Il ruolo della biopsia testicolare intraoperatoria nell'adolescente con varicocele: studio su 50 casi.

DIPARTIMENTO DI PATOLOGIA CHIRURGICA, MEDICA,

MOLECOLARE E DELL’AREA CRITICA

Corso di Laurea Magistrale in Medicina e Chirurgia

Tesi di Laurea Magistrale

IL RUOLO DELLA BIOPSIA TESTICOLARE

INTRAOPERATORIA NELL’ADOLESCENTE CON

VARICOCELE: STUDIO SU 50 CASI.

RELATORE:

Chiar.mo Prof. Claudio Spinelli

CANDIDATO:

Simone Pistoresi

INDICE

RIASSUNTO ANALITICO CAPITOLO 1: GENERALITÀ 1.1. Definizione………...8 1.2. Epidemiologia………..8 1.3. Eziopatogenesi………...9 1.4. Diagnosi………...…..13 1.4.1. Presentazione Clinica……….………13 1.4.2. Esame obiettivo………...13 1.4.3. Esami strumentali………...……….17 1.4.4. Spermiogramma………....………...……...27 1.4.5. Esami di laboratorio………....28

1.5. Varicocele, fertilità e alterazioni istologiche……….30

CAPITOLO 2: ANATOMIA CHIRURGICA 2.1. Funicolo spermatico………..………38 2.2. Vasi arteriosi……….39 2.3. Vasi venosi………40 2.3.1. Vene testicolari....………...43 2.3.2. Vene deferenziali………44 2.3.3. Vene cremasteriche……….………....44

2.3.4. Vene Gubernaculari………45

2.3.5 Vene superficiali: vene scrotali………....45

2.4. Vasi linfatici………..46

2.5. Nervi……….46

2.6. Compartimenti anatomici del funicolo spermatico………...47

2.6.1. Compartimento interno………...48

2.6.2. Compartimento esterno………...48

CAPITOLO 3: TRATTAMENTO 3.1 Trattamento nel paziente adolescente: quando trattare?...49

3.2 Evoluzione del trattamento……….52

3.3 Tecniche chirurgiche ………..54

3.3.1 Tecniche mediante approccio addominale o sopra-inguinale…...…….55

3.3.2 Tecniche mediante approccio inguinale o sub-inguinale………...58

3.3.3 Tecniche mediante approccio tran-scrotale………61

3.4 Tecniche di radiologia interventistica……….62

3.4.1 Scleroembolizzazione retrograda………...62

3.4.2 Sclerotizzazione anterograda secondo Tauber………...64

3.5 Trattamento nell’adolescente………..65

CAPITOLO 4: STUDIO

4.1 Scopo dello studio………...69

4.2 Materiali e metodi……….69

4.3 Risultati……….76

4.4 Discussione ………..84

4.5 Conclusioni………...89

RIASSUNTO ANALITICO

Il varicocele è una dilatazione del plesso venoso pampiniforme ed è la principale causa di infertilità maschile. Questa patologia si manifesta già a partire dall’età adolescenziale, dove crea diversi problemi di gestione. Infatti non c’è un consenso unanime su quali pazienti trattare, sulla migliore modalità e tempistica di trattamento in età adolescenziale.

Scopo dello studio. Lo scopo dello studio è quello di andare a definire le alterazioni istologiche provocate dal varicocele nel paziente adolescente, la loro frequenza, la loro gravità, e di definire il ruolo della biopsia testicolare intraoperatoria in questi pazienti. Materiali e metodi. Nel nostro studio abbiamo analizzato le biopsie testicolari, omolaterali al lato del varicocele, di 50 pazienti di età compresa tra i 12 e 18 anni (età media 14,7 anni) sottoposti a intervento di correzione chirurgica. I pazienti sottoposti a intervento presentano una discrepanza di volume di almeno il 20% tra i due testicoli. La tecnica chirurgica utilizzata è la varicocelectomia microchirurgica con accesso inguinale con delivery del testicolo, con ingrandimento x 6, con risparmio delle arteriole e dei vasi linfatici. La manovra di delivery permette l’esecuzione della biopsia intraoperatoria. Il materiale bioptico è stato analizzato da un unico anatomopatologo. I campioni esaminati presentavano un numero ≥ di 50 tubuli seminiferi. Le alterazioni anatomopatologiche prese in considerazione nel nostro studio sono: Sertoli cell only, arresto maturativo, ipospermatogenesi, fibrosi interstiziale, infiltrati infiammatori interstiziali, ispessimento membrana basale.

Risultati. Dall’analisi dei referti istologici abbiamo ricavato la frequenza delle alterazioni anatomopatologiche nei pazienti studiati. La presenza di sole cellule di Sertoli nei tubuli seminiferi è stata trovata nel 14 % dei pazienti, l’arresto maturativo nel

28% , l’ipospermatogenesi nel 36%, la fibrosi interstiziale nel 100%, gli infiltrati infiammatori interstiziali nel 22% e l’ispessimento della membrana basale nell’84%. Inoltre in tutte queste alterazioni sono possibili vari gradi di danno. La fibrosi interstiziale è lieve-moderata nel 64% dei casi, moderata-grave nel 36%. L’ispessimento della membrana basale si presenta come un ispessimento focale nel 50% dei casi e come un ispessimento diffuso a tutta la membrana nel 34%. L’ipospermatogenesi è solamente moderata-lieve nel 28% dei casi, mentre nell’8% si presenta moderata-grave. La presenza di infiltrati infiammatori focali è stata ritrovata nel 14% dei casi. L’infiltrato infiammatorio è invece presente diffusamente nell’8% dei pazienti. L’arresto maturativo è stato ritrovato in percentuali che variano dal 2% al 60% del totale dei tubuli. Nei pazienti con tubuli seminiferi con sole cellule di Sertoli si ha un interessamento che va dal 5% al 70% dei tubuli.

Discussione. Il varicocele, mediante vari meccanismi patogenetici, determina alterazioni istologiche a carico dei testicoli. Le alterazioni riscontrate nei pazienti adolescenti sono simili a quelle dell’adulto, anche se solitamente meno gravi. La presenza di queste alterazioni dimostra che il danno a carico dei testicoli avviene precocemente nella storia naturale della malattia. Il danno è presente bilateralmente, anche se presenta una maggiore gravità nel lato affetto da varicocele. Le alterazioni riguardano sia i tubuli seminiferi, che spesso appaiono anche ridotti di diametro, con alterazioni dell’epitelio e della loro parete, sia l’interstizio. Il trattamento del varicocele nell’adolescente presenta varie controversie. Infatti non sono stabilite con consenso

unanime le indicazioni al trattamento e le tempistiche più corrette. Il trattamento è

mirato alla preservazione della fertilità e questa è mal valutabile in pazienti di questa

fascia d’età. D’altra parte però, solo una minoranza dei pazienti con varicocele avrà

conservata. Questo determina incertezza su quali pazienti trattare e sulla tempistica più

adeguata. Infatti, da una parte l’intervento può prevenire la futura infertilità, dall’altra

bisogna evitare un overtreatment dei pazienti con varicocele. È necessario perciò

individuare criteri che permettano di selezionare i pazienti che possano beneficiare

dell’intervento correttivo. Non potendo eseguire lo spermiogramma nel paziente

pediatrico risulta difficile stabilire il reale impatto del varicocele sulla funzione

testicolare e sulla fertilità. Per cui in questi pazienti l’unica metodica per avere un dato oggettivo sul danno provocato dal varicocele a livello testicolare risulta essere la biopsia testicolare. Dai risultati del nostro studio risulta evidente come il varicocele causi alterazioni istologiche obiettivamente rilevabili già dall’età pediatrica. Infatti la fibrosi interstiziale è presente in tutti i pazienti studiati. Anche le alterazioni dell’epitelio germinativo sono presenti nei pazienti studiati e mostrano diversi tipi di alterazioni, che vanno da quadri come la presenza di sole cellule Sertoli nel tubulo seminifero, all’arresto maturativo e all’ipospermatogenesi. Vari studi hanno dimostrato che una correzione del varicocele correli con un miglioramento del quadro istologico e della spermatogenesi. La correzione chirurgica nell’adolescente permette un recupero del danno, in quanto questo non è ancora irreversibile. Quindi l’utilizzo della biopsia intraoperatoria permette di quantificare il danno a livello testicolare, precedentemente solo ipotizzato, e di formulare una prognosi sulla futura fertilità. Le alterazioni a livello dell’epitelio seminifero possono essere degli indicatori per il successo dell’intervento di riparazione del varicocele. Inoltre la biopsia permetterebbe la selezione di pazienti da candidare ad una eventuale terapia medica adiuvante e da sottoporre a controlli futuri più accurati per la valutazione della fertilità.

Conclusioni. Provocando il varicocele un danno istologico già nelle prime fasi della malattia, e quindi in età pediatrica, un intervento correttivo è indicato, in quanto la

correzione determina un miglioramento dei parametri istologici. Tuttavia l’unica

possibilità per rendere oggettiva una alterazione testicolare o della fertilità nel paziente

adolescente rimane la biopsia, in quanto lo spermiogramma non può essere eseguito a

causa dell’incompleto sviluppo di questi pazienti. La biopsia intraoperatoria permette di

avere un quadro istologico e prognostico nel paziente adolescente sottoposto a

correzione chirurgica con una invasività minima. Questo può permettere la selezione di

pazienti da sottoporre a eventuali future terapie mediche adiuvanti e di selezionare

pazienti più a rischio di sviluppare una futura infertilità in modo da poterli seguire con

CAPITOLO 1: GENERALITÀ

1.1 Definizione

Il varicocele è una patologia caratterizzata da un’anomala dilatazione e allungamento delle vene del plesso pampiniforme. Rappresenta la prima causa di infertilità maschile ed è l’affezione urologica di più frequente riscontro in adolescenza. Questa condizione fu descritta già nel I secolo A.C. da Celsus. In letteratura moderna la prima descrizione del varicocele e del suo trattamento chirurgico è stata svolta da Barwell nel 1885. La miglior modalità di trattamento del varicocele in età adolescenziale non è ancora ben definita. L’obiettivo è quello di preservare la fertilità. Infatti ci sono varie evidenze sul danno progressivo che si manifesta nel paziente con varicocele a livello testicolare. Questo si manifesta con ipotrofia del testicolo e con alterazioni istologiche rilevabili all’esame anatomopatologico. [1]

1.2 Epidemiologia

Il varicocele è una condizione di frequente riscontro. Infatti il varicocele è presente in circa il 15% della popolazione generale maschile. La prevalenza aumenta fino al 35-40% se si considerano uomini con infertilità, e fino all’80% se si considerano uomini con infertilità secondaria. [2]

Il varicocele è riscontrato raramente nell’età preadolescenziale (2-10anni), in cui la prevalenza è <1%. La prevalenza aumenta all’aumentare dell’età, con una prevalenza del 7,8% nella fascia d’età 10-14 anni, e del 14,1% nella fascia d’età 15-19 anni. Questo andamento epidemiologico dimostra come la pubertà, nella quale si ha un rapido

accrescimento del testicolo, sia un momento critico per la comparsa di questa affezione. [3,4] Infatti durante la maturazione puberale si ha un accrescimento volumetrico del testicolo che non trova analogie, per quanto riguarda l’intensità e la velocità, con altre curve di crescita. Il supporto nutrizionale per questo processo biologico sarebbe da individuare in una condizione di iperafflusso arterioso alla gonade, secondario all’attivazione gonadotropinica che segue l’inizio della pubertà. Tale condizione di iperafflusso è sostenuta da tre sistemi arteriosi (arteria spermatica interna, arteria deferenziale e arteria cremasterica), mentre il ritorno venoso è di competenza del sistema della spermatica interna, che, per molte considerazioni anatomiche e funzionali, appare meiopragico. Tanto più criticamente si realizza questo iperafflusso, tanto più facilmente si viene a determinare una discrepanza artero-venosa, che cerca di trovare in compensi vascolari un qualche equilibrio. Nel 93% dei casi il varicocele è localizzato a sinistra, nel 5% è bilaterale e solo nel 2% si presenta a destra. [5]

1.3 Eziopatogenesi

Il varicocele può essere distinto in primario (o idiopatico), nel quale la precisa eziologia rimane sconosciuta, e in secondario, in cui è possibile identificare la causa che determina l’ostruzione al deflusso venoso del sangue dalle vene gonadiche. Il varicocele secondario è una condizione riscontrabile solo in una minima percentuale dei casi, ed è dovuto ad affezioni retroperitoneali, sia benigne (fibrosi retroperitoneale, neoplasie benigne), sia maligne (masse neoplastiche maligne). Una condizione di varicocele secondario deve essere sospettata in presenza di un varicocele destro. [6]

Data la netta prevalenza del varicocele a sinistra si sono sviluppate diverse ipotesi eziopatogenetiche. Innanzitutto le vene spermatiche hanno una diversa anatomia a

destra e a sinistra. Infatti, mentre la vena spermatica interna destra, sbocca con un angolo acuto direttamente nella vena cava inferiore, la vena spermatica interna sinistra drena nella vena renale sinistra con un angolo retto. Questo rende più difficoltoso il drenaggio a sinistra, annullando l’effetto di suzione esercitato dall’atrio destro, e determina una stasi a livello del plesso pampiniforme omolaterale. Anche la maggior lunghezza della vena spermatica interna di sinistra contribuisce a questo effetto. [6] Una seconda ipotesi pone come causa l’assenza, o l’incompetenza, congenita di valvole venose nella vena spermatica interna sinistra. Questo determina un reflusso del sangue venoso nel plesso pampiniforme. In base al livello al quale si trovano le valvole incompetenti, prossimalmente o distalmente rispetto alle vene comunicanti (tra le vene spermatiche interne, deferenziali, cremasteriche, pudenda esterna), possiamo distinguere due sottotipi fisiopatologici. Se le valvole incompetenti si trovano solo al di sopra del livello delle vene comunicanti abbiamo un varicocele “stop-type”, che rappresenta il 14% dei casi di varicocele. In questo caso vediamo solo un modesto reflusso attraverso la spermatica interna e non abbiamo reflusso attraverso le vene comunicanti, perché a questo livello le valvole sono competenti. Quando invece le valvole incompetenti sono presenti anche a livello delle vene comunicanti abbiamo un varicocele “shunt-type” (86% dei casi di varicocele). In questo caso abbiamo un reflusso di sangue verso il plesso pampiniforme dalla vena spermatica interna, ma il sangue refluisce anche attraverso le vene comunicanti. [7]

Fig.1: Rappresentazione schematica dell’anatomia del varicocele “shunt-type” e “stop-type”. [8]

a) Schematic anatomy of the shunt-type varicocele shows incompetent valves and shunting through communicating veins, whereas in b) stop-type varicocele, the reflux in the spermatic vein is stopped by a competent valve.

Una terza teoria chiama in causa il cosiddetto “nutcracker effect”. Si può avere una compressione della vena renale sinistra da parte dell’aorta e dell’arteria mesenterica superiore. Questa condizione è nota come fenomeno di nutcracker alto (o pinza aorto-mesenterica o ipertensione reno-spermatica sinistra): la vena renale sinistra infatti nel suo decorso scavalca l’aorta, venendosi a situare al di sotto dell’arteria mesenterica superiore; a causa di una diversa mobilità dell’arteria mesenterica superiore e della vena renale, soprattutto in posizione eretta, quest’ultima può trovarsi “schiacciata” tra i due vasi arteriosi, determinandosi in tal modo un incremento di pressione al suo interno. Questa condizione eziopatogenetica, dovuta a reflusso reno-spermatico, identifica il varicocele di tipo I secondo Coolsaet.

Se invece avviene la compressione della vena iliaca sinistra da parte della arteria iliaca destra parliamo di ipertensione iliaco-testicolare o varicocele di Coolsaet tipo II. I plessi venosi cremasterici e deferenziali possono essere dilatati e tortuosi, per stasi e reflusso nell’asse venoso iliaco-testicolare; questo è il cosiddetto fenomeno di nutcracker basso.

Inoltre si può avere una combinazione dei due eventi patogenetici (tipo I e tipo II). In questo caso parliamo di varicocele di tipo III secondo Coolsaet. [9]

Fig.2 : Classificazione Di Coolset. [9]

A) Tipo I; B) Tipo II; C) Tipo III; 1) V. Cava; 2) Aorta; 3) V. Renale; 4) Arteria Mesenterica Superiore; 5) Arteria Iliaca Destra; 6) Vena Iliaca Sinistra.

Una più recente ipotesi patogenetica ipotizza la presenza di alterazioni a carico della parete vascolare delle vene dovute ad alterazioni genetiche. [10]

In conclusione si ritiene responsabile della formazione del varicocele una combinazione di tutti questi meccanismi. Questi possono essere aggravati anche da lunghi periodi di ortostatismo, che facilita il reflusso. [7]

1.4 Diagnosi

1.4.1 Presentazione clinica

Il varicocele presenta una sintomatologia molto sfumata. Infatti nella maggior parte dei casi è silente, specialmente se di basso grado. Una minoranza di pazienti invece riferisce una modesta sintomatologia dolorosa di tipo gravativo o tensivo a livello dell’emiscroto interessato, specialmente durante lo sforzo fisico o dopo lunghi periodi di ortostatismo. Nei casi di varicocele di maggiore entità, lo stesso paziente può rilevare sulla superficie dello scroto le vene dilatate e tortuose, un allungamento dell’emiscroto interessato e percepire alla palpazione una massa di consistenza spugnosa e non dolente. In alcuni casi il paziente giunge all’osservazione del medico problemi di infertilità di coppia.

1.4.2 Esame obiettivo

L’esame obiettivo è di fondamentale importanza nel paziente con sospetto di varicocele, e nella maggior parte dei casi è sufficiente per la diagnosi.

In prima istanza è necessaria una valutazione globale dell’individuo, nella quale va posta l’attenzione sullo stadio di sviluppo del paziente, andando ad esaminare i caratteri sessuali secondari, la distribuzione pilifera, lo sviluppo dei genitali esterni e delle ghiandole mammarie. Questi aspetti si valutano secondo la stadiazione di Tanner.

L’esame obiettivo deve essere eseguito sia in clinostatismo, sia in ortostatismo, prima in condizioni di riposo e successivamente eseguendo la manovra di Valsalva. Nell’ambiente in cui visitiamo il paziente la temperatura deve essere confortevole per evitare l’innesco del riflesso cremasterico.

Può essere utile eseguire una manovra accessoria che si svolge in due fasi: - la prima fase consiste nella compressione manuale della radice dello scroto con paziente in clinostatismo.

- la seconda fase consiste nella verifica in ortostatismo della ricomparsa dell’ectasia mantenendo ed abolendo la pressione.

Con l’esame obiettivo andiamo a ricercare le ectasie venose del plesso pampiniforme che caratterizzano il varicocele. Nei casi più eclatanti già all’ispezione possiamo visualizzare una distensione dello scroto sopra e posteriormente al polo superiore del testicolo, con il caratteristico aspetto serpiginoso delle vene dilatate. Il reperto palpatorio è paragonato alla sensazione di palpare un “sacchetto di vermi”. Queste manovre sopra menzionate (cambi di posizione, Valsalva) consentono inoltre un primo approccio di diagnosi differenziale tra il varicocele primitivo e quello secondario. Nel primo caso le ectasie si accentuano in ortostatismo e durante l’esecuzione della manovra di Valsalva, mentre si riducono in clinostatismo e nelle condizioni in cui non abbiamo un incremento della pressione endoaddominale, a sottolineare il carattere eminentemente posturale del varicocele primitivo. All’opposto, nel caso del varicocele secondario (qualsiasi sia la patologia sottostante, è comunque determinato da una stasi ematica nel territorio della vena gonadica e/o in quello della vena cava inferiore) le variazioni posturali e quelle della pressione endoaddominale non modificano sostanzialmente il quadro obiettivo. [11]

La classificazione clinica attualmente più utilizzata è quella proposta da Dubin e Amelar [12], che divide il varicocele in 3 gradi clinici. Inoltre è possibile identificare un grado sub-clinico mediante l’utilizzo di esami strumentali. Perciò possiamo distinguere i seguenti gradi:

- Grado sub-clinico: varicocele non visibile, né palpabile all’esame fisico, né a riposo, né durante l’esecuzione della manovra di Valsalva. E’ evidenziabile solo ricorrendo a esami strumentali, in particolare l’Eco-Color-Doppler dei vasi spermatici.

- Grado 1 (lieve): varicocele palpabile solo durante l’esecuzione della manovra di Valsava.

- Grado 2 (moderato): varicocele palpabile a riposo, ma non visibile. - Grado 3 (grave): varicocele visibile e palpabile a riposo.

Durante l’esame obiettivo è necessario effettuare una valutazione del volume testicolare per individuare un’eventuale testicolo ipotrofico, definito come una riduzione del volume di almeno il 20%. Infatti l’effetto più importante nell’adolescente affetto da varicocele è l’ipotrofia testicolare. Questa si riscontra nel 77% di questi pazienti, e nel 10% di questi il volume del testicolo affetto da varicocele è ¼ del volume del testicolo controlaterale. La valutazione volumetrica può essere fatta già all’esame obiettivo avvalendosi di un orchidometro. Usare come riferimento il testicolo controlaterale come riferimento più indurre in errore, perché anche questo spesso presenta alterazioni che ne determinano una riduzione volumetrica. Questa diminuzione volumetrica è dovuta all’ipotrofia degli elementi cellulari dei tubuli seminiferi e alla riduzione del diametro dei tubuli stessi. Il volume è infatti utilizzato da alcuni autori per valutare il potenziale

spermatogenico nell’adolescente affetto da varicocele. La correlazione tra grado di varicocele e ipotrofia non è univoca, e perciò non può essere utilizzato il grado come indicatore di intervento di riparazione. Un aspetto ancora più rilevante lo assume la valutazione dell’asimmetria testicolare. Questo è il rilievo di maggior importanza, viene considerato un indicatore di uno stato di subfertilià e di necessità di intervento chirurgico. Alterazioni dei parametri seminali (diminuzione della concentrazione degli spermatozoi e della loro motilità) sono stati riscontrati anche in pazienti con asimmetria minore del 10%. Tuttavia, attualmente, i valori soglia per una asimmetria clinicamente significativa sono considerati una differenza tra i volumi testicolari di almeno il 10%, o una differenza assoluta di volume di 2-3 ml. Una discrepanza volumetrica fra i due didimi compresa tra il 10% e il 20% è correlata con una conta anomala di spermatozoi ipomobili nell’11% dei pazienti. Quando la discrepanza tra i volumi è invece maggiore del 20% la conta degli spermatozoi è anormale nel 59% dei casi. [13] È necessario considerare che durante l’adolescenza la crescita dei testicoli può essere fisiologicamente asimmetrica. Infatti il recupero di crescita è possibile anche in adolescenti non sottoposti a intervento di riparazione del varicocele. Per questo una singola misurazione del volume, o dell’asimmetria non è sufficiente per una valutazione completa della necessità di intervento, ma è indispensabile seguire il paziente nel tempo con almeno 2, meglio 3, misurazioni nell’arco di un anno. [14]

1.4.3 Esami strumentali

Eco Color Doppler

L’Eco Color Doppler è l’esame di imaging maggiormente utilizzato per la valutazione del paziente con varicocele, grazie alla sua non invasività e all’ampia diffusione. Lo studio delle borse scrotali deve essere effettuato con sonde ad alta frequenza (7-10 Mhz). La valutazione US è effettuata in posizione supina, dopo aver effettuato un accurato esame obiettivo dello scroto, per una migliore interpreazione del reperto ecografico. Inizialmente andiamo a valutare la morfologia dei testicoli e degli epididimi, viene calcolato il volume testicolare (utilizzando la formula di Lambert: V = 0,71 x lunghezza x larghezza x spessore, o in alternativa con la formula dell’ellissoide: 0,52 x lunghezza x larghezza x spessore) per mettere in evidenza una eventuale ipotrofia, considerata tale se la riduzione del volume è almeno del 20%. In alternativa si può misurare il diametro gonadico, ma non esiste accordo su quali variazioni siano da considerare significative per questo parametro. Va evitato di comprendere nella misurazione del didimo il corpo e la coda dell’epididimo. Nel reperto ecografico di un paziente con varicocele troviamo immagini anecogene serpiginose che occupano la zona scrotale posteriore al didimo e si estendono lungo il funicolo spermatico.

La misura del diametro delle vene del plesso pampiniforme e la valutazione di un eventuale reflusso sono eseguite in posizione supina, inizialmente a riposo e successivamente durante l’esecuzione della manovra di Valsalva. In aggiunta a ciò, il paziente viene valutato in posizione ortostatica, in cui nuovamente valutiamo i diametri delle vene del plesso pampiniformi, la presenza di reflusso, sia a riposo che durante la manovra di Valsava. Chiou et al. hanno proposto un score per la diagnosi del varicocele

che prende in considerazione la dilatazione massima delle vene, la presenza di un plesso dilatato con la somma dei diametri delle vene presenti fino ad un massimo di sei, e la variazione della velocità del flusso durante la manovra di Valsalva. La diagnosi ecografica può essere fatta con uno score maggiore o uguale a 4, con una sensibilità del 93% e una specificità dell’85% se comparata all’esame fisico. [15, 16]

Tab. 1: Sistema di scoring per la diagnosi di varicocele con Eco-Color-Doppler [15]

A fronte di un ampia diffusione di queste tecniche, non c’è un sistema di classificazione universalmente accettato per l’inquadramento della severità del varicocele su base ecografica. I parametri maggiormente utilizzati sono il diametro delle vene del plesso pampiniforme, la direzione del sangue a riposo e durante la manovra di Valsava, la presenza, la durata e l’entità del reflusso.

L’inquadramento basato sulla dilatazione delle vene del plesso pampiniforme presenta alcuni problemi dovuti soprattutto al fatto della mancanza di un valore di cut-off

patologico. Alcuni autori raccomandano la diagnosi di varicocele già per dilatazioni > di 2 mm, altri considerano la diagnosi per valori più elevati, fino a valori superiori a 5,7 mm, per cui questo parametro non è quello ideale per l’inquadramento di questa patologia. Inoltre la dilatazione massima delle vene del plesso pampiniforme, che nell’adulto ha una rilevanza predittiva sui parametri seminali, nell’adolescente non sembra avere molta importanza, vista l’assenza di una correlazione con l’ipotrofia testicolare. [16]

Tab 2: Classificazione basata sul diametro massimo delle vene del plesso pampiniforme.

Grado Entità del varicocele

Diametro massimo in

posizione ortostatica a riposo

Incremento del diametro durante la manovra di Valsalva

1 Lieve 3-4 mm 1mm

2 Moderato 4-5 mm 1,2-1,5 mm

3 Grave > 5 mm > 1,5 mm

Vari sistemi di classificazione utilizzano come parametro il reflusso venoso. Nel soggetto normale in ortostatismo non si rileva flusso nelle vene indagate o si rileva solo un flusso intermittente centripeto a bassa velocità. La presenza di reflusso venoso continuo in condizioni basali è indicativo di una completa incontinenza valvolare dell’asse venoso spermatico ed è il parametro da dimostrare, perché sicuramente significativo per una ipertensione venosa ortostatica. La presenza di un reflusso venoso basale intermittente, in espirazione, è significativo per una iniziale incontinenza venosa.

La presenza di un reflusso venoso soltanto durante la manovra di Valsalva (con assenza di reflusso venoso basale) è dimostrativo per una continenza valvolare in condizioni basali, con incontinenza e reflusso solo ed esclusivamente durante il periodo di aumento della pressione addominale indotto dalla manovra di Valsalva. Questo tipo di reflusso ha significato diagnostico solo se ha una durata superiore ai 2 secondi. [11]

La prima classicazione proposta è quella di Sarteschi [17], in cui si distinguono 5 gradi:

- Grado 1: reflusso all’emergenza scrotale presente solo durante la manovra di Valsalva, con assenza di alterazioni scrotali e ipotrofia testicolare.

- Grado 2: reflusso al segmento prossimale del plesso pampiniforme solo durante la manovra di Valsalva, con assenza di alterazioni scrotali e ipotrofia testicolare. - Grado 3 : reflusso nella porzione distale del plesso pampiniforme, al livello della parte inferiore dello scroto, solo durante la manovra di Valsalva, con assenza di alterazioni scrotali e ipotrofia testicolare.

- Grado 4: reflusso spontaneo, che aumenta durante l’esecuzione della manovra di Valsalva, con assenza di alterazioni scrotali, ma con possibile ipotrofia testicolare.

- Grado 5: reflusso a riposo nel plesso venoso pampiniforme dilatato, possibile incremento durante la manovra di Valsalva, e presenza di ipotrofia testicolare.

Fig. 3: Eco-Color-Doppler. [18]

Varicocele (A) con reflusso nei vasi del canale inguinale solo durante la manovra di Valsalva (B) e assenza si varicosità al’’esame US standard (A).

Fig. 4: Eco-Color-Doppler. [18]

Varicocele con piccole varicosità (A), con reflusso evidente solo durante la manovra di Valsalva (B,C).

Fig. 5: Eco-Color-Doppler. [18]

Varicocele con vene dilatate (A) che aumentano di calibro durante la manovra di Valsalva (B).

Fig. 6: Eco-Color-Doppler. [18]

Varicocele con vene dilatate (A) che non aumentano di calibro durante la manovra di Valsalva (B).

Il problema di questa classificazione, così come anche di altre, è la scarsa correlazione con lo stato clinico del paziente, in particolare non c’è correlazione con lo stato della spermatogenesi. [16] Recentemente sono state proposte nuove classificazioni che considerano la velocità e la durata del reflusso nelle vene spermatiche durante la manovra di Valsalva, e che sembrano rispecchiare maggiormente la clinica e il decorso della malattia. Kozakowski et al. hanno valutato la velocità massima di reflusso (Peak

Retrograde Flow) come valore predittivo di una possibile ipotrofia testicolare

nell’adolescente. Infatti hanno dimostrato che in un paziente con un PRF > 38cm/s e

una asimmetria tra i testicoli maggiore del 20% raramente si ha un recupero della

crescita del testicolo ipotrofico, per cui questi valori pongono un’indicazione

all’intervento chirurgico. Pazienti con PRF > 30 cm/s devono essere seguiti

attentamente per il possibile sviluppo di ipotrofia testicolare, che invece si riscontra

raramente se il PRF è minore di 30 cm/s. [19] Goren et al. hanno considerato la durata

del reflusso durante la manovra di Valsalva per individuare i pazienti da sottoporre a intervento di riparazione. Nel loro studio hanno dimostrato un miglioramento dei parametri seminali, dopo intervento di riparazione, nei pazienti in cui la durata del reflusso è maggiore di 4,5 secondi. [20] Patil et al. hanno utilizzato come parametro per la classificazione del varicocele la durata del reflusso. Questi autori hanno correlato la durata del reflusso nel paziente supino durante l’esecuzione della manovra di Valsava con i gradi clinici del varicocele. [21]

Tab. 3: Classificazione secondo Patil et al.

Dubin and Amelar Patil Durata del reflusso durante la manovra di Valsalva

Grado subclinico Grado 0 <1000 ms

Grado 1 Grado 1 1000-2500 ms

Grado 2 Grado 2 2500-4000ms

Fig. 7: Velocimetria di flusso per determinare il PRF. [19]

PRF della vena maggiormente dilatata del plesso pampiniforme, ottenuto con il paziente in posizione supina durante l’esecuzione della manovra di Valsalva.

Flebografia

La flebografia, con accesso trans-brachiale o trans femorale, era storicamente considerata il gold-standard per la diagnosi del varicocele. Attualmente è stata soppiantata dall’ampia diffusione dell’Eco Color Doppler, che associa una elevata specificità e sensibilità, ad una invasività praticamente nulla. Le uniche indicazioni in cui la venografia è ancora raccomandata sono la valutazione intraoperatoria e la preparazione dell’intervento di correzione endovascolare. Con la flebografia possiamo rilevare una dilatazione della vena spermatica interna, identificare la presenza di reflusso nella porzione addominale, pelvica, inguinale, o scrotale della vena spermatica e la presenza di circoli collaterali. [18]

Fig. 8: Flebografia.

Altre indagini strumentali

Altre indagini strumentali, non più usate, o usate solo in ambito di ricerca sono:

- Termografia: identifica una ipertermia a livello del plesso pampiniforme o del testicolo interessato. Una temperatura maggiore di 34°C a livello del plesso pampiniforme, maggiore di 32°C a livello del testicolo, o una temperatura differenziale maggiore di 0,5°C tra testicolo destro e sinistro sono indicativi di varicocele. [18,22]

Fig. 9: Termogramma di un paziente affetto da varicocele.

Termogramma che mostra aumento della vascolarizzazione in corrispondenza della porzione supero-esterna dell'emiscroto sinistro, che appare più calda rispetto all'area simmetrica controlaterale di 3°-4° C.

- Scintigrafia con globuli rossi marcati con Tecnezio-99: mostra accumulo di tracciante a livello dello scroto e reflusso durante l’esecuzione dell’esame. Non è usata per l’invasività dell’esame.

- TC: l’utilizzo della TC nel paziente con varicocele primitivo non è indicata. È indicata solo in caso di sospetto di una massa retro-peritoneale che causa varicocele. [16]

- MRI: non utilizzata per la diagnosi, ma può rilevare la presenza di varicocele se eseguita per altri motivi. Questo esame in caso di varicocele mostra vasi dilatati e tortuosi. In caso di varicocele a basso flusso riscontriamo un segnale di intensità intermedia nelle sequenze T1 pesate, e un’iperintensità nelle sequenze T2 pesate. In presenza di alto flusso non è rilevato alcun segnale nei vasi dilatati. [18]

- Diffusion-Weighted MRI (DW-MRI): Karakas et al. hanno svolto un lavoro pionieristico sull’utilizzo di questa tecnica per l’identificazione del danno testicolare. Con il loro lavoro hanno dimostrato una riduzione del coefficiente di

diffusione apparente nel paziente affetto da varicocele rispetto ai controlli sani. Anche il testicolo contro-laterale mostra un’attenuazione del coefficiente di diffusione. Il valore della diminuzione e inversamente proporzionale al grado della dilatazione venosa. Questi risultati sono stati imputati dagli autori alla presenza di fibrosi testicolare. [23]

- Elastosonografia: il testicolo con varicocele presenta una stiffness maggiore rispetto ad un testicolo sano. L’elasticità del testicolo è ritenuta essere un valore predittivo per il sottostante danno al testicolo, e questo esame potrà in futuro essere utilizzato come un indicatore per la necessità di intervento correttivo. [24]

Tab. 4: Accuratezza diagnostica delle varie metodiche di diagnosi del varicocele [7]

1.4.4 Spermiogramma

Un esame standard del liquido seminale prevede la valutazione dei seguenti parametri, secondo i criteri OMS: volume eiaculato (>1,5 ml), numero totale di spermatozoi (>39 milioni/eiaculato), concentrazione degli spermatozoi (>15 milioni/ml), motilità totale (>40%), motilità progressiva (>32%), vitalità (>58%), morfologia (>4%), ph (>7,2), livello di fruttosio (>3mg/dl). Nel varicocele possiamo trovare un diminuito numero totale degli spermatozoi, un’alterazione della loro motilità e della loro morfologia. Mentre lo spermiogramma assume un ruolo centrale nella diagnosi e nell’indicazione al

trattamento del varicocele nell’adulto, ed una sua correzione correla con un miglioramento della concentrazione, della motilità e della morfologia degli spermatozoi, questo non è vero per l’adolescente. Nel paziente con età inferiori a 18 anni, oltre a implicazioni medico-legali e etiche, non abbiamo parametri di riferimento precisi che permettano un’adeguata interpretazione del risultato, per cui questo esame non viene eseguito. Infatti non si può conoscere con esattezza l’età nella quale inizia la produzione degli spermatozoi nell’adolescente, il tempo che è richiesto per stabilizzare la loro produzione e la loro maturazione. Questo rende alquanto incerta l’interpretazione dello spermiogramma nell’adolescente. [25] Diamond et al. hanno dimostrato la presenza di alterazioni nella concentrazione e nella motilità totale degli spermatozoi, in adolescenti in stadio di Tanner V, con differenze volumetriche maggiori del 10% tra i due testicoli, che si aggravano se l’asimmetria supera il 20%. Questi autori suggeriscono l’utilizzo dello spermiogramma nei pazienti con asimmetria volumetrica maggiore del 10% per identificare i soggetti più a rischio di sviluppare infertilità. [26] Altri studi hanno mostrato una normalizzazione della conta e della motilità totale degli spermatozoi nei 2/3 dei pazienti con varicocele non trattato. [27] In conclusione il ruolo dello spermiogramma nell’adolescente non è ancora ben caratterizzato. È ritenuto invece uno strumento valido per la valutazione della fertilità dopo alcuni anni dalla riparazione del varicocele, quando il paziente ha raggiunto la maggiore età ed ha completato il suo sviluppo puberale.

1.4.5 Esami di laboratorio

Gli esami di laboratorio generalmente richiesti nell’adolescente con varicocele hanno lo scopo di identificare i pazienti a rischio di sviluppare infertilità e di selezionarli per

l’intervento chirurgico di correzione. Lo studio dei markers ematici di spermatogenesi genera grande interesse per la più facile reperibilità di un campione ematico, rispetto al liquido seminale, soprattutto nell’adolescente. I marcatori che sono stati ricercati per questo scopo sono vari. Nel varicocele ci sono studi contrastanti sui livelli di testosterone. Alcuni autori non riscontrano differenze tra i soggetti con varicocele e i soggetti sani, mentre altri riscontrano negli individui affetti da questa patologia una riduzione dei livelli di questo ormone nelle vene gonadiche e nel sangue periferico. [11] Inoltre non ci sono differenze statisticamente significative tra i valori di testosterone dei pazienti affetti da varicocele con danno testicolare, e quelli dei soggetti senza danno. Nel paziente con varicocele possiamo trovare un aumento dei valori di FSH e LH. I valori basali di LH e FSH e i valori di FSH dopo stimolo con GnRH risultano aumentati negli adolescenti con alterazioni seminali. I valori di LH dopo test di stimolo con GnRH risultano anch’essi aumentati nei pazienti con alterazioni seminali, ma con valori non statisticamente significativi se confrontati con i soggetti senza alterazioni. Un incremento dei livelli di FSH dopo test di stimolo con GnRH è associato ad un danneggiamento delle cellule di Sertoli, mentre un’elevazione dei livelli li LH dopo test di stimolo è segno del danneggiamento della funzione delle cellule di Leydig. [28] L’inibina B è una glicoproteina prodotta dalle cellule di Sertoli e regolata dall’FSH e altri fattori, e risulta ridotta nei pazienti affetti da varicocele rispetto ai controlli sani. Esiste una correlazione positiva tra i livelli di inibina B e il volume testicolare. Anche tra inibina B e FSH esiste una correlazione inversa, che invece è assente tra inibina B e livelli di LH e testosterone. In conclusione possiamo affermare che l’inibina B è un marker affidabile di danno per le cellule di Sertoli e per la spermatogenesi, utile nell’identificare precocemente un danno a livello testicolare e selezionare i pazienti più

a rischio. Inoltre è stato anche dimostrato come l’inibina B aumenti dopo la correzione chirurgica del varicocele, confermandosi un utile marker anche post-intervento. [29, 30]

1.5 Varicocele, fertilità e alterazioni istologiche

Il varicocele è considerato il responsabile della maggior parte dei casi di infertilità maschile. L’incidenza del varicocele negli uomini con infertilità primaria è del 35-44%, mentre negli uomini con infertilità secondaria l’incidenza di varicocele va dal 45% all’81%. [31,32] Questa correlazione è supportata dalla riduzione delle dimensioni dei testicoli, dalle alterazioni istologiche e della spermatogenesi. Tuttavia non tutti i soggetti con varicocele presentano infertilità e questo rende difficile trovare una relazione causale precisa tra varicocele e infertilità. Infatti non è possibile riconoscere un singolo evento che determini il danno testicolare e l’infertilità, ma la patogenesi è complessa e multifattoriale, con varie ipotesi che sono state formulate. I meccanismi di danno più comunemente riconosciuti sono: l’incremento della temperatura testicolare, l’ipossia, l’effetto tossico dei metaboliti renali e surrenalici, alcune alterazioni endocrinologiche, la modificazione del flusso sanguigno, le anomalie dell’epididimo, lo stress ossidativo, i fattori gonadotossici e l’apoptosi.

Nei pazienti con varicocele abbiamo un aumento della temperatura a livello scrotale, che può determinare un danno a livello dei testicoli, visto che questi necessitano di una temperatura inferiore rispetto a quella corporea per svolgere correttamente le loro funzioni. È comunemente accettato che la differenza di temperatura tra corpo e testicolo sia almeno di 2,2°C, anche se generalmente è maggiore. Vari meccanismi sono presenti per raggiungere questo obiettivo, come la posizione dei didimi nel sacco scrotale in posizione extra-addominale, la presenza in questa zona di numerose ghiandole che

disperdono il calore, la contrazione e il rilasciamento del muscolo Dartos. Inoltre per la regolazione della temperatura è presente un meccanismo di scambio di calore controcorrente tra i fluidi nel cordone spermatico che si muovono in direzioni opposte, e che presentano temperature differenti, come quelli presenti nelle arterie e nelle vene del cordone spermatico.[33] Questo meccanismo sembra essere compromesso nel varicocele a causa della stati venosa, dell’ispessimento e della varicosità delle vene del cordone spermatico. L’incremento di temperatura si rende alla fine responsabile del danneggiamento delle cellule germinali, alterando il loro metabolismo e la divisione cellulare. L’ipertermia infatti danneggia alcune proteine che legano l’RNA e inibisce alcuni enzimi coinvolti nella replicazione del DNA, in particolare la DNA polimerasi, che svolge un’attività ottimale alla temperatura di 33°C. Una ridotta attività di alcuni sottotipi di DNA polimerasi è stata ritrovata nel 50% dei testicoli di pazienti infertili con varicocele. [13]

Un’altra ipotesi riguardo alla patogenesi del danno testicolare prende in considerazione l’ipossia a livello del parenchima testicolare dovuta alla stasi venosa, e che a lungo andare potrebbe determinare un danno all’epitelio dei tubuli seminiferi. Questa ipotesi è ritenuta poco probabile da alcuni autori poiché abbiamo un reflusso di sangue venoso reno-spermatico, sangue che presenta una alta concentrazione di ossigeno. [34] Altri invece la ritengono attendibile ed hanno anche evidenziato la presenza di markers di ipossia nel varicocele. Infatti a livello della vena spermatica interna abbiamo elevati livelli di HIF-1α, VEGF, e adrenomedullina nel paziente affetto da varicocele. [35] Nel varicocele, anche a causa della peculiare anatomia, con lo sbocco della vena surrenalica praticamente in posizione opposta rispetto alla vena spermatica interna sinistra, si può avere il reflusso di metaboliti renali e surrenalici, che possono raggiungere il testicolo. Questi determinerebbero una eccessiva vasocostrizione. Non

c’è però supporto unanime a questa teoria. Alcuni autori hanno trovato una correlazione tra danno testicolare e reflusso di metaboliti surrenalici in studi su ratti [36], altri hanno trovato un aumento della concentrazione di catecolamine nella vena spermatica sinistra, altri ancora non hanno confermato questi risultati. Anche incrementi di prostaglandine E2 e F2α, serotonina e adrenomedullina sono stati ritrovati, ma il loro significato è ancora più incerto. [13]

Nel varicocele possiamo avere una disfunzione delle cellule di Leydig e di Sertoli. Questo si può ripercuotere in un deficit nella steroidogenesi, fondamentale per la spermatogenesi, e nelle alterazioni di altri parametri come LH, FSH e inibina B.

Un ruolo centrale nell’induzione del danno testicolare sembra essere svolto dallo stress ossidativo. I ROS sono fisiologicamente prodotti dal metabolismo cellulare e sono fondamentali per la trasduzione di segnali da parte degli spermatozoi, intervenendo nei processi della fecondazione e andando a regolare la capacitazione. Normalmente sono presenti antiossidanti che vanno a neutralizzare i ROS evitando lo stress ossidativo, che invece si realizza quando c’è uno sbilanciamento tra fattori protettivi e offensivi. Numerosi studi hanno dimostrato che nel paziente con varicocele abbiamo un aumento dei ROS, con un maggiore stress ossidativo. Il danno al DNA del gamete maschile è uno dei maggiori fattori che determinano infertilità, e i ROS sono i maggior responsabili della frammentazione del DNA spermatico. La frammentazione è maggiore nei pazienti affetti da varicocele, sia che essi siano fertili o no, a dimostrazione che è la condizione stessa di varicocele che determina danno al DNA. [37]

Il varicocele è associato anche ad un incremento dell’apoptosi all’interno del testicolo. Infatti vari fattori pro-apototici sono stati correlati all’infertilità associata al varicocele. Tra questi abbiamo un l’accumulo di cadmio, la deprivazione di androgeni, l’aumento di temperatura e IL-6. [38, 39, 40]

Recenti studi hanno dimostrato anche altre possibili alterazioni coinvolte nell’infertilità varicocele-correlata. È stata dimostrata un’anomala espressione del recettore della leptina sulle cellule germinali, un aumento dell’espressione dell’eme-ossigenasi sulle cellule di Leydig e un aumento dell’espressione del recettore per l’acquaporina-1 sulla membrana delle cellule endoteliali delle venule e su varie altre cellule. [7]

Tutti questi meccanismi concorrono nella formazione del danno biologico al testicolo. Questo danno si rende visibile anche all’esame istologico, e anche se più evidente dal lato affetto dalla patologia, interessa entrambi i testicoli. Le lesioni nell’adolescente sono meno gravi rispetto alle alterazioni che ritroviamo nell’adulto, a dimostrazione dell’evoluzione nel tempo delle lesioni dovute al varicocele. Le alterazioni istologiche nei soggetti adolescenti determinano importanti problemi di interpretazione e sono mal valutabili finché il soggetto non raggiunge uno stadio avanzato di maturazione puberale (stadio di Tanner 4 o 5) . Riguardano sia i tubuli seminiferi, che spesso appaiono anche ridotti di diametro, con alterazioni dell’epitelio germinale e della loro parete, sia l’interstizio. I testicoli degli adolescenti mostrano gradi variabili di anomalie nella spermatogenesi, con arresto maturativo nelle varie fasi della stessa, riduzione del numero degli spermatozoi e vacuolizzazione degli spermatogoni. Possibile anche la presenza di atrofia e ipoplasia delle cellule di Sertoli.

A livello dell’epitelio seminifero possiamo trovare variazioni del diametro tubulare e all’interno di essi frequentemente ritroviamo cellule germinali immature desquamate. I quadri anatomopatologici che possiamo trovare a questo livello sono vari. Si può avere l’ipospermatogenesi, caratterizzata da spermatozoi che hanno svolto correttamente le varie fasi di maturazione, ma che sono ridotti in numero. Un’altra condizione che possiamo trovare è l’arresto maturativo in uno dei vari stadi della spermatogenesi. Il quadro più impegnativo è rappresentato dalla Sertoli-cell-only syndrome, in cui

troviamo solo cellule di Sertoli che compongono l’epitelio seminifero, con la completa assenza delle cellule germinali. Le alterazioni a livello dell’epitelio seminifero possono essere degli indicatori per il successo dell’intervento di riparazione del varicocele. Infatti nei pazienti con diagnosi istologica di ipospermatogenesi e arresto maturativo in fase spermatidica notiamo un miglioramento dei parametri seminali post-intervento, mentre ciò non accade nei pazienti con arresto maturativo precoce e Sertoli-cell-only syndrome. [41]

Tab. 5: Alterazioni a carico dell’epitelio seminifero. [41]

Ipospermatogenesi: spermatozoi che hanno svolto tutti gli steps della spermatogenesi, ma presenti in numero ridotto.

Arresto maturativo: assenza di spermatozoi maturi. -arresto maturativo tardivo (fase spermatidica) -arresto maturativo precoce (fase spermatocitica)

Fig. 10: Biopsia testicolare di un soggetto con varicocele. [42]

Severe hypospermatogenesis. The tubules consist predominantly of adult type Sertoli cells with rare late stage forms and few primary spermatocytes. Hematoxylin and eosin (X63).

Fig. 11: Germ cell aplasia [43] Fig. 12: Maturation arrest [43]

Possiamo trovare anche alterazioni della membrana basale dei tubuli, che appare ispessita in seguito ad un aumento delle componenti extracellulari, sia in seguito ad iperplasia cellulare. Studi di immunofluorescenza, mirati all’identificazione del collagene di tipo IV e della laminina, hanno messo in evidenza la presenza di zone con ampi depositi di collagene di tipo IV, alternate a zone con scarsa deposizione. Possibile è anche il riscontro di infiltrati infiammatori peritubulari.

Tab 6: Alterazioni a carico delle pareti del tubulo seminifero.

Ispessimento o iperplasia degli strati cellulari Ispessimento o proliferazione degli strati acellulari Ispessimento combinato cellulare e acellulare

Fig. 13: Biopsia testicolare in paziente con varicocele.

A carico delle pareti di queste sezioni tubulari si osservano gravi danni consistenti prevalentemente nell'ispessimento dello strato acellulare interno (freccia), che si associa ad un meno evidente ispessimento di tipo cellulare fibroso. Nell'interstizio si osservano: (a) ispessimento della parete dei vasi; (b) involuzione per incarceramento delle Cellule di Leydig; (c) interstizio edematoso e con ridotto numero di Cellule di Leydig rispetto ai fibroblasti. Ingrandimento 250 x c.a.

Le alterazioni interstiziali possono riguardare le cellule di Leydig, nelle quali sono state trovate tre tipi di lesioni, che sono simili a quelle ritrovate nell’adulto. In particolare troviamo atrofia di queste cellule, proliferazioni di cellule di Leydig immature come tentativo di riparazione, e infine iperplasia. La presenza di atrofia determina una

prognosi migliore per quanto riguarda la fertilità, rispetto all’iperplasia in cui la possibilità che il soggetto sia infertile è molto alta. Le cellule di Sertoli possono presentare una vacuolizzazione citoplasmatica apicale, una dilatazione del reticolo endoplasmatico lisco e alterazioni nelle giunzioni con le cellule germinali. Possiamo trovare delle alterazioni anche a livello dei vasi sanguigni. Le cellule endoteliali dei capillari appaiono ingrandite, mostrano un aumento del numero dei nuclei e delle vescicole di pinocitosi. Queste modificazioni suggeriscono un’iperplasia dell’endotelio. Inoltre possiamo anche notare un aumento della componente di collagene nella tonaca avventizia delle piccole vene. Queste alterazioni vascolari sembrano precedere nel tempo le alterazioni a livello dei tubuli seminiferi. Nell’interstizio è frequente il rinvenimento di edema e quasi costante è la presenza di fibrosi. [13]

Tab 7: Alterazioni interstiziali

Fibrosi

Ispessimento pareti cellulari Atrofia cellule di Leydig Iperplasia cellule di Leydig

Riduzione rapporto Leydig/fibroblasti

CAPITOLO 2: ANATOMIA CHIRURGICA

Per una corretta comprensione della fisiopatologia e delle possibilità terapeutiche nel varicocele è necessario avere una adeguata conoscenza anatomica del distretto interessato, in particolare del sistema venoso che drena il testicolo.

2.1 Funicolo spermatico

Il funicolo spermatico è un cordone di forma cilindrica che si estende dal margine posteriore di ciascun testicolo all’orifizio interno del canale inguinale, fungendo così da peduncolo dei testicoli. È costituito da un insieme di strutture che percorrendo il tragitto inguinale raggiungono il testicolo o da esso prendono origine. Ha una lunghezza di circa 14 cm e un diametro di circa 1 cm. Vi possiamo distinguere una porzione scrotale e una porzione inguinale, e una volta raggiunto l’orifizio inguinale interno si risolve nelle varie formazioni che lo costituiscono. Ha una consistenza molle ad eccezione del canale deferente, che è facilmente palpabile. [44]

Il funicolo spermatico è rivestito da una serie di membrane, che dall’esterno verso l’interno sono [5]:

- la fascia spermatica esterna

- la fascia cremasterica e il muscolo cremastere. - La fascia spermatica interna

All’interno del funicolo spermatico sono contenute le seguenti strutture [5, 44]:

- Il condotto deferente, che assume una posizione eccentrica e profonda. - Vasi arteriosi per il testicolo, l’epididimo e il dotto deferente.

- Vasi venosi che drenano il testicolo, l’epididimo e il dotto deferente. - I vasi linfatici.

- Il ramo genitale del nervo genito-femorale e il nervo cremasterico. - Il legamento vaginale.

- Il muscolo cremastere interno.

2.2 Vasi arteriosi

Il sistema arterioso che fornisce l’irrorazione a testicolo, epididimo e dotto deferente è costituito da arterie profonde, che decorrono nel cordone spermatico, e arterie superficiali, che decorrono al di fuori di esso. Le arterie profonde, che forniscono direttamente il sangue arterioso a queste strutture sono costituite dall’arteria deferenziale, dall’arteria testicolare e dall’arteria cremasterica. L’arteria deferenziale origina dall’arteria vescicale superiore o inferiore, a sua volta originante dall’ipogastrica. L’arteria testicolare (o spermatica interna) è un vaso che origina direttamente dall’aorta. Questa arteria fornisce anche l’irrorazione per l’epididimo mediante un ramo collaterale che si stacca in prossimità del terzo superiore del testicolo. A completare la vascolarizzazione arteriosa partecipa anche l’arteria cremasterica (o spermatica esterna), ramo dell’epigastrica inferiore. Queste arterie decorrono nel cordone spermatico profondamente e formano varie anastomosi tra di loro e con le arterie superficiali, deputate all’irrorazione dello scroto. Tuttavia queste ultime non

decorrono nel cordone spermatico, ma forniscono anch’esse un supporto vascolare alle strutture prima menzionate grazie alle anastomosi con le arterie profonde. Si distinguono arterie scrotali anteriori, che originano dalla pudenda esterna e arterie scrotali posteriori, che originano dalla pudenda interna. [45]

Fig. 14: Arterie di testicolo, epididimo e dotto deferente. [45]

2.3 Vasi venosi

Classicamente le vene per il drenaggio del testicolo, epididimo e dotto deferente sono suddivise in 2 gruppi di vene (anteriore e posteriore) riccamente anastomizzati tra loro. Il gruppo anteriore è più cospicuo, ed è costituito da grosse vene, plessiformi, flessuose, riccamente anastomizzate tra loro, e che vanno a formare una rete a maglie ristrette e allungate che segue il decorso dell’arteria spermatica interna. Questo plesso drena il testicolo e la testa dell’epididimo e dopo aver superato l’anello inguinale interno confluisce in un'unica vena, la vena spermatica interna o testicolare. Il gruppo posteriore

è di dimensioni minori, drena testicolo, corpo e coda dell’epididimo, e presenta anche rami più esili della rete propria deferenziale. Decorre al di dietro del dotto deferente e da questo plesso si formano la vena deferenziale e la vena cremasterica. [5, 46] Il sistema di drenaggio venoso segue il percorso delle arterie, e questo è utilizzato per una più precisa descrizione anatomica. Anche in questo caso possiamo distinguere un sistema di drenaggio profondo, che segue il decorso delle arterie deferenziali, testicolari e cremasteriche, e un sistema di drenaggio superficiale, costituito dalle vene scrotali.

Le vene profonde sono costituite dalle:

- vene testicolari o spermatiche interne. - vene deferenziali.

- vene cremasteriche o spermatiche esterne.

Questi tre sistemi venosi convergono a livello del polo caudale del testicolo a formare il “carrefour venoso”.

Le vene superficiali sono costituite dalle:

- vene scrotali anteriori. - vene scrotali posteriori.

Fig. 16: Circolo venoso profondo del testicolo. [5]

Circolo venoso profondo del testicolo. 1. Vene centrali del testicolo, 2. Gruppo anteriore del plesso pampiniforme, 3. Deferente, 4. Gruppo posteriore del plesso pampiniforme, 5. Vena spermatica esterna, 6. Vena deferenziale.

2.3.1. Vene testicolari

La vena testicolare drena il testicolo e la testa dell’epididimo, prende origine dal gruppo anteriore, che segue il decorso dell’arteria testicolare, e si trova in una posizione anteriore rispetto al dotto deferente. Inoltre è da tenere in considerazione che il plesso testicolare e quello dell’epididimo sono anastomizzati attraverso la vena marginale del testicolo e la vena marginale dell’epididimo. In aggiunta, ci sono altre anastomosi orizzontali tra i vari rami del plesso verticale della vena spermatica interna, a 2-4 cm dal polo superiore dell’epididimo. Intorno al testicolo e all’epididimo troviamo da 10 a 12 vene, queste si riducono di numero nelle porzioni più craniali del funicolo spermatico, dove possiamo trovare dalle 3 alle 6 vene. In prossimità dell’anello inguinale interno le

vene si riducono a 2, e decorrono anteriormente e posteriormente all’arteria spermatica interna, in posizione retroperitoneale. Infine si forma a livello lombare un unico tronco venoso, la vena spermatica interna, che a destra si apre ad angolo acuto direttamente nella vena cava inferiore, mentre a sinistra sbocca ad angolo retto nella vena renale. Nel loro percorso verso l’alto si trovano al davanti del muscolo grande psoas e incrociano dal davanti l’uretere. A destra prendono rapporto con la porzione terminale dell’ileo e la porzione trasversa del duodeno. A sinistra invece decorrono dietro la porzione distale del colon discendente e dietro il margine inferiore del pancreas. Si tratta di una vena di tipo propulsivo. Per quanto riguarda la presenza di valvole abbiamo dati estremamente discordanti, sia per quanto riguarda l’esistenza, sia il numero, sia la loro eventuale posizione. La vena spermatica interna durante il suo percorso è in connessione con vari altri sistemi venosi. Inoltre ci possono essere anche varianti anatomiche. In un terzo dei casi è doppia o tripla, nel 58% dei casi sono presenti collaterali nel suo tratto distale; nel 27% in quello medio e nel 15% in quello prossimale. [44, 45, 47]

2.3.2. Vene deferenziali

Le vene deferenziali sono piccoli vasi che decorrono in prossimità del dotto deferente e terminano nel plesso prostatico e vescicale, che infine drena nella vena iliaca interna. Nella maggior parte dei casi è unica, a volte le vene deferenziali invece sono doppie e molto raramente triple. [45]

2.3.3. Vene cremasteriche

Il plesso cremasterico è formato da una serie di vene che originano dal polo caudale del testicolo e che unendosi in un tronco comune, molto tortuoso nella sua parte iniziale, formano la vena cremasterica. Si apre in uno dei due rami dell’epigastrica inferiore. Un

ramo della vena cremasterica si anastomizza con una delle vene superficiali scrotali anteriori andando così a formare la vena pudenda esterna, che sbocca nella vena safena. Questa anastomosi permette la formazione di un circolo collaterale verso la vena iliaca esterna. [45]

2.3.4. Vene gubernaculari

Le vene gubernaculari sono vene anastomotiche tra le vene profonde (testicolari, deferenziali e cremasteriche) e le vene superficiali (scrotali). Originano a livello del polo caudale del testicolo, che rappresenta il punto di unione dei tre sistemi venosi profondi, e confluiscono nelle vene scrotali posteriori.

2.3.5. Vene superficiali: Vene scrotali

Anche le vene scrotali seguono il decorso delle rispettive arterie. La vena scrotale anteriore sbocca nella vena pudenda esterna, a sua volta tributaria della vena grande safena. La vena scrotale posteriore invece si apre nella pudenda interna. Queste due vene sono riccamente anastomizzate tra loro, e anche con le vene scrotali controlaterali. Di grande importanza è l’anastomosi menzionata precedentemente tra un vaso delle vene scrotali anteriori e un ramo della vena cremasterica, che va a formare la vena pudenda esterna; inoltre, attraverso le vene gubernaculari, la rete profonda comunica con le vene scrotali posteriori. Quindi il sistema venoso profondo ha la possibilità di essere rifornito sia grazie al ritorno venoso attraverso la vena pudenda esterna (vene scrotali anteriori), sia attraverso la vena pudenda interna (vene scrotali posteriori). [45]

Fig. 17: Anatomia del ritorno venoso di testicolo, epididimo e dotto deferente. [45]

2.4 Vasi linfatici

All’interno del funicolo spermatico ritroviamo anche i vasi linfatici. Essi si dipartono dal testicolo e risalgono il funicolo spermatico, anastomizzandosi tra loro, seguendo il decorso dell’arteria testicolare. Generalmente sono localizzati più superficialmente rispetto ai vasi sanguigni. Seguono il decorso dell’arteria fino a quando questa non incrocia l’uretere. A questo livello i vasi linfatici si dirigono medialmente e afferiscono a destra nei linfonodi para-cavali e pre-cavali, mentre a sinistra si portano ai linfonodi para-aortici, pre-aortici e inter-aorto-cavali.

2.5 Nervi

I nervi che decorrono nel funicolo spermatico sono rappresentati dal ramo genitale del nervo genito-femorale, dal nervo cremasterico e dal plesso testicolare che riceve fascetti di fibre simpatiche, che accompagnano l’arteria deferenziale, e che provengono dal plesso pelvico. [44]

2.6 Compartimenti anatomici del funicolo spermatico

I compartimenti del funicolo spermatico sono delimitati dalla fascia spermatica esterna (che origina dal muscolo obliquo esterno) e dalla fascia spermatica interna (che deriva dalla fascia trasversale). Si distinguono così un compartimento interno e uno esterno.

Fig. 18: Compartimento interno ed esterno del funicolo spermatico. [45]

Diagrammatic representation of the internal and external anatomic compartments of the spermatic cord and their components. Notice the posterior attachment of the membranous sheath of internal spermatic vessels and vas deferens to the internal spermatic fascia. Ext.comp. indicates external compartment; Ext.sp.f., external spermatic fascia; Cr.a., cremasteric artery; Cr.vv., cremasteric veins; Gf.n., genital branch of genitofemoral nerve; Int.comp., internal compartment; Int.sp.a. & n., internal spermatic artery and nerves; Int.sp.f., internal spermatic fascia; Int.sp.vv., internal spermatic veins; Membr.l., membranous layer of extraperitoneal fascia; vas ves. & n., vas vessels and nerves.

2.6.1 Compartimento interno

Questo compartimento è delimitato dalla fascia spermatica interna. Al suo interno è

presente il dotto deferente accompagnato dalla sua componente vascolo-nervosa. Al

davanti di esso sono contenuti i vasi spermatici interni, accompagnati dai linfatici e dai

nervi. I vasi spermatici interni sono circondati da una sottile fascia, che costituisce una

continuazione dello strato membranoso della fascia extraperitoneale che arriva

dall’anello inguinale interno. Una volta circondati i vasi, questa fascia si estende

posteriormente andando a formare un peduncolo che aderisce alla fascia spermatica

interna. Anche il dotto deferente presenta un rivestimento membranoso, con

corrispettivo peduncolo, molto più breve, che lo fa sembrare direttamente adeso alla

fascia spermatica interna. [45]

2.6.2 Compartimento esterno

Rappresenta lo spazio compreso tra la fascia spermatica interna e la fascia spermatica

esterna. Contiene il muscolo cremastere, la sua fascia e i vasi cremasterici. Inoltre

troviamo in questo compartimento anche la branca genitale del nervo genito-femorale,

deputata all’innervazione del muscolo cremastere. Tutte queste strutture sono

accompagnate anche da vasi linfatici che drenano l’epididimo e la parete del funicolo

CAPITOLO 3: TRATTAMENTO

3.1 Trattamento nel paziente adolescente: quando trattare?

Il trattamento del varicocele nell’adolescente presenta varie controversie. Infatti non

sono stabilite con consenso unanime le indicazioni al trattamento e le tempistiche più

corrette. Il trattamento è mirato alla conservazione della fertilità e questa è mal

valutabile in questa tipologia di pazienti. Essendo confermata l’associazione tra

varicocele e infertilità nell’adulto, la diagnosi nel paziente pediatrico è fonte di

preoccupazione. Infatti il varicocele determina un progressivo danno a livello dei

testicoli, con alterazioni della spermatogenesi e modificazioni istologiche. D’altra parte

però, solo una minoranza dei pazienti con varicocele avrà problemi di fertilità, avendo

l’80% degli adulti con diagnosi di varicocele una fertilità conservata. Questo determina

incertezza su quali pazienti trattare e sulla tempistica più adeguata. Mentre da una parte

l’intervento può prevenire la futura infertilità, dall’altra bisogna evitare un

overtreatment dei pazienti con varicocele. È necessario perciò individuare criteri che

permettano di selezionare i pazienti che possano beneficiare dell’intervento correttivo.

Questi criteri devono essere stringenti trattandosi di una correzione preventiva, e non

terapeutica, e essendo rivolta a pazienti minorenni che non possono dare personalmente

il consenso all’esecuzione della procedura. [48] Nell’adulto con varicocele, e con

problemi di fertilità, possiamo eseguire un’analisi del liquido seminale e un risultato

alterato presenta una chiara indicazione all’intervento correttivo. Infatti vari studi

dimostrano come la correzione del varicocele determini un incremento della funzione

testicolare e un miglioramento dei parametri seminali, anche se la fertilità è ripristinata