ab PAP N. mega-capill. N cap Megac
max Ulcere CSURI
Score di CUTOLO 1 ♀ DcSSc SCL70 55 2 2 130 NO 65 LATE 2 ♀ DcSSc SCL70 37 1 6 76 no 2.11 LATE 3 ♀ DcSSc SCL70 40 1 5 88 si 3.52 LATE 4 ♂ lcSSc SCL70 39 5 5 160 si 32 LATE 5 ♂ lcSSc ACA, SSA 42 3 5 90 si 10.08 LATE 6 ♀ lcSSc SCL70 36 2 6 120 si 6.06 LATE 7 ♀ lcSSc ACA, SSA 44 1 2 52 si 13 LATE 8 ♂ lcSSc ACA, SSA 88 1 2 80 si 40 LATE 9 ♀ lcSSc ACA, CENPB 50 1 5 55 no 2.01 LATE 10 ♀ lcSSc ACA 42 2 10 129 no 2.58 ACTIVE 11 ♀ lcSSc ACA 55 1 3 55 no 3.04 LATE 12 ♀ lcSSc ACA 110 1 3 90 no 10 LATE 13 ♀ lcSSc ACA, SSA, CENPB 70 1 2 80 no 20 LATE 14 ♀ lcSSc RNP 38 1 5 63 NO 2.49 LATE
Tab2: Descrizione analitica delle principali caratteristiche cliniche,
sierologiche e videocapillaroscopiche valutate. I due pz della serie segnati in grassetto hanno interrotto il follow-up per exitus.
Tab3: differenza della PAP tra i due sottogruppi DcS
Tendenzialmente i valori di PAP sono maggiori nel gruppo lcSSc, ma non è possibile calcolare una significativa differenza tra i due gruppi
Dall’analisi dei dati presenti in Tabella 2 appare possibile porre le seguenti considerazioni:
- Score di Cutolo Early: 0%;
- Score di Cutolo Active: 7,2%
- Score di Cutolo LATE: 92.8%
Assumendo inoltre un cut pari o superiore a 2,94 esame:
- Valore predittivo positivo (VPP):
- Valore predittivo negativo (VPN): 100%
0 20 40 diffusa diffusa limitata limitata limitata limitata limitata 0 2 4 6 8 ulcere si ulcere no tab3
: differenza della PAP tra i due sottogruppi DcSSc e lcSSc.
Tendenzialmente i valori di PAP sono maggiori nel gruppo lcSSc, ma non è possibile calcolare una significativa differenza tra i due gruppi
Dall’analisi dei dati presenti in Tabella 2 appare possibile porre le seguenti
Score di Cutolo Early: 0%; Score di Cutolo Active: 7,2% Score di Cutolo LATE: 92.8%
tab4
Assumendo inoltre un cut-off di CSURI predittivo di sviluppo di ulcere acrali (vedi tab4), è possibile calcolare nella popolazione in
Valore predittivo positivo (VPP): 60% Valore predittivo negativo (VPN): 100%
60 80 100 120 diffusa limitata ulcere no csuri<2,94 csuri>2,94 tab3 Sc e lcSSc.
Tendenzialmente i valori di PAP sono maggiori nel gruppo lcSSc, ma non è possibile calcolare una significativa differenza tra i due gruppi
Dall’analisi dei dati presenti in Tabella 2 appare possibile porre le seguenti
off di CSURI predittivo di sviluppo di ulcere acrali , è possibile calcolare nella popolazione in
TAB5: frequenza di distribuzione
LcSSc. I pazienti con DcSSc presentano una uguale distribuzione tra i due sottogruppi; solo 4 pz con lcSSc su un totale di 10 hanno mostrato ulcere acrali.
Grafico1: La popolazione studiata è stata divisa in due sottogruppi: soggetti con ulcere e soggetti senza ulcere: tra i due gruppi, nonostante un tendenziale riscontro di valori di CSURI
il punteggio CSURI non mostra
0 1 2 3 4 5 6 7 ulcere
No ulcere Ulcere
CSURI
TAB5frequenza di distribuzione delle ulcerazioni acrali tra gruppo DcSSc e I pazienti con DcSSc presentano una uguale distribuzione tra i due
z con lcSSc su un totale di 10 hanno mostrato ulcere
Grafico1
La popolazione studiata è stata divisa in due sottogruppi: soggetti con ulcere e soggetti senza ulcere: tra i due gruppi, nonostante un tendenziale CSURI complessivamente inferiori nel gruppo no ulcere, il punteggio CSURI non mostra differenza statisticamente significativa.
no ulcere
diffusa limitata
No ulcere Ulcere
delle ulcerazioni acrali tra gruppo DcSSc e I pazienti con DcSSc presentano una uguale distribuzione tra i due
z con lcSSc su un totale di 10 hanno mostrato ulcere
Grafico1
La popolazione studiata è stata divisa in due sottogruppi: soggetti con ulcere e soggetti senza ulcere: tra i due gruppi, nonostante un tendenziale complessivamente inferiori nel gruppo no ulcere,
Grafico2
Grafico2: correlazione tra i valori di PAP ed i punteggi CSURI. Dai rusultati
non è possibile ottenere correlazione significativa tra i due parametri in esame.
Graf3
Grafico3: correlazione tra il numero dei capillari osservato per campo
(dimensione del campo di osservazione 1,56 mm) e valori di PAH. Dimostrata correlazione inversa statisticamente significativa tra la densità dei capillari (intesa come numero dei capillari per campo di osservazione) e entità dei valori di PAP.
DISCUSSIONE DEI RISULTATI
Sinora non sono disponibili ampi dati riguardo le alterazioni videocapillaroscopiche eventualmente caratteristiche di una microangiopatia sclerodermica predittiva dello sviluppo di una ipertensione arteriosa polmonare secondaria a sclerosi sistemica.
Nella sclerosi sistemica è generalmente presunto che le modifiche microcircolatorie sistemiche possano precedere le modificazioni classicamente riconosciute nella circolazione polmonare, così come modificazioni microcircolatorie sistemiche possano precedere possano precedere l’esordio della SSc di molti anni. Pertanto, le anormalità periungueali capillari possono anche ben riflettere cosa succede nella circolazione polmonare. Tuttavia tale ipotesi può anche non esser vera per tutte le anomalie del microcircolo osservate con l’esame videocapillaroscopico, visto che la totalità dei pazienti con SSc mostra anomalie del microcircolo, ma solo alcuni sviluppano una PAH.
Una valutazione preliminare di Hofstee (19) ha mostrato che una differenza nella densità capillare, ma non nella dimensione dei capillari, tra paziente SSc-PAH e SSc-nonPAH correla con paramentri
emodinamici polmonari. Tali dati mostrano inoltre come
l’allargamento del diametro delle anse capillari e la densità capillare
rappresentino due differenti aspetti del coinvolgimento
microcircolatorio sistemico; infatti l’allargamento delle anse capillari è specifico della microangiopatia sclerodermica, mentre la riduzione della densità capillare sembra essere un marcatore della presenza e severità della PAH.
La valutazione videocapillaroscopica condotta da Hofstee suggerisce che solo la densità capillare sia associata alla presenza di una PAH, e che possa anche esser considerata un marcatore di severità di malattia in SSc. Un’altra spiegazione per la maggior pronunciata riduzione della densità dei capillari nella popolazione SSc-PAH rispetto alla popolazione SSc-nonPAH può esser che la PAH stessa amplifichi la già presente riduzione della densità capillare presente nei pazienti SSc.
I dati a disposizione di questo studio, condotto su pazienti affetti da PAH-SSc mostrano:
1. Una significativa prevalenza del quadro videocapillaroscopico definibile LATE secondo la classificazione di Cutolo (92,8% del totale);
2. Una correlazione inversa statisticamente significativa tra densità capillare e valori di PAH;
3. Nessuna correlazione statisticamente significativa tra diametro delle anse capillari (sia inteso come massimo diametro che come diametro medio delle anse capillari) ed entità della PAH.
4. Tendenziale, seppur senza possibilità di ottenere differenze degne di significatività statistica, differenza dell’entità dei valori di PAH tra la variante cutanea limitata e la diffusa, apparendo peggiori i valori di PAH nella prima;
5. Assenti differenze di frequenza tra lo sviluppo di ulcere cutanee, entità della PAH e variante cutanea limitata.
In riferimento alla valutazione della microangiopatia sclerodermica in una popolazione SSc-PAH, la classificazione di Cutolo nella serie di pazienti valutati mostra una netta prevalenza di un quadro classificato “late” (92,8% del totale) e solo in un singolo caso è stato osservato una microangiopatia di tipo active; di contro nessun paziente ha mostrato un quadro “early”. Tale riscontro rispecchia quanto già osservato e descritto da altri AA (16), secondo cui un quadro “late” si associa in generale ad una lunga durata di malattia o ad un impegno viscerale severo. Tuttavia le informazioni ottenute da tale
caratterizzazione videocapillaroscopica non consentono di
discriminare o identificare eventuali paramentri caratteristici di una situazione quale la SSc-PAH.
In tale studio per la prima volta è stata effettuata una applicazione dello CSURI in una popolazione SSc-PAH; nella popolazione studiata lo CSURI ha mostrato solo elevato valore predittivi negativo (100%); a differenza di quanto sinora dimostrato (17,18), nella popolazione
SSc-PAH lo CSURI non mostra la specificità e la sensibilità che è stata osservata negli studi preliminari, dove invece sono state calcolate pari rispettivamente a 85.9% e 94.3% (17), e che sembra anche confermata dalla validazione multicentrica nazionale in corso d’opera (18).
Il rilevamento dello sviluppo di nuove ulcere è stato effettuato in un periodo medio di 14 mesi; l’osservazione, al fine di evitare interferenze dei risultati clinici osservati, è stata notevolmente ristretta, con esclusione dalla valutazione pazienti già in trattamento con anti-endotelinici, considerabile trattamento protettivo dallo sviluppo di nuove ulcerazioni (20). Altresì sono stati esclusi pazientoi con entità notevole di fibrosi polmonare e secondaria ipertensione polmonare, in quanto, in questa categoria di individui, i meccanismi patogenetici responsabili dello sviluppo, nonché dell’entità della PAH sono ritenuti diversi.
Da una rivalutazione sia anamnestica condotta direttamente sul paziente, che dalla revisione della documentazione clinica degli stessi (rivalutazione della cartella clinica), i pazienti senza ulcere non hanno mai manifestato significative manifestazioni di lesioni di continuità della superficie cutanea. Da ciò sembra potersi dedurre come la malattia tenda ad estrinsecarsi, soprattutto nello sviluppo delle ulcere digitali, probabilmente sin dall’esordio della malattia, e mantiene tale atteggiamento nel tempo a prescindere dalle altre complicanze e/o coinvolgimento d’organo.
La scarsa applicabilità dello CSURI nella popolazione studiata, seppur tale calcolo mantenga elevato VPN, è probabilmente attribuibile alla scarsa densità capillare.
Già nella elaborazione preliminare dello CSURI (17) gli AA avevano osservato un potere predittivo dello score nei soggetti con una densità capillare compresa tra 4 e 10 capillari per campo, a prescindere dalla dimensione e numero di megacapillari. I pazienti SSc-PAH del nostro studio, invece, presentano una microangiopatia caratterizzata
complessivamente da una desertificazione vascolare, con prevalenze di drop-area (N nella popolazione: 4.35±2,32). Probabilmente la drastica riduzione del numero di capillari (che tra l’altro nel calcolo dello CSURI costituisce il denominatore della formula D x M:N²) interferisce significativamente con il calcolo dello score, contribuendo alla perdita di specificità e dello stesso, pur mantenendo in tale limitata serie di pazienti elevato VPN.
Come già suggerito da Hofstee è probabile che la riduzione del numero di capillari correli indipendentemente dalla densità e ampiezza dei megacapillari nella microangiopatia caratterizzante i pazienti PAH-SSc.
Tali osservazioni preliminari inducono a valutare prospetticamente anche attraverso l’esame videocapillaroscopico tutti i pazienti affetti da SSc, al fine di identificare una eventuale desertificazione capillare quale parametro videocapillaroscopico unico e quantificabile
predittivo dello sviluppo o dell’entità della SSc-PAH.
L’identificazione di un ulteriore parametro di semplice identificazione e a basso costo aggiungerebbe, nella valutazione clinica ordinaria e nel follow-up del paziente sclerodermico, un ulteriore elemento eventualmente predittivo del rischio di sviluppo della ipertensione polmonare, sia isolato che in combinazione ad altre caratteristiche già note del rischio stesso (variante cutanea, profilo anticorpale), trattandosi peraltro di una complicanza grave e, tutt’oggi, correlata ad un elevato tasso di mortalità entro pochi anni dall’esordio.
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